喘息康对支气管哮喘豚鼠肺泡灌洗液IFN-γ、IL-5水平及肺组织MMP-9、TIMP-1的影响

目的：研究喘息康对哮喘豚鼠模型肺泡灌洗液（BALF）中IFN-γ、IL-5及肺组织中基质金属蛋白酶-9（MMP-9）与其抑制剂（TIMP-1）的影响,探讨其治疗支气管哮喘的作用机制。方法：将40只豚鼠随机分组为正常对照组（A组）、哮喘模型组（B组）、喘息康中药组（C组）、地塞米松西药组（D组）,每组10只。采用卵白蛋白（OVA）腹腔注射致敏和雾化激发的方法建立豚鼠支气管哮喘模型,然后以不同的方法对哮喘豚鼠模型进行干预。采用ELISA方法检测每只豚鼠BALF中IFN-γ、IL-5和肺组织中MMP-9、TIMP-1的变化。结果：哮喘模型组与正常对照组相比,前者BALF中IFN-γ水平显著降低（P〈0.01）,而IL-5则显著升高（P〈0.01）,肺组织中MMP-9、TIMP-1含量及比值显著升高（P〈0.05～0.01）;喘息康中药组和地塞米松西药组与模型组相比,BALF中IFN-γ水平高于哮喘模型组（P〈0.01）,而IL-5则显著降低（P〈0.01）,肺组织中MMP-9、TIMP-1含量及比值显著降低（P〈0.05～0.01）。结论：喘息康可以通过促进哮喘豚鼠体内IFN-γ分泌和抑制IL-5表达,而降低支气管高反应性（BHR）;并可通过降低肺组织MMP-9和TIMP-1含量,调节二者比值,抑制支气管哮喘豚鼠气道重塑。     

基质金属蛋白酶-9及其组织抑制物-1与颈动脉粥样斑块稳定性相关研究

目的: 探讨基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）、MMP-9/TIMP-1与脑梗死患者颈动脉粥样斑块稳定性的相关性。方法: 80例动脉粥样硬化性脑梗死患者按TCD微栓子检测结果分为微栓子阴性组70例和微栓子阳性组10例，20例正常人作为对照组，分别测定血浆MMP-9、TIMP-1水平。结果: 脑梗死患者血浆MMP-9、TIMP-1水平明显高于正常对照组(P<0.01)，相关性分析发现MMP-9水平与TIMP-1水平呈正相关（r=0.76，P<0.01）。MMP-9/TIMP-1比值仅在微栓子阳性组明显增高。结论: 血浆MMP-9参与了脑梗死的病理生理过程，血浆MMP-9和MMP-9/TIMP-1与颈动脉粥样斑块的不稳定性呈正相关。     

子宫腺肌症与肿瘤转移相关基因之间关系的研究

目的：探讨肿瘤转移相关基因在子宫腺肌症发生中的作用。 方法： 采用免疫组织化学方法，对43例子宫腺肌症患者、22例对照组（正常子宫内膜）的nm23-H1、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、膜型1-基质金属蛋白酶（MT1-MMP）和基质金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）的表达进行研究。 结果： 子宫腺肌症中，MMP-2、MMP-9和MT1-MMP的表达水平明显高于对照组（P<0.01），nm23-H1和TIMP-1的表达水平无显著差异（P>0.05）。 结论： MMP-2、MMP-9和MT1-MMP在子宫腺肌症的发病过程中可能起重要的作用。     

急性冠状动脉综合征患者血浆基质金属蛋白酶及其抑制因子的变化

目的：研究急性冠状动脉综合征患者血浆基质金属蛋白酶（MMP-9）及其抑制因子（TIMP-1）的变化。方法：采用夹心酶免疫定量分析技术，测定30例急性冠状动脉综合征患者、29例稳定型心绞痛患者和17例正常对照血浆MMP-9和TIMP-1的变化。结果：3组间年龄、性别、总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇无显著差异。急性冠脉综合征组高敏C反应蛋白(4.336±1.334) mg/L、MMP-9 (13.145±9.796) μg/L、TIMP-1 (1.363±0.605) μg/L、MMP-9/TIMP-1 (10.013±7.195) 显著高于稳定型心绞痛组[ 分别为(2.205±0.458) mg/L、(2.206±1.996) μg/L、(0.688±0.389) μg/L和(3.249±1.987) ]和正常对照组[ 分别为(1.625±0.434) mg/L、(1.663±1.271) μg/L、(0.583±0.421) μg/L和(5.169±7.416) ]，MMP-9与hs-CRP、TIMP-1、MMP-9/TIMP-1呈正相关。结论：急性冠脉综合征患者存在着由炎症反应导致的以MMP-9升高为主的MMP-9/TIMP-1失衡状态，血浆MMP-9/TIMP-1有可能作为反映急性冠脉综合征患者脆性斑块的指标。     

全反式维甲酸下调慢性阻塞性肺病患者NGAL、MMP-9/TIMP-1比率的研究

目的探讨慢性阻塞性肺病(COPD)患者外周血中性粒细胞(PMN)中NGAL活性和血浆中MMP-9、TIMP-1与COPD病变的关系及体外ATRA干预后NGAL、MMP-9和TIMP-1的变化,以揭示ATRA逆转的作用机制。方法以30例COPD患者为实验组,20例发作期哮喘为阳性对照组,20例健康成年人为健康对照组,均进行肺功能检查,RT-PCR测定COPD组及哮喘组和健康对照组PMN中NGALmRNA的表达强度,ELISA测定其血浆MMP-9和TIMP-1的表达水平。COPD组PMN分为ATRA组和未干预对照组,RT-PCR测定细胞沉淀中NGALmRNA的表达强度,ELISA测定上清液中MMP-9和TIMP-1的表达水平。结果COPD组和哮喘组血浆中MMP-9、NGAL水平和MMP-9/TIMP-1比例显著高于未干预对照组(P<0.05);TIMP-1水平显著低于未干预对照组(P<0.05)。COPD组与哮喘组间有统计学意义(P<0.05)。COPD组患者肺功能与MMP-9和NGAL成负相关,与TIMP-1成正相关。ATRA干预后,COPD患者中MMP-9、NGAL水平较前下降,TIMP-1较前上升,MMP-9/TIMP-1比例降低。结论COPD组NGAL、MMP-9和MMP-9/TIMP-1摩尔比例升高,TIMP-1降低;可作为COPD患者PMN活性的诊断依据。ATRA通过下调MMP-9、NGAL,上调TIMP-1的表达,纠正MMP-9/TIMP-1失衡,可能对肺气肿的治疗提供新的途径。     

Ⅳ期压疮愈合过程中创面渗出液基质金属蛋白酶-9、基质金属蛋白酶抑制剂-1的表达水平变化的研究

目的探讨Ⅳ期压疮愈合过程中创面渗出液中基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)的表达情况及其与压疮愈合的关系。 方法选择2017年7月至2018年4月在河北省人民医院就诊的Ⅳ期压疮患者39例,创面共59处,根据接诊时与治疗第4周末压疮愈合评估表(PUSH)评分差值进行分组,差值>2分为愈合良好组(n＝26),≤2分为愈合不良组(n＝13)。按照统一方法评估、清洗及清创后,选择合适的治疗方案进行换药,追踪4周,采集接诊时、治疗第1周末、第2周末、第3周末、第4周末创面渗出液,酶联免疫吸附测定法检测2组创面渗出液中MMP-9、TIMP-1表达水平及MMP-9/TIMP-1比值的变化情况。数据比较采用t检验。 结果接诊时及治疗第1周末2组MMP-9表达差异无统计学意义(t＝1.262、1.944,P值均大于0.05),而在治疗第2周末、第3周末、第4周末愈合不良组MMP-9表达水平分别为(189.27±90.15) ng/L、(176.95±75.47) ng/L、(149.30±63.08) ng/L,显著高于愈合良好组[(114.97±70.06) ng/L、(93.75±55.15) ng/L、(71.62±41.66) ng/L],差异有统计学意义(t＝2.835、3.921、4.608,P值均小于0.05);不同时间点愈合良好组与愈合不良组TIMP-1表达水平比较,差异均无统计学意义(t＝0.346、0.292、0.047、0.395、0.999,P值均大于0.05);接诊时及治疗第1周末2组MMP-9/TIMP-1比值差异均无统计学意义(t＝1.023、1.134, P值均大于0.05),而在治疗第2周末、第3周末、第4周末时愈合不良组MMP-9/TIMP-1比值分别为(38.42±9.25)、(33.74±9.58)、(29.53±8.04),显著高于愈合良好组的(30.04±10.67)、(25.35±10.18)、(21.54±9.29),差异均有统计学意义(t＝2.411、2.473、2.642,P值均小于0.05)。 结论创面渗出液中MMP-9表达水平及MMP-9/TIMP-1比值变化与压疮愈合有关,过高的MMP-9及MMP-9/TIMP-1不利于压疮的愈合。     

CpG ODN和地塞米松对哮喘气道的重塑及MMP-9、TIMP-1表达的影响

目的： 探讨非甲基化胞嘧啶-鸟嘌呤的寡核苷酸(CpG ODN)和糖皮质激素对哮喘气道重塑和肺内MMP-9及TIMP-1表达的影响。方法： 以卵蛋白致敏激发的慢性哮喘小鼠模型为对象，测定正常对照组、哮喘组、地塞米松组及CpG ODN组小鼠支气管上皮黏膜层面积(WAmuc)、平滑肌面积(WAmus)、气管内壁面积(WAi),并用支气管基底膜周径(Pbm)标准化。天狼猩红染色测定气道Ⅰ、Ⅲ型胶原的面积。免疫组化方法测定气道基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及其抑制剂TIMP-1，行免疫组化图像分析。结果： (1) CpG ODN组和地塞米松组的WAmuc/Pbm、WAmus/Pbm、WAi/Pbm显著大于对照组而显著小于哮喘组（P<0.05），而CpG ODN组和地塞米松组间则无显著差异（P>0.05）;(2) CpG ODN组和地塞米松组Ⅰ、Ⅲ型胶原面积较大于对照组而明显低于哮喘组(P<0.05)；(3) CpG ODN组和地塞米松组MMP-9、 TIMP-1表达明显高于对照组而显著小于哮喘组(P<0.05)，而CpG ODN组和地塞米松组间则无显著差异（P>0.05）。结论： 慢性哮喘小鼠气道壁明显增厚，而早期行CpG ODN和地塞米松干预则可通过抑制肺内MMP-9、TIMP-1的表达而减轻气道重塑。     

MMP-2和TIMP-2在小细胞肺癌患者血清中的表达及其临床意义

目的：探讨基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和金属蛋白酶组织抑制因子-2（TIMP-2）在小细胞肺癌（SCLC）中的表达、两者相关性及临床病理意义。方法：采用放射免疫分析检测80例SCLC患者和35例正常人血清中的MMP-2、TIMP-2水平。结果：80例SCLC患者的MMP-2、TIMP-2血清水平明显高于正常对照组（P〈0.01）;广泛期SCLC患者的血清MMP-2和TIMP-2明显高于局限期患者（P〈0.05）。结论：MMP-2和TIMP-2的高表达对SCLC的发生发展均起重要作用,两者表达水平与SCLC的浸润转移及恶性程度有关。     

小檗碱对2型糖尿病大鼠巨噬细胞MMP-9和TIMP-1表达的影响

目的： 探讨小檗碱对2型糖尿病大鼠肺泡巨噬细胞（AM）和腹腔巨噬细胞（PM）基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、基质金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）表达的影响。 方法：SD大鼠随机分成4组，正常对照组、高脂组、糖尿病组、小檗碱治疗组。治疗12周后，测定各组大鼠血清葡萄糖、胰岛素和血脂含量，并检测肺泡和腹腔巨噬细胞氧化修饰低密度脂蛋白（ox-LDL）含量、MMP-9和TIMP-1的基因表达水平。结果：糖尿病组大鼠血糖、血胰岛素、血总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）浓度明显高于对照组，AM和PM内ox-LDL浓度、MMP-9 mRNA表达明显高于对照组；而TIMP-1 mRNA的表达低于对照组。小檗碱治疗组大鼠血糖、血胰岛素、LDL、TC、TG浓度低于糖尿病组，AM、PM内MMP-9 mRNA的表达低于糖尿病组，而TIMP-1 mRNA的表达高于糖尿病组。 结论：小檗碱具有降低血糖、调节血脂、防治2型糖尿病动脉粥样硬化的作用，其机制可能与其减少ox-LDL生成，直接下调巨噬细胞中MMP-9的表达有关。     

内皮抑素和多西环素抑制黑色素瘤浸润转移相关蛋白表达的研究

目的 研究内皮抑素和多西环素对黑色素瘤生长及肿瘤细胞基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、-2（MMP-2）及基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP-2）表达水平的影响。方法 C57／BL6小鼠57只,建立小鼠B16黑色素瘤动物模型,分多西环素组、多西环素加内皮抑素组,内皮抑素组和对照组4组,给予内皮抑素和多西环素处理,比较肿瘤的体积大小及生长速度,免疫组织化学染色检测肿瘤组织MMP-9、MMP-2及TIMP-2的表达。结果多西环素组、多西环素加内皮抑素组和内皮抑素组肿瘤均较对照组生长缓慢（F=4．32,P＜0．05）,其中多西环素组、多西环素加内皮抑素组和对照组之间肿瘤平均生长体积差异有统计学意义（t=2．40,t：2．58;P＜0．05）。MMP-2、MMP-9和TIMP-2在各处理组的表达与在对照组的表达之间差异均有统计学意义（F=12．79,F=5．56,F=4．64;P＜0．05）。结论 多西环素和内皮抑素联合使用,影响肿瘤组织MMPs及其抑制剂的表达,明显抑制黑色素瘤生长和局部浸润转移。     

支气管哮喘患儿治疗前后血清CGRP、MMP-9和TIMP-1检测的临床意义

目的:探讨了支气管哮喘患儿治疗前后血清CGRP、MMP-9和TIMP-1水平的变化及临床意义.方法:应用放射免疫分析和酶联法对32例支气管哮喘患儿进行了治疗前后血清CGRP、MMP-9和TIMP-1检测,并与35名正常健康儿作比较.结果:在治疗前支气管哮喘患儿血清CGRP水平非常显著地低于正常儿组(P<0.01),而M...     

肾病综合征患儿输注悬浮红细胞前后血浆ET-1和血清MMP-2、MMP-9水平的变化及临床价值

目的：探讨肾病综合征患儿输注悬浮红细胞前后血浆ET-1和血清MMP-2、MMP-9水平的变化及临床意义。方法：采用放射免疫分析和酶联法对32例肾病综合征患儿进行了输注红细胞前后血浆ET-1和血清MMP-2、MMP-9测定,并与35名正常健康儿作比较。结果：肾病综合征患儿输注悬浮红细胞前血浆ET-1和血清MMP-2水平非常显著地高于正常儿组（P〈0．01）,而血清MMP-9水平又显著地低于正常儿组（P〈0．01）,经输注悬浮红细胞2周后与正常儿组比较仍有显著性差异（P〈0．05）,且血清MMP-9水平与血浆ET-1和血清MMP-2水平呈现显著负相关（r=-0．4982、-0．014,P〈0．01）。结论：检测肾病综合征患儿输注悬浮红细胞前后血浆ET-1和血清MMP-2、MMP-9水平的变化对其病情发展及预后判定均有重要的临床价值。     

血清MMP-3、TIMP-1及HC gp-39在早期RA患者的表达与临床的相关性研究

目的：研究血清基质金属蛋白酶-3（matrix metalloproteinase 3,MMP-3）、金属蛋白酶组织抑制剂-1（tissue inhibitors of metalloproteinase 1,TIMP-1）及人类软骨糖蛋白-39（human cartilage glycoprotein 39,HC gp-39）在早期类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）患者的表达及其相关性因素,探讨其在早期RA的可能意义。方法：选取45例病程〈1年的早期RA患者和32例健康查体者,采用酶联免疫吸附试验（ELISA）分别测定血清MMP-3、TIMP-1及HC gp-39水平,同时测定关节肿胀数（SJC）、关节压痛数（TJC）、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）等相关实验室指标。结果：早期RA患者血清MMP-3、TIMP-1及HC gp-39水平明显高于正常对照组（P〈0.01）。不同X线分期各指标差异有统计学意义（P〈0.05）。不同关节功能分级时各指标差异无统计学意义（P〉0.05）。三指标与SJC（P〈0.01）、TJC（P〈0.01）、ESR（P〈0.01）、CRP（P〈0.01）呈正相关,与年龄、病程、晨僵时间、RF无明显相关（P〉0.05）。结论：MMP-3、TIMP-1及HC gp-39在早期RA患者血清中呈高水平表达,可作为反映疾病活动和早期RA患者出现骨侵蚀的有益预测指标。     

基质金属蛋白酶MMP-2、MMP-9及其抑制因子TIMP-1、TIMP-2在子宫内膜异位症血清中的表达及临床意义

目的探讨基质金属蛋白酶MMP-2、MMP-9及其抑制因子TIMP-1、TIMP-2在子宫内膜异位症（EMs）血清中的表达及临床意义。方法采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）检测55例EMs患者和30例对照组血清中删P-2,MMP-9、TIMP-1和TIMP-2水平。结果BMs组血清中MMP-2和MMP-9水平显著高于对照组,TIMP-1和TIMP-2水平显著低于时照组（P〈0．05）。Ⅲ-Ⅳ期血清MMP-2和MMP-9水平显著高于Ⅰ-Ⅱ期和对照组,TIMP-1和TIMP-2水平显著低于Ⅰ-Ⅱ期和对照组（P〈0．05）。结论MMP-2、MMP-9与Elds发生和发展相关,TIMP-1、TIMP-2对MMP-2、MMP-9水平调节有重要作用。     

脑梗死患者治疗前后血浆Hcy和血清NSE、IL-8测定的临床意义

目的：探讨了脑梗死患者治疗前后血浆Hcy和血清NSE、IL-8水平的变化及意义。方法：应用酶免法和放射免疫分析对32例脑梗死患者进行了治疗前后血浆Hcy和血清NSE、IL-8测定,并与35名正常健康人作比较。结果：在治疗前脑梗死患者血浆Hcy和血清NSE、IL-8水平均非常显著地高于正常人组（P〈0.01）,经3个月治疗后与正常人组比较仍有差异（P〈0.05）。结论：脑梗死的发生、发展与Hcy、NSE和IL-8水平密切相关。     

Matrix metalloproteinase-2, -9, and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in patients with hypertension.

There are conflicting data in the literature regarding the expression pattern of the vascular matrix metalloproteinase (MMP) system and their inhibitors (TIMPs) in human hypertension. The authors hypothesized that MMP-2, MMP-9, and TIMP-1 would be abnormal in hypertension, reflecting alterations in extracellular matrix (ECM) turnover. The authors measured plasma levels and activities of MMP-2, MMP-9, and TIMP-1 in 44 hypertensive patients and 44 controls. MMP-2 levels and activity were significantly higher in hypertensive group (p < .0001). Significant increase was also observed for MMP-9 level and activity (p < .0001) and for TIMP-1 (p < .0001) in hypertensive patients. Plasma levels and activities of MMP-2, MMP-9, and TIMP-1 are increased in hypertensive patients, which may reflect abnormal ECM metabolism.     

恶性葡萄胎患者血清Hcy和MMP-2、TIMP-2检测的临床评价

目的：评估了恶性葡萄胎患者化疗前后血清Hcy和MMP-2、TIMP-2水平的变化及临床意义。方法：应用酶免法和放射免疫分析对32例恶性葡萄胎患者进行了化疗前后血清Hcy和MMP-2、TIMP检测，并与35名正常妇女作比较。结果：恶性葡萄胎患者在化疗前血清Hcy和MMP-2、TIMP-2水平均非常显著地高于正常妇女组（P〈0．01），化疗后6个月未复发的29例中其水平明显下降或接近正常，而复发的3例，其水平又回升到化疗前水平（P〈0．01）。结论：检测恶性葡萄胎患者血清Hcy和MMP-2、TIMP-2水平的变化可作为患者诊断和疗效观察的参考。     

孟鲁司特对支气管哮喘患者血清IL-6、IL-8和IL-10水平的影响

目的:探讨孟鲁司特在支气管哮喘患者体内IL-6、IL-8和IL-10水平的影响。方法:应用放射免疫分析和酶联法对31例支气管哮喘患者应用孟鲁司特治疗前后血清IL-6、IL-8和IL-10水平的变化,并与35名正常健康人作比较。结果:支气管哮喘患者在治疗前血清IL-6、IL-8水平非常显著地高于正常人组(P<0.01),而IL-10水平显著地低于正常人组(P<0.01),经治疗2周后与正常人组比较仍有显著性差异(P<0.05)。结论:孟鲁司特对支气管哮喘患者血清IL-6、IL-8和IL-10有一定程度的调节作用,从而降低患者体内的炎症水平,促进病情缓解和好转。     

寻常型银屑病患者血清MMP-2、Npt、IL-18和IP-10测定的临床意义

目的：探讨寻常型银屑病（psoriasis vulgaris）患者的发病、进展与免疫学机制。方法：确诊为寻常型银屑病的患者35例为患者组;另有35名健康体检的正常成人作为对照组。血清基质金属蛋白酶-2（met-alloproteinase-2,MMP-2）、新蝶呤（neopterin,Npt）、IL-18和干扰素诱导蛋白-10（interferon induced protein-10,IP-10）四项指标水平均采用竞争酶联免疫吸附（competitive ELISA）法检测。结果：患者组治疗前MMP-2、Npt、IL-18和IP-10四项血清指标水平均较对照组升高非常显著（P均〈0.01）;治疗后MMP-2水平下降非常显著（P〈0.01）,已降至对照组水平（P〉0.05）;Npt含量也下降显著（P〈0.05）,但与对照组比较仍存在显著差异（P〈0.05）;IL-18水平经治疗后下降显著（P〈0.05）,但水平仍较对照组升高非常显著（P〈0.01）;IP-10水平治疗后下降无显著性（P〉0.05）,其含量仍较对照组升高非常显著（P〈0.01）。结论：寻常型银屑病的发生及病情进展与血清MMP-2、Npt、IL-18和IP-10四项指标水平的变化关系密切,其测定有助于了解其发病机制、病情及预后评估。     

Increased release of matrix metalloproteinase-9 in the plasma of acute severe asthmatic patients.

BACKGROUND: Matrix metalloproteinases (MMPs) are likely to be relevant mediators of the extracellular matrix (ECM) degradation and airway remodelling. OBJECTIVE: We have compared the levels of MMPs, eotaxin and soluble interleukin 2 receptor (IL-2R) in the plasma of healthy subjects, atopic patients and asthmatic patients. METHODS: The asthmatic patients were separated into two groups, either well controlled on inhaled therapy or acute severe asthma. Patients with acute severe disease had all received systemic corticosteroids from 12 to 48 h before the blood was taken. Blood was recovered in EDTA tubes, incubated with either f MLP, PMA or vehicle for 10 min and centrifuged. MMP-9, TIMP-1, IL-2R and eotaxin levels were measured in the plasma by ELISA. Moreover, the activity of MMPs was also evaluated by zymography. RESULTS: An increased basal level of MMP-9 and IL2-R was observed in acute severe asthma. Following stimulation with f MLP and PMA there was an enhanced production of MMP-9 in the plasma of all groups of patients. However, the MMP-9 level was significantly enhanced in acute severe asthma, compared with the others. No difference was found for the TIMP-1 level between the patients. The eotaxin level in plasma was found to be significantly lower in acute severe asthmatics compared with the others groups. Zymography technique showed a significant increased activity of MMP-9 (92 kDa) but not MMP-2 (66 kDa) in the plasma of patients with acute asthma. CONCLUSION: The increased in MMP-9 production and activity observed in the present study suggests a process of extracellular matrix degradation in acute severe asthmatic patients and proposes MMP-9 as a non-invasive systemic marker of inflammation and airway remodelling in asthma.