注射用比伐卢定在中国健康受试者中的药代动力学

目的 研究注射用比伐卢定(抗凝药)在中国健康受试者中的药代动力学.方法 48名健康志愿者接受3种不同剂量的单次静脉推注以及序贯(推注后静滴维持剂量)注射用比伐卢定后,用液相色谱质谱-联用法测定其血药浓度,用WinNonlin 5.2.1进行药代动力学参数计算.结果 单次静脉推注0.50,0.75,1.05 mg·kg-1剂量组的主要药代动力学参数如下:C0分别为(4.90±4.56),(6.50±4.66),(6.81±4.13)mg·L-1;t1/2分别为(0.41±0.12),(0.48±0.17),(0.46±0.15)h;AUC0-t分别为(1.13±0.35),(1.97±0.36),(2.29±0.90)h·mg·L-1.序贯组t1/2为(0.94±0.26)h;AUC0-t为(18.03±6.25)h·mg·L-1.结论 中国健康受试者单次静脉推注比伐卢定0.50～1.05 mg·kg-1,药代动力学呈线性动力学特点,在本剂量范围内,能维持较为恒定的血药浓度.     

比伐卢定在中国健康人群的药代动力学/药效学模型研究

目的 建立静脉注射比伐卢定药代动力/药效学(PK/PD)模型.方法 选36名健康受试者,男女各半,随机分为3组,分别单次静脉推注注射用比伐卢定0.50,0.75,1.05 mg·kg-1,在不同时间点监测血药浓度及活性凝血时间(ACT),用WinNonlin软件建立模型.结果 比伐卢定静脉注射二房室线性代谢药代动力学模型AIC值最小,药效学用有基础效应的M-M equation模型,建立比伐卢定PK/PD统一模型,模型数理参数分别为Vc=0.12,k10=3.54,k12=0.75,k21=1.44,E0=126.87,Emax=340.03,EC50=4258.03.经验证,不同剂量组比伐卢定PK/PD曲线预测值落在实测值的95％置信区间内,与实测值吻合良好.结论 建立的比伐卢定PK/PD模型有较好的适用性.     

直接凝血酶抑制剂比伐卢定的研究现状

比伐卢定在2000年经美国食品药品管理局批准上市,是直接的、特异的、可逆的凝血酶抑制剂,具有抗凝效果的可预测性、不诱导血小板减少及对纤维蛋白结合的凝血酶有效等优势,克服了肝素、水蛭素的局限性。本文对其药理学特点、药效学与药代动力学、药物相互作用、临床应用与不良反应等进行简要综述。     

注射用比伐卢定对健康志愿者纤维蛋白原和凝血酶时间的影响

目的:研究比伐卢定注射液对健康志愿者纤维蛋白原和凝血酶时间的影响。方法:48名健康志愿者随机分为4个试验组,分别为静脉注射比伐卢定0.5,0.75和1.05 mg.kg-1组以及以0.75 mg.kg-1静脉推注后,立即续以1.75 mg.kg-1.h-1的速度匀速静脉滴注4 h组。每组12人,其中9名给予比伐卢定注射剂,3名接受安慰剂。静脉注射组在给药前和给药后20 min,45 min,1 h,2 h,24 h和72 h,静脉推注加静脉滴注组在静脉推注前和静脉滴注开始后2,4,6,8,24和72 h,取血测定纤维蛋白原(fibrinogen,Fib)浓度和凝血酶时间(thrombin time,TT)。结果:比伐卢定剂量依赖性地延长TT,停药后2 h,TT值逐渐恢复正常。比伐卢定剂量依赖性地降低Fib浓度,尤其是静脉推注加静脉滴注组降低明显,但这可能是由于检测方法的影响,产生的假性降低现象。结论:在比伐卢定II期临床试验中,应密切监测受试者的凝血指标,注意观察受试者是否发生出血不良事件。在有直接凝血酶抑制剂存在时,应避免使用冯.克劳斯法检测Fib浓度。     

国产比伐卢定在10名健康男性受试者体内的初步药动-药效学研究及安全性评价

目的初步研究国产比伐卢定在健康男性受试者体内的药动学和药效学特点并评价其安全性,为Ⅱ/Ⅲ期临床试验及临床应用提供科学依据。方法收集健康男性受试者,单次静脉弹丸式注射比伐卢定0.75 mg/kg,以液相色谱-串联质谱法测定给药后180 min内的血药浓度进行药动学分析,测定活化凝血时间进行药效学分析,同时观察给药前后受试者生命体征及安全性检查指标的变化。结果入选健康男性受试者10名,年龄(29.5±3.4)岁,身高(170.7±5.5)cm,体重(66±7)kg,体重指数(22.2±1.7)kg/m2。药动学参数:峰浓度(Cmax)为(8347±1586)μg/L,达峰时间(Tmax)为5 min,末端消除半衰期(T1/2z)为(41.6±9.0)min,0到t药时曲线下面积(AUC0-t)为124.0(98.4～182.3)min.μg/L,0到无穷药时曲线下面积(AUC0-∞)为(131.9±26.8)min.μg/L,平均驻留时间(MRT0-t)为(25.6±3.1)min,表观分布容积(Vz)为(354.8±103.9)ml/kg,清除率(CL)为(5.9±1.1)ml/(min.kg)。药效学参数:基础值(E0)为(146±17)s,半最大效应浓度(EC50)为2225(799～42 008)μg/L,最大效应(Emax)为(4072±294)s。试验结束后,所有受试者行X线胸片、头颅CT、12导联心电图及实验室检查(血尿常规、血生化、免疫、凝血5项检查),均未见异常。试验过程中受试者无不良反应发生。结论国产比伐卢定似有起效快和半衰期较短的特点,可作为一种较安全的抗凝剂用于经皮冠状动脉介入治疗的患者。     

凝血酶抑制剂比伐卢定的临床应用

比伐卢定是2000年被FDA批准上市的抗凝血药物,它通过直接抑制凝血酶发挥抗凝作用,已被批准应用于PCI／PTCA、HIT／HITTS、ACS等领域。现有研究表明比伐卢定在临床抗凝治疗中有较好的安全性,可以用于常规治疗方案（肝素与糖蛋白IIb／IIIa抑制剂）的替代治疗,而且可以降低出血风险和死亡率。本文主要介绍凝血酶直接抑制剂比伐卢定的药理作用及临床研究,总结分析其安全性及经济效益,并且结合国内临床应用情况,分析其在国内的临床运用前景。     

比伐卢定在经皮冠脉介入治疗术中的应用

目的 探讨比伐卢定在经皮冠脉介入治疗术中的临床应用价值。方法 择期行经皮冠脉介入治疗术的患者40例,将其随机分为对照组和观察组,每组20例。对照组患者在给予普通肝素进行抗凝治疗,观察组患者给予比伐卢定进行抗凝治疗,对两组患者用药前后不同时间点的血小板最大聚集率进行比较,同时对比其手术成功率和术后1个月内心血管不良事件、出血情况的发生率。结果 两组患者在用药后10 min、用药结束后,血小板最大聚集率的比较,差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者手术均成功,且术后30 d内均未出现心血管不良事件。观察组和对照组轻度出血的发生率分别为5.0%和15.0%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 在实施经皮冠脉介入治疗术的过程中,使用比伐卢定进行抗凝治疗,不仅能获得良好的临床疗效,还可以在术中抑制血小板活性,降低术后出血事件的发生率,安全有效,值得临床推广应用。     

比伐卢定在健康人体内的药动学和药效学

目的:研究国产注射用比伐卢定在中国健康受试者体内药动学、药效学特点。方法:将48名健康受试者随机分组,分别接受单次静脉推注0.5,0.75,1.05,0.75 mg.kg-1静脉推注后续以1.75 mg.kg-1.h-1匀速静脉滴注4 h(序贯给药)。给药前后不同时间点取血测定比伐卢定的血药浓度、活化凝血时间(ACT)、凝血酶原活动度(PA)、凝血酶原时间(PT)、部分凝血酶原时间(APTT)和纤维蛋白原(FIB)。采用HPLC-MS-MS法测定受试者血浆样品中比伐卢定的浓度。ACT、PA、PT、APTT和FIB为临床检验所得。结果:(1)注射用比伐卢定在0.5～1.05 mg.kg-1的剂量范围内,呈线性药动学特征;序贯给药在健康受试者体内不存在蓄积。(2)单次静脉推注0.5,0.75,1.05 mg.kg-1比伐卢定后,ACTmax分别为(149.3±26.4)s、(180.7±21.8)s和(197.3±20.7)s,与给药剂量和Cmax进行回归分析,并对回归系数t检验,表明ACTmax与给药剂量和Cmax呈线性相关特征(P<0.05);各剂量组药效达峰时间ACT-tmax与血药浓度达峰时间tmax,二者配对t检验,0.5 mg.kg-1和0.75mg.kg-1组差异无显著性(P>0.05);1.05 mg.kg-1组差异有显著性(P<0.05);比伐卢定序贯给药在给药后5 min和给药后4 h ACT值即ACT-5 min和ACT-4h进行配对t检验,结果显示差异无显著性(P>0.05),说明序贯给药开始5 min至4 h范围内,ACT值维持稳定。凝血功能(PA、PT、APTT、FIB)指标显示的抗凝血活性与给药剂量和血药浓度呈线性正相关。停药后ACT、PA、PT、APTT、FIB恢复至正常值范围。结论:国产注射用比伐卢定通过延长ACT、APTT、PT时间,同时抑制PA,呈现出与用药剂量和浓度线性相关的抗凝血活性,且静脉给药可立即产生抗凝血作用。停药后各项凝血指标即恢复至正常范围。     

国产注射用比伐卢定对大鼠血栓模型血小板活化功能的影响

目的探讨国产注射用比伐卢定（domesticbivalimdin）对大鼠颈总动脉血栓模型血小板活化功能的影响。方法建立大鼠左颈总动脉血栓模型,分为对照组（n=6）、模型组（n=10）、国产注射用比伐卢定联合尿激酶（urokinase,UK）组（B＆UK组,n=10）、肝素（heparin）联合尿激酶组（H＆UK组,n=10）,检测各组治疗前后GMP-140含量及血栓重量。结果与模型组比较,B＆UK组及H＆UK组血栓重量均明显减轻,而B＆UK组与H＆UK组之间血栓重量比较差异无统计学意义。模型组、B＆UK组及H＆UK组GMP-140含量均显著高于对照组;而治疗后GMP-140含量在B＆UK组显著低于模型组,相反治疗后GMP-140含量在H＆UK组则显著高于模型组。结论国产注射用比伐卢定能在模型中有效抑制血栓形成,但相比肝素,国产注射用比伐卢定能显著抑制血小板活化功能,抑制血小板聚集。在抑制血栓形成过程中国产注射用比伐卢定对血小板活化的影响具有更多优势。     

比伐卢定序贯给药在中国健康受试者中的药代、药效及安全性研究

目的：探讨合理的比伐卢定临床序贯给药方案。方法：筛选健康受试者12名,给予比伐卢定0．75mg／kg静脉推注后,1．75mg·kg^-1·h^-1的速度匀速静滴4h,不同时间点采集血样,测定血药浓度、活性凝血时间（ACT）及凝血功能,计算药代动力学、药效学参数,同时观察试验期间的不良事件。结果：序贯给药期间药-时曲线与时-效曲线吻合良好,ACT稳定在220～240S,药效动力学符合M—Mequation模型。试验期间未出现严重不良事件,凝血功能于停药后24h恢复至正常水平。结论：比伐卢定序贯给药（0．75mg／kg静脉推注后,1．75mg·kg^-1·h^-1静滴）的药效及安全性能够满足临床要求。     

头孢吡肟注射液在汉族健康人体的药物代谢动力学

目的研究汉族健康志愿者单剂量静脉滴注盐酸头孢吡肟后的药物代谢动力学。方法汉族健康志愿者10名,男女各半,单剂量静脉滴注盐酸头孢吡肟1.0 g,采用HPLC法测定血浆中头孢吡肟的含量,用DAS软件进行数据处理。结果健康志愿者单剂量静脉滴注1.0 g盐酸头孢吡肟后的药物动力学参数:mρax为(68.75±10.41)mg.L-1、t1/2β为(1.97±0.20)h、AUC0-10.5 h为(136.89±23.02)mg.h.L-1、AUC0-∞为(139.69±23.78)mg.h.L-1。结论汉族健康志愿者单剂量静脉滴注盐酸头孢吡肟的体内药物动力学过程符合二室模型,不同性别受试者药物动力学参数的差异无统计学意义。     

磷酸二甲啡烷片在中国健康志愿者中的药物代谢动力学研究

目的研究磷酸二甲啡烷片在中国健康志愿者中单次和连续多次给药药动学特征。方法 12例受试者随机开放3×3拉丁方试验设计,研究单次给药和连续多次给药药动学特征。采用HPLC-MS/MS法测定血浆中二甲啡烷的药物浓度。药动学参数采用WinNonLin软件计算。结果单次口服(10、20、40 mg)磷酸二甲啡烷片后,二甲啡烷主要药动学参数:Cmax为(1.08±0.84)、(2.16±1.64)、(4.34±2.92)μg·L-1,tmax为(2.6±1.2)、(2.8±0.9)、(2.3±0.7)h,AUClast为(13.05±12.39)、(27.02±24.86)、(54.19±46.19)μg·h·L-1,AUCinf为(14.21±13.37)、(29.32±27.15)、(58.41±51.57)μg·h·L-1,t1/2为(9.23±3.56)、(10.94±2.73)、(11.21±2.51)h。多次给药20 mg后二甲啡烷主要药动学参数:Cmax为(5.22±4.28)μg·L-1,tmax为(2.5±1.3)h,AUClast为(75.82±74.39)μg·h·L-1,AUCinf为(82.37±82.21)μg·h·L-1,t1/2为(12.02±2.47)h。结论单次给药二甲啡烷的体内过程符合一级线性动力学过程;多次给药二甲啡烷的蓄积因子接近3,符合线性累加。     

探讨健康志愿者多次口服复方尼群地平片的耐受性

目的探讨健康志愿者多次口服复方尼群地平片的安全性及安全、有效的临床用药方案。方法9名健康志愿者连续口服复方尼群地平片(每片含尼群地平5 mg和阿替洛尔10 mg)4片,qd×7 d。观察BP,HR,ECG,血、尿常规,肝、肾功能等实验室指标及不良事件。结果多次服药后9名健康志愿者的血压均有所下降,心率也减慢;实验室检查与给药前相比差异无统计学意义(P>0.05).未出现严重不良事件。结论健康志愿者对复方尼群地平片多次给药有很好的耐受性,服药前及服药过程中应做ECG监测。     

中国健康志愿者静滴甲磺酸加替沙星氯化钠注射液耐受性研究

目的　在中国健康成年志愿者中评价静滴甲磺酸加替沙星氯化钠注射液的安全性、耐受性。方法　根据新药临床试验指导原则设计试验方案 ,并获得伦理委员会批准。受试者须自愿签署知情同意书。选择 4 8名 18～ 5 0岁健康成人进行单次静滴甲磺酸加替沙星氯化钠注射液耐受实验。用区组随机化设计方法 ,将受试者随机分配至 10 0、2 0 0、30 0、4 0 0、5 0 0、6 0 0、70 0和 80 0 mg剂量组中 ,每组 6名 ,男女各半。选择 10名健康成人进行多次静滴甲磺酸加替沙星氯化钠注射液耐受实验。观察指标为临床症状体征 ,实验室指标包括心电图、脑电图、血常规、凝血功能、尿常规、肝功能、肾功能、电解质等。严密观察记录试验期间发生的不良事件。结果　各组入选受试者体检及实验室检查各项指标测定值均在正常范围 ,条件均衡 ,具较好可比性。单次静滴甲磺酸加替沙星氯化钠注射液耐受实验中给药后体温、呼吸频率、脉搏、血压、血常规、尿常规、肾功能、电解质、心电图、脑电图等未见有临床意义的改变。试验中未见严重的临床不良反应 ,只发现 3例次可能与药物有关的轻度一过性不良反应 ,分别表现为面部瘙痒、皮疹、GOT或GPT升高。多次静滴甲磺酸加替沙星氯化钠注射液耐受实验中未见严重不良反应 ,仅见一过性 GOT或 GPT升高     

创新药吡非尼酮胶囊在中国健康人体耐受性和安全性研究

目的：评价中国健康受试者单次和多次口服1.1类创新药吡非尼酮胶囊后的人体耐受性和安全性。方法：依据动物实验结果推算起始和最大剂量，以健康受试者为研究对象，从安全起始剂量开始，进行单次和多次给药耐受性试验。采用随机单中心临床研究，统一餐后给药。单次给药耐受性试验：36例，随机分成6个剂量组：200 mg（2例），400 mg（4例），800 mg（6例），1 200 mg（8例），1 800 mg（8例），2 400 mg（8例）；多次给药耐受性试验：12例，分成2个剂量组：400 mg（6例），600 mg（6例），每天3次，连续给药7 d。观察受试者用药前后症状、生命体征、实验室检查变化（包括血尿常规、肝肾功能、心电图等）、并记录药品不良事件。结果：单次和多次给药耐受性试验的受试者用药前后生命体征和心电图无显著变化，实验室检查等表明无器质性损伤。依据试验终止标准，20例受试者完成4个剂量组的单次耐受性研究。其中单次给药耐受性试验有12例，多次给药耐受性试验有7例受试者在口服药物后出现轻中度恶心、呕吐、烧心、食欲不振、头晕和头痛等不良事件，未经处理自行缓解。本试验过程中未发生严重不良事件。结论：中国健康人体对吡非尼酮胶囊单次（200~1 200 mg）或多次（400~600 mg，tid×7 d）给药的安全性和耐受性良好，将为临床合理应用提供依据。     

Biomarkers for the effects of cannabis and THC in healthy volunteers

An increasing number of novel therapeutic agents are targeted at cannabinoid receptors. Drug development programmes of new cannabinoid drugs may be facilitated by the identification of useful biomarkers. This systemic literature review aims to assess the usefulness of direct biomarkers for the effects of cannabis and tetrahydrocannabinol (THC) in healthy volunteers. One hundred and sixty-five useful articles were found that investigated the acute effects of cannabis or THC on the central nervous system (CNS) and heart rate in healthy volunteers. Three hundred and eighteen tests (or test variants) were grouped in test clusters and functional domains, to allow their evaluation as a useful biomarker and to study their dose–response effects. Cannabis/THC affected a wide range of CNS domains. In addition to heart rate, subjective effects were the most reliable biomarkers, showing significant responses to cannabis in almost all studies. Some CNS domains showed indications of depression at lower and stimulation at higher doses. Subjective effects and heart rate are currently the most reliable biomarkers to study the effect of cannabis. Cannabis affects most CNS domains, but too many different CNS tests are used to quantify the drug–response relationships reliably. Test standardization, particularly in motor and memory domains, may reveal additional biomarkers.     

丙泊酚注射液在中国健康志愿者中的药动/药效学研究

目的：丙泊酚是临床上广泛使用的短效静脉麻醉药,本文通过研究丙泊酚的药动学和药效学特征,从而评价国产丙泊酚注射液与进口产品的治疗等效性。方法：采用随机、双盲、两周期、交叉试验设计。共入组受试者24名,于不同周期分别给予试验制剂或对照药,周期间的洗脱期为7d。受试者在心电、脑电监护的情况下给药,给药前2min至用药后15min实时记录脑电双频指数（BIS值）、听觉诱发电位指数（AAI）、心率、呼吸、血压、血氧饱和度,记录麻醉时间。采用HPLC—Flu法测定血浆药物浓度。试验过程中记录不良事件。结果：共23名受试者完成本试验,试验制剂与参比制剂的主要药动学参数如下：Cmax分别为2．284和2．452mg／L;tmax分别为4和4min;AUC0-t分别为0．706和0．423mg·h·L-1;AUC0-∞分另U为0．471和0．506mg·h·L-1两制剂间的相对生物利用度为93．1％。试验制剂与参比制剂的主要药效学参数如下：BISmin分别为51and53;AAImin分别为18和20;BISAUC0-15min分别为373．4和342．7;AAIAUC0-15min。分别为892．5和850．5。结论：国产丙泊酚注射液与进口产品在药动学及药效学均具有等效性,且安全性良好,故认为二者具治疗等效性。     

健康志愿者单次口服壮骨胶囊的安全性及耐受性研究

目的评价健康志愿者口服壮骨胶囊的安全性和耐受性.方法 34名年龄19～26岁的健康志愿者,男女各半,筛选合格后根据性别和体重随机分为600、1 200、1 800、2 400及3 000 mg 5个剂量组(每组4～8人),由最小剂量组开始,逐组进行试验.观察指标有临床症状、生命体征、心电图、血常规、尿常规、血生化、凝血功能、性激素等.结果给药后各组志愿者的生命体征、心电图、血常规、尿常规、凝血功能未发现有临床意义的异常变化.结论单次口服壮骨胶囊的剂量在3 000 mg内安全,志愿者耐受性良好.     

Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of bivalirudin in young healthy Chinese volunteers

Aim:

To investigate the population pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of bivalirudin, a synthetic bivalent direct thrombin inhibitor, in young healthy Chinese subjects.

Methods:

Thirty-six young healthy volunteers were randomly assigned into 4 groups received bivalirudin 0.5 mg/kg, 0.75 mg/kg, and 1.05 mg/kg intravenous bolus, 0.75 mg/kg intravenous bolus followed by 1.75 mg/kg intravenous infusion per hour for 4 h. Blood samples were collected to measure bivalirudin plasma concentration and activated clotting time (ACT). Population PK-PD analysis was performed using the nonlinear mixed-effects model software NONMEM. The final models were validated with bootstrap and prediction-corrected visual predictive check (pcVPC) approaches.

Results:

The final PK model was a two-compartment model without covariates. The typical PK population values of clearance (CL), apparent distribution volume of the central-compartment (V₁), inter-compartmental clearance (Q) and apparent distribution volume of the peripheral compartment (V₂) were 0.323 L·h^-1·kg^-1, 0.086 L/kg, 0.0957 L·h^-1·kg^-1, and 0.0554 L/kg, respectively. The inter-individual variabilities of these parameters were 14.8%, 24.2%, fixed to 0% and 15.6%, respectively. The final PK-PD model was a sigmoid E_max model without the Hill coefficient. In this model, a covariate, red blood cell count (RBC^*), had a significant effect on the EC₅₀ value. The typical PD population values of maximum effect (E_max), EC₅₀, baseline ACT value (E₀) and the coefficient of RBC^* on EC₅₀ were 318 s, 2.44 mg/L, 134 s and 1.70, respectively. The inter-individual variabilities of E_max, EC₅₀, and E₀ were 6.80%, 46.4%, and 4.10%, respectively.

Conclusion:

Population PK-PD models of bivalirudin in healthy young Chinese subjects have been developed, which may provide a reference for future use of bivalirudin in China.