Fas/FasL系统与心肌缺血再灌注细胞凋亡

心肌缺血再灌注损伤与众多凋亡基因密切相关.Fas/FasL系统在心肌缺血再灌注损伤中起关键作用,是引起细胞凋亡的主要途径之一,是直接启动细胞凋亡信号传导的系统之一.Fas/FasL系统与心肌缺血再灌注细胞凋亡及其信号传导机制是目前国内外研究的热点,现对该问题做一综述.     

大鼠心肌缺血/再灌注损伤心肌细胞凋亡与Fas、FasL基因表达的变化

目的：探讨大鼠实验性心肌缺血再灌注时心肌细胞凋亡与Fas及Fas蛋白配体（Fas Ligand,FasL）基因表达的变化及与心肌组织损伤的关系。方法：以穿线结扎或松扎左冠状动脉制备大鼠心肌缺血再灌注模型。64只大鼠随机分成假手术组（假手术24h）、缺血再灌注I组（缺血30min、再灌注24h）、缺血再灌注Ⅱ组（缺备30min、再灌注72h）及缺血再灌注Ⅲ组（缺血3h、再灌注24h）。以缺口末端标记法检测心肌细胞凋亡的变化,S－P免疫组化法分别检测Fas与FasL蛋白水平变化,采用逆转录聚合酶链反应法检测Fas基因mRNA的表达改变,并分析心肌组织病理学损伤程度。结果：心肌缺血再灌注后心肌细胞凋亡指数Fas蛋白阳性染色指数与炎性细胞FasL蛋白阳性染色指数均增加,且均随缺血或再灌注时间延长而进一步增高; Fas基因的mRNA表达也上调,但以再灌注24h时达高峰;心肌缺血再灌注后心肌组织呈大小不一的灶性坏死,坏死周围有爆炸性一细胞浸润。结论：心肌缺血再灌注时心肌细胞凋亡、Fas基因的蛋白与mRNA表达水平及炎性细胞的FasL蛋白表达量均增加,心肌细胞凋亡与Fas/FasL系统参与了心肌缺血再灌注损伤过程。     

肺缺血再灌注损伤中氧化应激与Fas/FasL系统的关系

目的探讨肺缺血再灌注损伤中氧化应激与Fas/FasL系统的关系。方法采用在体兔单侧肺缺血再灌注损伤模型,日本大耳白兔40只,随机分为对照组,缺血再灌注1h、3h和5h组,每组10只。对比观察各组血浆超氧化物歧化酶活性、丙二醛含量和一氧化氮水平,以及肺组织细胞凋亡指数及Fas/FasL mRNA定位表达。结果缺血再灌注组肺组织凋亡指数明显高于对照组(P<0.01);再灌注后Fas、FasL mRNA在肺血管内皮细胞、肺泡上皮细胞及支气管上皮细胞等呈阳性表达,明显强于对照组(P<0.01);丙二醛含量随再灌注时间延长逐渐增加(P<0.01),而超氧化物歧化酶活性与一氧化氮则随再灌注时间延长有所降低(P<0.01)。结论肺缺血再灌注损伤期间,氧化应激参与Fas/FasL系统的激活。     

Fas/FasL在缺血性心血管疾病中的作用

近年来认为Fas/FasL在心血管疾病发生、发展中,特别是心肌细胞损伤、心力衰竭和动脉粥样硬化的发生发展中有着重要作用。我们就Fas/FasL系统在心血管疾病中的变化及其意义作一综述。1Fas/FasL系统的组成及生物学特性Fas/FasL系统,包括受体Fas及配体FasL,以及由这两者衍生的sFas     

葡萄糖酸镁对离体大鼠心肌缺血再灌注细胞凋亡和Fas及FasL的影响

目的观察葡萄糖酸镁对离体大鼠心肌缺血再灌注细胞凋亡和Fas/FasL水平是否存在影响及其可能机制。方法48只雄性SD大鼠随机分为3组:对照组,缺血再灌注组(I/R组),葡萄糖酸镁组。实验1:每组取8只大鼠,对照组用改良的K-H液持续灌注110 min;I/R组用改良的K-H液灌流20 min后,停灌30 min,再灌注60 min;葡萄糖酸镁组改良的K-H液中加入葡萄糖酸镁2.4 mmol/L,余同I/R组。检测心肌灌流液中肌酸激酶(CK),乳酸脱氢酶(LDH)含量,心肌组织中总超氧化物歧化酶(T-SOD)、丙二醛(MDA)含量。实验2:取每组其余8只大鼠,实验过程类似实验1,不同点是其再灌注时间改为120 min。实验结束检测心肌Fas和FasL蛋白表达及心肌细胞凋亡指数。观察实验1、2再灌注20min内心律失常发生情况。结果与I/R组比较,葡萄糖酸镁组心律失常发生率显著下降(P<0.01);再灌流出液中CK、LDH含量明显降低(P<0.01);心肌组织T-SOD活性显著升高(P<0.01),MDA含量、Fas/FasL蛋白表达及细胞凋亡指数明显降低(P<0.01)。结论葡萄糖酸镁可清除氧自由基,干预Fas/FasL的表达从而减少心肌细胞凋亡。     

老龄大鼠脑缺血/再灌注细胞凋亡Fas、FasL基因表达及caspase-3活性的研究

目的 探讨老年急性局灶性脑缺血／再灌注后细胞凋亡相关基因Fas、FasL表达及caspase-3活性的异同。方法 采用线栓法制备急性局灶性脑缺血／再灌注模型，比较青年与老龄大鼠脑缺血3h及再灌流3、6、12、24、72h后Fas、FasL及caspase-3活性变化情况。结果 老龄大鼠脑缺血／再灌注后Fas、FasL的表达早于青年大鼠，表达强度高于青年大鼠。caspase-3的激活与Fas、FasL表达的高峰期重叠或稍晚。老龄大鼠脑缺血／再灌注时caspase-3的激活早于青年大鼠。结论 老年急性局灶性脑缺血／再灌注后细胞凋亡相关基因表达特点为Fas、FasL的表达早，强度高，easpase-3的激活早。     

益气通脉口服液对大鼠缺血再灌注损伤相关凋亡因子影响的实验研究

目的 观察益气通脉口服液对缺血再灌注心肌细胞凋亡因子表达的影响,探讨益气通脉口服液抑制心肌细胞凋亡的机制.方法 通过结扎和再通大鼠左冠状动脉前降支(LAD)造成心肌缺血再灌注,取心脏用免疫组化法测caspase-3、fas ,bax蛋白表达.结果 凋亡标志因子caspase-3在心肌缺血再灌注损伤后表达增多,益气通脉口服液可降低其表达,且用药剂量增大caspase-3表达逐渐降低.促凋亡因子bax与Fas在心肌缺血再灌注损伤后表达增高,益气通脉口服液可使bax与Fas表达降低,且用药剂量增大表达逐渐降低.结论 益气通脉口服液对大鼠心肌缺血再灌注损伤心肌细胞凋亡起抑制作用.     

缺血预处理对大鼠缺血脑组织p-p38MAPK、Fas、FasL蛋白表达的影响

目的研究p-p38MAPK、Fas、FasL蛋白在大鼠脑缺血再灌注脑梗死组织中表达的变化。方法取SPF级SD健康雄性大鼠随机分为模型组、缺血预处理组和假手术组;按照观察时间点各组又分为6 h、12 h、24 h、48 h、72 h亚组。缺血预处理组大鼠,预先给予右侧颈内动脉阻断血流10 min 1次。3 d后,采用大脑中动脉线栓法,建立局灶性脑缺血再灌注损伤模型;模型组用大脑中动脉线栓法建立脑缺血再灌注模型;假手术组大鼠仅需分离右侧颈总动脉。在术后各个观察时间点评估各组大鼠的神经功能缺损评分,TTC法检测脑梗死体积,免疫组化法测定梗死脑组织p-p38MAPK、Fas、FasL蛋白水平的表达,TUNEL法检测神经元的凋亡。结果假手术组大鼠无神经功能缺损及脑梗死;缺血预处理组大鼠神经功能行为评分及脑梗死体积显著小于模型组(P0.05);同一时间点的各组间比较:p-p38MAPK、Fas、FasL的表达及神经元凋亡细胞数,模型组显著高于预处理组且两者均显著高于假手术组(P0.05)。结论脑缺血再灌注损伤可以促进p38MAPK的磷酸化,上调Fas、FasL蛋白水平的表达,激活它们所在的信号通路引起神经元的凋亡。脑缺血预处理可抑制p38MAPK的磷酸化,下调p-p38MAPK、Fas、FasL蛋白的表达水平,抑制神经元的凋亡;抑制p38MAPK的磷酸化及Fas、FasL凋亡通路的激活可能是脑缺血预处理产生脑缺血耐受的机制之一。     

半胱氨酸蛋白水解酶抑制剂减少大鼠心肌细胞凋亡的研究

目的　验证半胱氨酸蛋白水解酶 (Caspase)在心肌缺血再灌注损伤大鼠模型中的活性作用 ,测定可溶性脂肪酸合成酶 (s Fas)和脂肪酸合成酶配体 (Fas L)的血中浓度以及 Caspase抑制剂对心肌的保护作用。方法　制作大鼠心肌缺血模型 ,设对照组 ;实验组静脉投予 Caspase抑制剂 (DEVD)。股静脉采血后 ,取出心脏。应用免疫印迹法、TU NEL法、酶联免疫法 (EL ISA)测定。结果　实验组缺血再灌注区心肌组织 Caspase原被水解活化。实验组的TU NEL阳性细胞数明显减少 ,与对照组之间有显著差异。 DEVD的投予可以使再灌注损伤导致的心肌细胞凋亡数减少大约 30 %。实验组与对照组之间 s Fas水平有显著差异。结论　 Caspase是心肌缺血再灌注损伤中应激所必须的中介物 ,DEVD能够减少心肌缺血再灌注损伤所致的细胞凋亡。我们提出 ,DEVD可能对心肌细胞起保护作用 ,有助于心肌梗死的治疗 ,为 Caspase抑制剂尽早应用于心肌梗死早期患者提供准确可靠的理论依据     

冠状动脉内皮细胞在缺血再灌注损伤时的变化和曲美他嗪的保护作用

随着人们对冠状动脉内皮细胞研究的深入，发现其在心肌缺血再灌注损伤中起到了重要的作用。通过研究在体、离体心肌缺血再灌注损伤模型以及缺氧处理分离培养的内皮细胞，明确了缺血再灌注可引起冠状动脉内皮细胞形态、结构、功能的改变。钙离子内流、氧自由基产生、中性粒细胞聚集、抗凝血及抗氧化系统损伤是心肌缺血再灌注损伤机制的重要组成部分，而冠状动脉内皮细胞与心肌缺血再灌注损伤机制已经密不可分。     

HMGB1在心肌缺血再灌注损伤中作用的研究进展

高迁移率族蛋白1(HMGB1)是一种核蛋白,几乎存在于所有细胞的细胞核中,可调节染色质结构、DNA复制和基因转录等.它对细胞正常发育起到至关重要的作用.当HMGB1作为一种损伤相关分子模式从细胞内向外释放时,在介导炎症反应中扮演重要角色.心肌缺血再灌注损伤是一种多种细胞及细胞因子参与的病理生理过程,涉及的信号分子及通路...     

T细胞参与心肌I/R损伤的研究进展

心肌I/R损伤（MI/RI）是治疗心肌梗死过程中的并发症之一,中性粒细胞、巨噬细胞等固有免疫细胞引起的炎性反应是导致MI/RI的重要原因。众多免疫细胞如何在MI/RI中发挥作用是目前研究的热点问题。近年来,越来越多的研究表明T细胞在MI/RI中发挥重要作用。本文将阐述T细胞在MI/RI中的作用及机制的研究进展,并分析目前存在的问题及发展方向。     

他汀类药物对心肌缺血再灌注损伤心肌细胞凋亡作用机制的研究进展

近年研究表明,细胞凋亡在心肌缺血再灌注损伤(MIRI)中占有重要地位,细胞凋亡与MIRI之间有着密切关系。实验证实他汀类药物具有除调脂以外的心肌保护效应。现主要从他汀类药物的抗氧化作用和激活磷脂酰肌醇-3-激酶丝氨酸-苏氨酸激酶/一氧化氮合酶(PI3K/Akt/eNOS)信号通路两个方面阐述在心肌缺血再灌注过程中他汀类药物抑制心肌细胞凋亡的主要机制。     

钙离子调节改变与心肌缺血再灌注损伤

心肌细胞钙离子失去稳态调节是多种心脏病变的基础，与缺血/再罐注（I/R）损伤关系密切。I/R引起细胞内外钙离子调节方式发生变化，导致胞浆及线粒体基质钙超载；通过能量依赖性肌纤维过度收缩、钙蛋白酶介导的细胞蛋白水解、线粒体渗透性转换孔的开放、诱导细胞凋亡，以及关闭缝隙连接通道使细胞活动失同步等途径致使心肌结构破坏、功能下降或电生理紊乱。干预细胞钙离子调节不同的环节，纠正或维持钙离子稳态则被证实有助于防止或减轻心肌I/R损伤。     

生酮饮食在大鼠心肌缺血再灌注损伤中的保护作用

目的 研究生酮饮食（KD）在大鼠心肌缺血再灌注损伤中的保护作用.方法 分别给予SD雄性大鼠正常饮食（ND）和KD 6周后,结扎大鼠冠状动脉左前降支30 min,恢复再灌注60 min,通过观察心电图和心肌酶学指标,评价KD对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用.结果 KD减轻了大鼠心肌缺血再灌注损伤引起的ST段抬高,降低了乳酸脱氢酶和肌酸激酶的水平.结论 KD对大鼠心肌缺血再灌注损伤具有保护作用.     

New pharmacologic options in the treatment of acute coronary syndromes and myocardial ischemia-reperfusion injury: potential role of levosimendan

Modern and effective therapeutic possibilities have improved the management and outcomes in acute coronary syndromes and acute myocardial infarction. However, substantial morbidity and mortality still remain. Myocardial ischemia-reperfusion injury may contribute to additional damage to myocardial necrosis and apoptosis. Therefore, it has been focused on attention and field of therapeutic actions in the last years. The main mechanisms involved in the pathogenesis of ischemia-reperfusion injury are depressed energy metabolism, elevated oxidative damage, and altered calcium homeostasis. In experimental trials, a variety of drugs have proved effectiveness for the prevention and treatment of the ischemia-reperfusion injury. However, its efficacy, not always confirmed, has not yet been established in clinical practice. On the basis of the strong evidence linking potassium ATP dependent channels opening in the myocardium and its proved cardioprotective role during ischemia, these channels have been pointed out as possible and promising pharmacological targets in this setting. Some evidences suggest that the calcium sensitizing agent levosimendan may have of beneficial and exerts cardioprotective effects on myocardial ischemia and ischemia-reperfusion injury. Further investigation is warranted on this novel application of levosimendan.     

心肌缺血-再灌注损伤治疗新进展

急性心肌梗死是目前严重威胁人类健康的疾病之一,再灌注治疗是目前最有效的治疗手段,但会引起致命的缺血-再灌注损伤。如何有效地减轻缺血-再灌注损伤已成为近年来研究的热点,现就心肌缺血-再灌注损伤的治疗方法做一综述,并对新兴的治疗靶点进行展望。     

依达拉奉对大鼠心肌再灌注损伤的保护作用及机制

目的探讨自由基清除剂依达拉奉对大鼠心肌再灌注损伤的保护作用及机制。方法将造模成功的24只Wistar大鼠随机分为对照组、缺血再灌注组(再灌注组)、保护组,每组8只。实验结束后检测各组大鼠血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性及丙二醛水平;光学显微镜观察心肌形态;采用TUNEL和免疫组织化学法分别检测心肌细胞凋亡及心肌凋亡蛋白Bcl-2、Bax的表达。结果与对照组比较,再灌注组大鼠CK MB、丙二醛水平明显升高,GSH-PX活性明显降低,Bcl-2、Bax、Bax/Bcl-2明显升高(P0.01);与再灌注组比较,保护组大鼠CK-MB、丙二醛水平明显降低,GSH-PX活性明显升高,Bcl-2明显升高,Bax、Bax/Bcl-2明显降低(P0.01)。与保护组比较,再灌注组大鼠可见大面积心肌梗死,凋亡细胞数明显增加(P0.01)。结论依达拉奉能够减轻大鼠心肌损伤程度,其机制与减少自由基损伤、抑制心肌细胞凋亡有关。     

生黄合剂对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用

目的观察生黄合剂对大鼠心肌缺血再灌注损伤(MIRI)的保护作用。方法将48只SD大鼠随机分为6组,即空白对照组、模型组、阳性药物组及生黄合剂低、中、高剂量组,每组8只,分别给药7 d后,建立MIRI模型。检测大鼠血清乳酸脱氢酶(LDH)及心肌丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)的含量,用TUNEL法检测心肌细胞凋亡情况,并观察心肌组织形态学改变。结果与模型组比较,生黄合剂能降低大鼠LDH及MDA的含量,增加SOD活性,降低心肌细胞凋亡指数,改善心肌组织病理损害。结论生黄合剂对大鼠MIRI具有保护作用,其机制可能为通过抗自由基作用来抑制MIRI诱导的细胞凋亡。     

硝酸甘油对持续缺血和缺血再灌注模型犬心肌细胞凋亡的影响

目的探讨硝酸甘油对持续缺血和缺血再灌注损伤心肌细胞凋亡的影响。方法 取杂种犬30只,随机分为假手术组,持续缺血组,缺血再灌注组,硝酸甘油组和硝酸甘油+持续缺血组。以活结结扎左冠状动脉的前降支,造成持续阻断冠状动脉血流和再灌注。以原位末端标记法标记凋亡细胞。结果 持续缺血组和缺血再灌注组与假手术组比较,心肌细胞凋亡程度明显增加,差异有显著性意义。硝酸甘油组和硝酸甘油+持续缺血组分别与持续缺血组和缺血再灌注组比较,心肌细胞凋亡程度明显降低,差异有显著性意义。结论 持续缺血和缺血再灌注损伤可导致心肌细胞凋亡,硝酸甘油预处理能明显减轻心肌细胞凋亡程度。