转化生长因子-β信号通路与肝纤维化分子治疗研究进展

肝星状细胞（HSC）是肝纤维化发生的关键细胞，转化生长因子-β（TGF-β）在肝纤维化发生、发展过程中具有活化HSC、促进细胞外基质（ECM）合成和沉积等作用。TGF-β-Smad信号通路是TGF-β发挥生物学效应的主要通路，其分子组成和分子调节复杂，与其他信号通路存在广泛交互影响。深入研究TGF-β-Smad信号通路可进一步阐述肝纤维化的发病机制，为肝纤维化的防治提供新的有效途径。     

肝纤维化进程中细胞外基质对肝星状细胞的作用及机制研究进展*

肝纤维化是一种肝内弥漫性细胞外基质（ECM）过度沉积的病理过程,且肝星状细胞（HSC）的激活是肝纤维化发生发展的中心环节。本文主要介绍了在肝纤维化进程中ECM各种成分比例、分子结构的改变及其ECM分子空间结构改变对HSC的激活、增殖和凋亡的作用和机制。     

肝星状细胞与肝纤维化

肝纤维化是各种慢性肝病损伤修复过程的共同结果,由于肝内纤维生成和降解失衡,导致过多的胶原在肝内沉积,常伴有炎症、缺血缺氧,最终可发展为肝硬化。目前认为,细胞外基质（ECM）过多产生和沉积是肝纤维化的核心表现,活化的肝星状细胞（HSC）仍是细胞外基质的主要细胞来源。因此,肝星状细胞的活化是肝纤维化发生的中心环节。     

促纤维化因子在肝纤维化发生中的作用研究进展

肝纤维化是多种病因所致的慢性肝损伤的一种创伤愈合反应,持续的炎症与纤维形成最终导致肝硬化。肝星状细胞（HSC）是肝纤维化的主要生成细胞,肝脏内细胞外基质（ECM）的过度沉积是其主要功能。各种促纤维化因子如血管紧张素-II（AngII）、血小板衍生生长因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子-β（TGF-β）、瘦素、结缔组织因子等可与HSC表面上相应的受体结合,并激活相应的信号通路,进而导致HSC的激活、增殖,ECM过度沉积,引起肝纤维化形成。因此,了解各种促纤维化因子与肝纤维化的关系,可为抗纤维化的科学研究及临床治疗提供理论依据。     

TGFβ1信号与肝纤维化

肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发生的关键细胞,转化生长因子β1(TGFβ1)是活化HSC、促进细胞外基质(ECM)分泌的重要细胞因子,其在肝纤维化的发生发展中有重要的调节作用,文章通过TGFβ1信号转导对HSC的作用来阐述TGFβ1信号与肝纤维化的关系.     

丹芍化纤胶囊对肝纤维化大鼠肝星状细胞增殖、活化及凋亡的影响

肝纤维化的发生机制主要是肝内细胞外基质（ECM）合成与降解失衡，表现为ECM大量沉积，肝星状细胞（HSC）在此过程中起关键作用。在肝纤维化恢复期，HSC的减少不是由于其表型从活化状态向静息状态转变，而是由于细胞凋亡的结果。本研究采用猪血清腹腔注射诱导免疫性肝纤维化大鼠模型，通过对结蛋白和α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）染色及TUNEL法来观察丹芍化纤胶囊对HSC增殖、活化和细胞凋亡的影响。     

TGFβ1信号与肝纤维化

肝星状细胞(HSC)是肝纤维化发生的关键细胞，转化生长因子β1(TGFβ1)是活化HSC、促进细胞外基质(ECM)分泌的重要细胞因子，其在肝纤维化的发生发展中有重要的调节作用，文章通过TGFβ1信号转导对HSC的作用来阐述TGFβ1信号与肝纤维化的关系。     

影响肝星状细胞活化的因素

肝纤维化是指各种致病因素所致的肝脏内纤维结缔组织增生，其特点是大量细胞外基质(extracellular matrix，ECM)在窦周间隙沉积。而肝星状细胞(hepatic stellate cells，HSC)是肝纤维化细胞外基质的丰要来源细胞，在肝纤维化的形成中起关键作用，HSC活化已成为肝纤维化基础研究的热点。     

蛋白酶活化受体(PARs)在肝纤维化中的调节作用

肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)激活并转化为肌纤维母细胞并分泌细胞外基质 (ECM)成分是肝纤维化发生、发展的核心环节,肝损伤是引发肝纤维化的始动环节．蛋白酶激活受体(protease activated receptors, PARS)属于G蛋白偶联受体家族成员,他可通过介导细胞外信号调节激酶(extracellar signal- regulated kinase,ERK1／2)信号转导通路,引起细胞核反应,激活多种细胞转录因子,参与调节肝纤维化过程中HSC细胞增殖、分化和分泌大量细胞外基质,促使肝纤维化的发生和发展的方法,寻找通过抑制蛋白酶激活受体以期发现能阻断肝纤维化的形成和发展,逆转已形成的肝纤维化,将为肝纤维化的治疗提供新的理论基础．     

转化生长因子β与肝纤维化的研究

肝纤维化是慢性肝病的共同病理基础,可进一步发展为肝硬化、肝衰竭和门脉高压,其本质为肝星状细胞（HSC）的活化和细胞外基质（ECM）的过度沉积。目前认为肝纤维化的形成是由于多种损肝因子,启动炎性细胞,导致HSC激活,活化的HSC事实上是ECM的重要组成成分,     

克罗恩病和溃疡性结肠炎肠壁纤维化的发生机制

急性和慢性肝脏炎症和损伤均能激活肝星状细胞（HSC），但慢性肝炎时HSC大量扩增，导致肝纤维化，慢性胰腺纤维化的发生过程与之类似。在肠管中，急性和慢性损伤均可有黏膜内间质细胞激活．转化为具有纤维原性表型的细胞．合成大量细胞外基质（ECM）。急性损伤一旦终止，肠管结构即恢复正常；而慢性损伤如克罗恩病（CD）时有1型辅助性T细胞（Th1细胞）反应和透壁性炎症．纤维原性细胞不断增殖、扩增．可发生肠壁纤维化。溃疡性结肠炎（UC）也有类似的肠壁纤维化，但只限于黏膜下层。     

抗肝纤维化治疗研究进展

肝纤维化是各种慢性肝病发展至肝硬化的必经阶段,是由于各种致病因子（常见病因为病毒性肝炎、慢性酒精中毒、遗传和代谢疾病、化学毒物或药物、肝脏淤血、寄生虫、脂肪肝等）引起肝脏损伤和炎症,导致细胞外基质（ECM）在肝脏过度沉积。其中肝星状细胞（HSC）的活化是纤维化的中心事件。随着肝纤维化发生机制进一步阐明,防治策略也进行了相应调整,抑制HSC活化和抑制ECM合成,促进降解,成为当今抗肝纤维化的关键措施。     

肝纤维化形成中MMPs／TIMPs的动态变化及治疗进展

目前已阐明细胞外基质（ECM）合成与降解失衡,特别是后期降解减少是肝纤维化发生的主要机制。肝脏ECM的代谢主要由基质金属蛋白酶（MMP）及其抑制因子（TIMP）共同调节。MMPs促进ECM降解,而TIMPs通过抑制MMPs阻止ECM降解,从而形成或促进肝纤维化。此外,TIMPs还通过抑制肝纤维化发生、发展过程中具核心作用的肝星状细胞（HSC）凋亡而促进肝纤维化的持续发展。     

肝星状细胞活化相关信号通路在肝纤维化中的研究进展

肝纤维化是多种慢性肝损伤造成的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)过度累积及降解不足的病理结果,如不加以干预会逐渐进展为肝硬化,甚至肝细胞癌。肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)是ECM的主要来源,并且HSC在肝纤维化的起始、发展和消退过程中发挥关键作用。近年来,HSC活化涉及的信号传导通路成为研究热点,本文总结了HSC活化过程中的重要信号通路。     

sp600125对乙醛刺激的大鼠肝星状细胞增殖及bcl-2、c-myc蛋白表达的影响

肝星状细胞（HSC）的活化与增殖是肝纤维化发生的关键环节。乙醛刺激HSC活化与增殖，是导致酒精性肝纤维化发生的关键因素。研究表明，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），包括细胞外信号调节激酶（ERK）、JNK、P38是HSC活化与增殖导致肝纤维化发生的主要信号传导通路之一。乙醛刺激HSC中JNK磷酸化水平随sp600125（JNK信号传导通路特异性阻断剂）浓度增加而减少。本实验用sp600125处理乙醛刺激的HSC，观察sp600125对HSC增殖以及bcl-2、c-myc蛋白表达的影响，以探讨酒精性肝纤维化的发生机制。     

肝星状细胞及相关细胞因子在肝纤维化形成中的作用

肝纤维化(hepatic fibrosis)是指肝脏内弥漫性细胞外基质(extracellular matrix,ECM)过度沉积的病理过程.肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)被认为是ECM的主要来源细胞,在肝纤维化发生发展中起着关键作用.另外,各种病因引起肝细胞损伤时,Kupffers细胞(KF),肝窦内皮细胞等分泌一系列细胞因子,通过旁分泌和自分泌方式作用于邻近的HSC,影响其增殖,趋化和ECM代谢.因此,HSC及细胞因子与肝纤维化的发生发展关系极为密切,阐明其关系,有助于以HSC为靶点的肝纤维化方面的研究,现就其关系分别综述如下.     

RhoA特异性RNA干扰对肝星状细胞T6细胞外基质表达的影响

肝纤维化是多种慢性肝病向肝硬化发展的组织学基础。肝星状细胞（HSC）活化是肝纤维化的共同途径，活化的HSC产生大量细胞外基质（extracellular matrix，ECM）。如ECM生成过量大于降解并沉积，则引起肝纤维化。胶原蛋白（C01）Ⅰ、前胶原（PC）Ⅲ、透明质酸（HA）及层粘连蛋白（LN）是ECM的主要来源。RhoA是Rho家族蛋白中重要的促纤维化因子。     

β-榄香烯对肝星状细胞周期及凋亡的影响

肝纤维化是肝脏细胞外基质（EcM）异常生成和积累的结果，肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）为肝纤维化形成的关键细胞。HSC在诸多因素（如细胞因子、生长因子、肝细胞、Kupffer细胞、内皮细胞等）的调控下，HSC持续激活导致胶原生成细胞增多，并最终引起ECM的大量沉积，同时在肝纤维化的逆转过程中，HSC的减少主要通过凋亡机制。因此HSC的激活增殖是各种原因引起肝纤维化形成的中心环节，阻抑激活的HSC增殖和诱导其凋亡是治疗慢性肝损伤和肝纤维化的重要策略。莪术为临床抗肝纤维化治疗的常用中药，不少研究显示该药具有抗肝纤维化、抑制ECM生成的作用。榄香烯为其有效成分，具有抗血栓形成、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡的作用。榄香烯是否为莪术抗肝纤维化的有效成分尚少见报道，本实验采用传代的HSC系HSC-T6初步探讨β-榄香烯对HSC凋亡、增殖的影响。     

黏着斑激酶与肝纤维化

肝纤维化是指肝细胞在炎症刺激及发生坏死时,胶原蛋白等细胞外基质（ECM）增生与降解失去平衡,导致肝脏内纤维结缔组织的异常沉积,此病理过程轻者称为纤维化。此过程是一个复杂的病理过程,涉及多种细胞与基质、细胞与细胞之间以及多种细胞因子之间的作用和关系。许多肝脏慢性疾病均可以导致肝纤维化,成人以感染乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和酒精性肝硬化为主,而儿童则以先天性和代谢性疾病为主。研究表明肝星状细胞（HSC）是肝损伤时 ECM的主要生成细胞,因此HSC的活化和ECM的大量分泌是肝纤维化发生、发展的中心环节。     

上皮-间叶转化在肝纤维化发病中的作用研究进展

上皮-间叶转化（EMT）是一个发生在胚胎时期的生理过程。研究发现,一旦肝脏发生损伤,其损伤部位的上皮样细胞,如肝星状细胞（HSC）,可通过EMT转变为肌成纤维样细胞（MFLC）,同时诱导细胞外基质（ECM）降解/合成功能失调。最近研究表明,肝脏上皮源性细胞（如肝细胞、胆管细胞和肝卵圆细胞）也可通过EMT转化为MFLC,深入研究EMT的分子调控机制可能成为肝纤维化治疗的新靶点。现将EMT在肝纤维化发病中的作用研究进展综述如下。