编码钾离子通道蛋白的KCNE基因家族与心律失常

心肌细胞电压依赖性钾离子通道（Kv）由α亚基和β亚基共同组成,α亚基以四聚体形式形成孔道;β亚基作为α亚基的辅助亚单位,调节其门控动力学特性和对药物的反应性,影响通道蛋白的转运、修饰以及细胞膜定位。KCNE基因家族编码一类钾离子通道β亚基,与KCNQ1、HERG、Kv3．4、Kv2．1、Kv4．2以及HCN等多种离子通道相互作用,维持细胞正常的电生理学特性,其结构和功能的异常将导致心脏电活动的紊乱,引起各种心律失常。笔现对其相关研究进展作一综述。     

KCNE基因家族的研究进展

KCNE基因家族编码一类只含一个跨膜结构的离子通道蛋白,作为辅助性β-亚基,KCNE基因的产物与组成离子通道的α-亚基相互作用,形成稳定的离子通道复合体,发挥不同的生理效应。本文综合近几年的文献报道,对KCNE基因家族作结构和功能综述。     

Brugada综合征的分子遗传机制和基因研究进展

Brugada综合征（Brugada syndrome,BS）是一种临床上伴有恶性心律失常和猝死风险的心脏疾病,其遗传方式主要为常染色体显性遗传模式。对于临床难以诊断的BS,筛选BS相关突变非常有价值,本文简要介绍8类BS及其致病基因。已报道的BS主要由编码传导去极化INa电流的Nav1.5钠离子通道α-亚基的SCN5A基因的突变所致的功能丧失引起。其他突变基因包括：编码传导去极化IL,Ca电流的Cav1.2离子通道α-亚基的CACNA1C基因,编码Cav1.2离子通道β2亚基的CACNB2,编码包括Kv4.3离子通道在内的传导复极化钾离子Ito电流的一些钾离子通道的辅助抑制性β亚基的KCNE3,编码甘油-3-磷酸脱氢酶1样蛋白的GPD1L基因,在心脏编码Nav1.5钠离子通道β亚基的SCN1B和SCN3B,以及HCN4。     

替米沙坦在牵张刺激导致的心室肌细胞延迟整流钾通道改变中的作用

目的:探讨替米沙坦在牵张刺激导致的心室肌细胞延迟整流钾离子通道改变中的作用。方法:将体外培养的乳鼠心室肌细胞分为对照组、牵张组、替米沙坦组、牵张+替米沙坦组。定量分析细胞蛋白/DNA比值及细胞培养上清中N-末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平以鉴定牵张有效性。实时荧光定量PCR检测延迟整流钾离子通道基因KCNH2、KCNQ1、KCNE1和KCNE2的mRNA水平;Western blot检测KCNH2和KCNQ1蛋白表达水平。结果:牵张刺激导致心室肌细胞蛋白/DNA比值增大和细胞培养上清中NT-proBNP水平升高。与对照组相比,牵张组KCNH2、KCNQ1、KCNE1和KCNE2 mRNA水平上调;替米沙坦可明显抑制牵张刺激引起的KCNH2、KCNQ1和KCNE1变化,而对KCNE2基因无显著抑制效应。与对照组相比,牵张组KCNH2和KCNQ1蛋白表达下调;与牵张组相比,牵张+替米沙坦组KCNH2和KCNQ1蛋白水平明显上调。结论:阻断血管紧张素受体可以抑制牵张刺激引起的心室肌细胞延迟整流钾通道改变。     

钾离子通道β亚单位KCNE4对KCNQ1及HERG电流的影响

目的:研究钾离子通道β亚单位KCNE4对KCNQ1及HERG通道电流的影响。方法: 构建离子通道细胞模型,单独表达基因KCNQ1、HERG,以及联合表达基因KCNQ1+KCNE4、HERG+KCNE4。采用全细胞膜片钳方法记录通道电流曲线,比较组间电流的大小及通道的动力学特征。采用免疫荧光细胞定位方法,检测KCNE4对通道蛋白表达的影响。结果: KCNE4与 KCNQ1共表达显著减低KCNQ1通道电流。单独表达KCNQ1通道的细胞,膜电位+60 mV时,平均电流密度为(24±2.9) pA/pF,共表达KCNQ1+KCNE4时,细胞电流密度降至(7.3±1.1) pA/pF。与KCNQ1电流相比,+40 mV时KCNQ1/KCNE4激活时间常数的快成分(τfast)增加,但慢成分(τslow)减慢,KCNQ1/KCNE4无尾电流产生,表明KCNE4参与了KCNQ1通道动力学的调整。单独表达KCNE4亚单位的细胞没有产生任何电流。当KCNE4与HERG共表达时,电流的大小、电流电压关系曲线及通道稳态激活曲线都与HERG通道无明显差异,电流密度为(26.7±3.9) pA/pF,半数激活电压(V1/2)为(-3.10±0.68) mV,斜率因子为8.89±0.33。从通道的失活时间常数以及失活后恢复时间常数与测试电压的关系曲线可见,KCNE4对HERG通道的动力学特征均无影响。免疫荧光染色结果显示,KCNE4没有影响KCNQ1蛋白的表达。结论: KCNE4亚单位可显著改变KCNQ1通道的电压敏感性,表现出抑制作用,KCNE4对KCNQ1蛋白在细胞膜上的表达及HERG通道电流均无影响。     

FHL2对心脏钾离子通道调控的研究进展

FHL2蛋白是分子结构中仅含有4个半LIM结构域的蛋白质家族成员。LIM结构域是蛋白质——蛋白质相互作用的主要结构之一,可与多种蛋白结合成复合物发挥生物学功能。研究发现,FHL2能与多种蛋白质相互作用,如受体蛋白、结构蛋白、转录因子、信号转导蛋白及代谢酶类等。FHL2对某些基因的表达发挥调控作用。新近研究发现,FHL2蛋白参与了一些心脏钾离子通道的调控。本文就FHL2的结构特点 、分布表达及其参与心脏钾离子通道调控的研究进展做一综述。     

钾离子通道与肥胖致心律失常的研究进展

肥胖易诱发心律失常，并且治疗手段有限。现有证据表明肥胖致心律失常与心脏钾离子通道异常有关。研究肥胖患者心脏钾离子通道功能表达和电生理机制，有利于提高对肥胖致心律失常的认识，发现新的致病机制，找出新的治疗靶点，对于肥胖患者意义重大。本文旨在探讨心脏钾离子通道与肥胖致心律失常的研究进展。     

新疆哈萨克族高血压患者外周血淋巴细胞Kv1.3钾离子通道蛋白与左心室肥厚相关

目的研究淋巴细胞Kv1.3钾离子通道蛋白与新疆哈萨克族高血压患者左心室肥厚(LVH)的关系。方法选取2010年01月至2012年12在新疆医科大学第一附属医院心脏中心住院,未经降压药物治疗的新疆哈萨克族高血压患者100例(男48例,女52例),年龄(55±14)岁。行心脏彩色多普勒超声检查和淋巴细胞Kv1.3钾离子通道蛋白测定,根据左心室质量指数(LVMI)分为LVH组和非LVH组。Pearson相关分析和多元线性回归分析淋巴细胞Kv1.3钾离子通道蛋白与高血压LVH的相关性。结果 LVH组淋巴细胞Kv1.3钾离子通道蛋白高于非LVH组(P0.01)。淋巴细胞Kv1.3钾离子通道蛋白预测LVH最佳临床分界点为7.462×100,敏感度为68.2%,特异度为98.2%,曲线下面积为0.852(95%CI0.714~0.900,P0.01)。淋巴细胞Kv1.3钾离子通道蛋白与室间隔厚度、左心室后壁厚度和LVMI呈正相关(分别为r=0.331、0.291和0.218,均P0.01),且淋巴细胞Kv1.3钾离子通道蛋白为室间隔厚度、左心室后壁厚度和LVMI的独立影响因素(分别为β=0.412、0.512和0.319,均P0.01)。结论淋巴细胞Kv1.3钾离子通道蛋白为哈萨克族高血压患者LVH的独立影响因素。     

酪氨酸的磷酸化及去磷酸化对心脏钾离子通道的调控

心脏钾离子通道是人体内广泛存在的、种类最多、作用最复杂的一类离子通道,并在人类心肌细胞动作电位的各个时程中发挥着重要的作用。近年来由于新兴技术如膜片钳技术、基因突变技术、分子克隆技术等诸多技术的运用和发展,人们对钾离子通道的基因表达、分子结构、生理病理作用及调控机制等方面都有了很深的认识,然而对蛋白磷酸化与去磷酸化对心脏钾离子通道的调控尤其是酪氨酸磷酸化和去磷酸化调控方面的研究却比较少,为此做一简单综述。     

多脏器功能衰竭犬室性心律失常与KCNE1关系的研究

目的:探讨多脏器功能衰竭(MODS)犬室性心律失常的发生与KCNE1基因的关系。方法:选择健康杂种犬14只,雌雄不限。随机分为MODS模型组7只,对照组7只。实验组失血性休克复苏后静脉注射内毒素形成"二次打击"制作犬MODS模型。当MODS犬发生室性心律失常,抢救无效死亡后,迅速取出犬的心脏,剪下犬的左心室,置于液氨中固定,后转移至-80℃冰箱中保存。提取总RNA,反转录为cDNA。采用实时荧光定量聚合酶反应(qRT-PCR)法和蛋白免疫印迹(Western blot)方法检测左心室KCNE1基因在mRNA和蛋白质水平的表达,研究MODS犬室性心律失常与KCNE1的关系。结果:与对照组相比,MODS模型组KCNE1的mRNA和蛋白质表达水平显著降低(P0.05)。结论:KCNE1与室性心律失常的发生具有相关性,其低水平表达可能是引起MODS犬发生室性心律失常的重要因素。     

心房颤动相关微小RNA1266调控钠通道蛋白

目的采用双荧光素酶报告基因分析微小RNA 1266(miR-1266)与心房颤动相关离子通道蛋白的靶向关系。方法利用TargetScan、miRanda和miRDB数据库预测出miR-1266的4种靶基因,分别为电压门控钠通道α亚基(SCN5A)、电压门控钾通道eag相关H家族2型(KCNH2)、电压门控钾通道E家族β1亚基(KCNE1)和内向整流钾通道J家族5型(KCNJ5),并针对靶基因构建3非编码区的重组荧光素酶报告质粒,4种靶基因(SCN5A、KCNH2、KCNE1和KCNJ5)分别分为miR-1266转染组、阴性对照组和空白对照组,miR-1266转染组和阴性对照组分别将SCN5A、KCNH2、KCNE1和KCNJ5的重组荧光素酶报告质粒与miR-1266及阴性对照质粒共转染于人胚肾HEK293细胞,48h后检测各组荧光素酶活性。结果 SCN5A转染中,与阴性对照组比较,miR-1266转染组相对荧光素酶活性显著降低(0.100±0.007 vs 0.209±0.011,P=0.002);而KCNH2、KCNE1和KCNJ5转染中,与空白对照组和阴性对照组比较,miR-1266转染组相对荧光素酶活性无明显变化(P=0.1269,0.0652,0.2326)。结论 SCN5A是miR-1266的直接靶基因,而KCNH2、KCNE1和KCNJ5并非miR-1266的直接靶基因,miR-1266可能通过抑制SCN5A表达参与房颤电重构,有可能成为未来干预治疗靶点。     

心律失常的分子遗传学进展:从基因到疾病的诊断和治疗

心律失常是影响公众健康的一种重要病症，是常见的致死原因。分子遗传学在过去十年的重要进展，为我们理解心律失常的发病机理提供了很大帮助。50％～75％的长QT综合征(LQTS)和15％-35％Brugada综合征(BS)的致病基因已经被发现(LQTS：钾通道基因KCNQ1，KCNH2，KCNE1，KCNE2，KCNJ2；钠通道基因SCN5A；非离子通道基因ankyrin-B。BS：SCN5A)。遗传性LQTS致病基因的突变也与很多普通药物诱导的LQTS相关。基因特异性治疗和遗传诊断已经应用于LQTS和Brugada综合征。最近发现一种新的短QT综合征与KCNQ1和KCNH2突变有关。心脏钠离子通道基因SCN5A的突变也可导致心脏传导疾病和常染色体隐性病态窦房结综合征(SSS)。散发型SSS也与心脏起搏钾离子通道基因HCN4的突变有关。心脏ryanodine receptor 2基因(RYR2)和calsequestrin 2基因(CASQ2)的突变能导致儿茶酚胺多形室性心动过速。KCNQ1和KCNE2的突变可导致心房颤动。蛋白激酶基因PRKAG2是预激综合征(Wolff-Parkinson-White syndrome，WPWS)的致病基因。心律失常方面的已有研究成果与发现和将来的遗传学发现将会对疾病的治疗乃至现代医学产生革命性的影响。这些范例使现代医学向着个体针对性治疗发生转变，并首先在LQTS的治疗方面实现了，将来还会扩展到其它心律失常病的治疗。     

SK4通道和BK通道对心脏起搏功能的影响

钙离子激活的钾离子通道根据其电导的大小主要分为三种类型：小电导钙离子激活的钾离子通道SK（SK1-3）,中电导钙离子激活的钾离子通道(IK或SK4)和大电导钙离子激活的钾离子通道(BK)。既往研究已表明SK、SK4和BK在心律失常,高血压,心肌再灌注损伤等的发生发展中发挥重要作用。最近研究提示SK4和BK具有调节心脏起搏的功能。本文旨在综述这两种离子通道在心脏起搏中的作用和机制及构建生物起搏的潜在可能     

心脏NAv1.5通道蛋白与心律失常关系研究进展

NAv1.5通道蛋白是一个复杂的大分子跨膜蛋白,核心由1个α亚基和1个或多个β亚基组成。NAv1.5通道蛋白由SCN5A基因编码而成,参与心脏细胞动作电位的形成及电冲动的传导。SCN5A基因突变后可引起NAv1.5通道蛋白功能的异常,临床上一些致死性遗传性心律失常的发生与SCN5A基因的突变相关,特别是心脏的离子通道性疾病,这个发现也为与NAv1.5通道蛋白相关的恶性心律失常的诊治提供了新方向。本文主要阐述人类心脏钠离子通道蛋白NAv1.5及与其相关的一些疾病的研究进展。     

遗传性长QT综合征患者携带SCN5A及AKAP9突变基因报道一例

正遗传性长QT综合征(congenital long QT syndrome,cLQTS)是由于编码心脏离子通道的基因突变导致的一组综合征,表现为心脏结构正常,QT间期延长和T波异常,心律失常发作时呈典型的尖端扭转型室性心动过速,易发生晕厥、抽搐和猝死[1]。cLQTS根据基因型分为15个亚型,分别由编码钾离子通道、钠离子通道、钙离子通道等结构蛋白及相关因子和膜调节蛋白的基因突变造成。其中LQT1的致病突变基因是编码缓慢激活延迟整流钾离子通道基因     

新疆维吾尔族老年人群延迟整流型钾离子通道KCNE1（G38S）基因多态性与心房颤动的相关性研究

目的探讨新疆维吾尔族老年人群延迟整流型钾离子通道KCNE1（G38S）基因多态性与心房颤动（AF）的相关性。方法收集新疆地区维吾尔族AF人群（AF组）和非AF人群（对照组）各70例的外周血样标本,提取DNA,采用等位基因聚合酶链反应（PCR-RFLP）的方法鉴定KCNE1（G38S）的基因型及等位基因分布。采用Logistic回归分析各种因素与房颤的相关性。结果 KCNE1基因G38S位点AA、AG、GG基因型频率在AF组分别为17.14%、27.14%、55.71%。在对照组分别为24.29%、50%、25.71%。2组基因型分布差异具有统计学意义（P〈0.05）,且AF组G等位基因频率明显高于对照组（P〈0.05）。Logistic回归分析结果显示KCNE1（G38S）GG基因型与维吾尔族人群AF的发生相关（P〈0.05）。结论新疆地区维吾尔族人群AF的发生与KCNE1（G38S）基因多态性相关。G38S位点多态性可能是维吾尔族AF患者的独立危险因素之一。     

G蛋白与内分泌代谢疾病

由α、β和γ3个亚基组成的G蛋白是G蛋白偶联受体信号的下游转导分子。G蛋白亚基(主要是α亚基)基因突变导致G蛋白功能减退或亢进(G蛋白病),临床上以前者为多见,包括内分泌腺的一些肿瘤、新生儿甲状旁腺功能亢进、假性甲状旁腺功能减退(甲旁减)和假假性甲旁减等。充分认识这些疾病的分子病因与发病机制,有助于提高对这些疾病的认识和防治水平。     

LQT2与癫痫发病机制相关性研究

遗传性离子通道病与可兴奋组织突发性功能紊乱密切相关,主要累及神经、肌肉、心脏、肾脏等组织器官。遗传性长QT综合征(LQT2)是由于编码钾离子通道的HERG基因突变导致的遗传性心脏疾病,临床上以反复发作的晕厥及猝死为特征。研究表明,第二信使c AMP浓度的改变可以调控HERG通道蛋白表达。目前认为,很多人类特发性癫痫是由于突变基因编码的离子通道蛋白所致神经元异常放电的一种离子通道病,临床表现有阵挛、晕厥史和猝死。本文结合国内外研究现状,对LQT2与癫痫发病机制的相关性作一综述。     

糖尿病对冠状动脉钾离子通道的影响及意义

糖尿病时冠状动脉钾离子通道发生改变,导致冠状动脉舒缩功能障碍。钾离子通道改变包括通道蛋白表达变化与功能异常,其机制涉及活性氧簇激活、晚期糖基化终末产物产生及血管活性物质的改变等。对钾离子通道变化的研究有助于更深入地了解糖尿病冠状动脉病变的发病机制,寻找糖尿病并发症防治的新靶点。     

KATP通道与心肌保护

心肌保护是心脏学科一个永恒的课题。近年来心肌ATP敏感钾离子通道发现后,已逐渐成为心肌保护研究新的靶点。开放心肌ATP敏感钾离子通道可对缺血再灌注损伤起到重要的保护作用,现就其近年来的研究作一综述。1 ATP敏感钾离子通道概述ATP敏感钾离子通道(ATP-sens itive potass iu