CIK细胞联合DC细胞过继性免疫治疗结直肠癌化疗患者免疫功能的影响

目的 探讨CIK细胞联合DC细胞过继性免疫治疗结直肠化疗患者免疫功能的影响.方法 选取2011年1月～2012年1月该院收治的58例结直肠癌患者作为研究组.另选50例同期在我院进行健康体检人群作为对照组,研究组患者均采用化疗联合CIK细胞与DC细胞回输的治疗方法.比较分析两组CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+等T细胞亚群指标的变化情况.结果 与对照组比较,研究组患者治疗前CD3、CD4+及CD4+/CD8+等T细胞亚群指标均明显减低,CD8+明显提高(均P ＜0.05).与研究组患者治疗前相比,治疗后CD3、CD4+及CD4+/CD8+等T细胞亚群指标均明显提高,CD8+明显降(均P＜0.05).6例(10.34％)患者在细胞皮下回输过程中发生体温升高现象.在一定细胞因子的诱导下,外周血单核细胞可以培养出纯度较高的DC细胞.随着CIK细胞培养时间的延长,双阳性细胞的百分率不断上升.结论 采用CIK细胞联合DC细胞过继性免疫治疗结直肠化疗患者,能够有效的提高患者的免疫功能指标,且不良反应小.     

脾多肽注射液联合TP化疗方案对晚期非小细胞肺癌患者血清T细胞亚群水平及生存质量的影响

目的观察脾多肽注射液联合TP(紫杉醇+顺铂)化疗方案对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者血清T细胞亚群水平及生存质量的影响。方法选取2015年6月至2017年6月郑州市第三人民医院收治的74例晚期NSCLC患者,采用随机数表法分为对照组和观察组,各37例。对照组接受TP化疗方案治疗,观察组在对照组基础上接受脾多肽注射液治疗。对比两组治疗前后生存质量(KPS评分)、血清T细胞亚群(CD3~+、CD4~+、CD4~+/CD8~+)水平。结果观察组KPS评分高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,两组CD3~+、CD4~+、CD4~+/CD8~+水平低于治疗前,观察组CD3~+、CD4~+、CD4~+/CD8~+水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论脾多肽注射液联合TP化疗方案治疗晚期NSCLC,能调节患者机体免疫功能,改善生存质量。     

消癌平注射液联合CapeOX方案治疗晚期结直肠癌疗效观察

目的评价消癌平注射液联合Cape OX方案对晚期结直肠癌的疗效、不良反应及免疫功能的影响。方法73例晚期结直肠癌患者随机分为2组,观察组37例接受消癌平注射液联合Cape OX方案治疗,对照组36例接受Cape OX方案治疗,治疗2个周期后比较2组患者的近期疗效,生活质量,不良反应情况,血清肿瘤标志物癌胚抗原(CEA),糖蛋白抗原(CA-199),及CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+变化。结果完成2个周期化学治疗后,观察组患者的客观缓解率、疾病控制率、生活质量总改善率均显著高于对照组(P<0.05)。2组患者均无因严重不良反应而停药者,各种不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗前血清CEA、CA-199水平比较差异均无统计学意义(P>0.05);观察组和对照组患者治疗后血清CEA、CA-199水平均低于治疗前(P<0.05);治疗后观察组患者血清CEA、CA-199水平均低于对照组(P<0.05)。观察组和对照组患者治疗前血清CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比较差异均无统计学意义(P>0.05);2组患者治疗后血清CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+与治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后观察组患者血清CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均较对照组升高(P<0.05);2组患者治疗后血清CD8+水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论消癌平注射液联合Cape OX方案治疗晚期结直肠癌患者可提高客观缓解率、疾病控制率及生活质量,改善机体免疫功能,值得临床进一步应用。     

肝动脉栓塞化学治疗联合免疫治疗对晚期肝癌患者免疫功能及生存的影响

目的探讨肝动脉栓塞化学治疗(TACE)联合免疫治疗对晚期肝癌患者免疫功能及生存的影响。方法83例晚期肝癌患者分为观察组42例和对照组41例,对照组患者给予TACE,观察组患者给予TACE联合树突状细胞调节的细胞因子诱导的杀伤细胞治疗。治疗前后采用流式细胞术检测患者外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、自然杀伤(NK)细胞、调节性T细胞(Treg)的比例,采用电化学发光免疫分析法测定外周血血清癌胚抗原(CEA)和甲胎蛋白(AFP)水平,并对2组患者治疗后的累积生存率进行比较。结果治疗前2组患者外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞、Treg细胞水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。对照组患者治疗后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞水平与治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05),但Treg细胞水平显著升高(P<0.05);观察组患者治疗后CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平显著高于治疗前(P<0.05),CD8+、Treg细胞水平显著低于治疗前(P<0.05)。治疗后观察组患者CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞水平明显高于对照组,CD8+、Treg细胞水平明显低于对照组(P<0.05)。治疗前2组患者血清CEA和AFP水平比较差异无统计学意义(P>0.05);2组患者治疗后血清CEA和AFP水平显著低于治疗前(P<0.05);治疗后观察组患者血清CEA和AFP水平显著低于对照组(P<0.05)。2组患者治疗结束后随访3 a,观察组患者累积生存率高于对照组(P<0.05)。结论 TACE联合自体免疫细胞治疗能够显著改善晚期肝癌患者的免疫功能,有效降低血清肿瘤标志物水平,提高生存率。     

自体CIK细胞对晚期结肠癌患者免疫功能的影响

目的探讨细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞对晚期结肠癌患者免疫功能的影响。方法检测37例晚期结肠癌患者(治疗组)治疗前后和40例非肿瘤患者(对照组)CIK免疫表型及T淋巴细胞rDNA转录活性的变化,并进行比较。结果治疗前患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD19、自然杀伤细胞和T淋巴细胞rDNA转录活性均低于对照组(P<0.05);治疗后以上免疫表型和T淋巴细胞rDNA转录活性高于治疗前(P<0.05);三组间CD8+比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论晚期结肠癌患者免疫功能低下,CIK细胞能改善和提高患者免疫功能,具有良好的应用前景。     

CIK治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究

目的评价细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的近期疗效。方法观察40例临床确诊的晚期NSCLC患者治疗前后肿瘤标志物及免疫指标、Karnofsky评分、体质量的变化并进行比较。结果 40例接受CIK治疗患者,肿瘤标志物鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)差异有统计学意义(P<0.01);CD3+和CD4+/CD8+比值差异有统计学意义(P<0.05);Karnofsky评分及体质量差异有统计学意义(P<0.05)。结论 CIK治疗可明显改善晚期NSCLC患者外周血淋巴细胞亚群水平,明显提高患者的生活质量。     

健脾扶正汤加减联合复方斑蝥胶囊对原发性晚期肝癌患者血清T细胞亚群水平及卡氏评分的影响

目的:观察健脾扶正汤加减联合复方斑蝥胶囊对原发性晚期肝癌患者血清T细胞亚群水平及卡氏评分的影响。方法:选取72例原发性晚期肝癌患者作为研究对象,采用随机数字表法分为观察组和对照组各36例。两组均进行三维适形放疗联合肝动脉介入化疗,对照组在此基础上采用健脾扶正汤加减治疗,观察组在对照组基础上加用复方斑蝥胶囊。治疗3个月,比较两组治疗前后血清T细胞亚群(CD3^+、CD4^+、CD4^+/CD8^+)水平、KPS评分及疗效。结果:观察组疾病控制率(PCR)高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);两组治疗前CD4^+、CD3^+、CD4^+/CD8^+水平、KPS评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);观察组治疗3个月后CD4^+、CD3^+、CD4^+/CD8^+水平、KPS评分高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:在三维适形放疗联合肝动脉介入化疗治疗基础上采用健脾扶正汤加减联合复方斑蝥胶囊治疗可提高原发性晚期肝癌患者PCR、T细胞亚群水平和KPS评分。     

参芪泻白散联合化疗对晚期非小细胞肺癌患者生活质量及免疫功能的影响

目的观察参芪泻白散联合化疗对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者生活质量及免疫功能的影响。方法将72例患者按随机数字表单盲法分为治疗组(37例)和对照组(35例)。对照组采用TP方案化疗,治疗组在对照组的基础上于化疗前2 d加用参芪泻白散治疗。28 d为1个周期,连续2个周期。观察两组患者治疗前后中医证候积分、生活质量积分、KPS评分、免疫功能及不良反应变化。结果治疗组经治疗后中医证候积分、生活质量积分和KPS评分均有改善,与本组治疗前和对照组治疗后比较,差异均有统计学意义(P0.05)。对照组治疗后中医证候积分升高,生活质量积分、KPS评分降低,与本组治疗前比较,差异均有统计学意义(P0.05)。两个周期化疗后,对照组CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前明显下降(P0.05),而治疗组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平较治疗前有所增加(P0.05)。两组间比较,治疗后治疗组CD4+、CD4+/CD8+水平较对照组高(P0.05)。两组不良反应发生率治疗组低于对照组(P0.05)。结论参芪泻白散联合化疗治疗晚期NSCLC可提高机体免疫功能,改善临床症状,减少不良反应,提高生活质量,延长生存期。     

外周血T细胞亚群检测在恶性肿瘤中的应用及临床意义

目的:探讨外周血T细胞亚群检测在恶性肿瘤中的应用及临床意义.方法:选取我院收治的149例恶性肿瘤患者(恶性肿瘤组)及门诊体检正常人150(对照组),以流式细胞术测定两组外周血T细胞亚群(CD3+细胞、CD4+细胞、CD8+细胞、CD4+/CD8+细胞)水平.结果:恶性肿瘤组CD3+细胞、CD4+细胞、CD4+/CD8+细胞较对照组下降,CD8+细胞较对照组升高,两组比较差异具有统计学意义(P＜0.05);恶性肿瘤患者T细胞亚群与对照组进行比较,肺癌、胃癌、肝癌、恶性淋巴瘤、结直肠癌、乳腺癌患者D3+细胞、CD4+细胞、CD4+/CD8+细胞均较对照组下降,CD8+细胞较对照组升高,比较差异具有统计学意义(P＜0.05);CD3+细胞、CD4+细胞、CD8+细胞、CD4+/CD8+细胞在不同性别及年龄之间比较差异无统计学意义(P＞0.05).结论:恶性肿瘤患者存在免疫抑制情况,对恶性肿瘤患者检测外周血T细胞亚群有助于了解患者机体免疫功能状况,为患者治疗及预后的判断提供参考.     

DC-CIK联合化疗治疗晚期胃癌的近期疗效观察

目的:探讨树突状细胞(dendritic cell,DC)共培养细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer,CIK)联合化疗治疗晚期胃癌患者的近期疗效?方法:选取28例确诊为晚期胃癌并采用DC-CIK联合化疗的患者为联合治疗组,选取临床资料相近的同期进行单纯化疗的28例晚期胃癌患者为对照组,观察两组患者治疗前后外周血中T细胞亚群?细胞因子及卡氏评分(Karnofsky,KPS)的变化及临床疗效,并记录其不良反应?结果:联合治疗组患者治疗后CD3+?CD4+?CD56+和CD4+/CD8+的比例无明显变化(P > 0.05),对照组CD3+?CD4+和CD4+/CD8+的比例治疗后明显下降(P < 0.05);联合治疗组的细胞因子IL-12和IFN-γ的水平治疗后有所上升(P < 0.05),治疗组IL-2?IL-12和TNF-α的水平治疗后有所下降(P < 0.05)?联合治疗组的疾病控制率为78.6%,与对照组(53.6%)的差别有统计学意义(P < 0.05),KPS评分总提高率为82.14%,与对照组的57.14%差别有统计学意义(P < 0.05)?结论:与单纯化疗相比,DC-CIK联合化疗能提高患者的免疫功能及生活质量,DC-CIK免疫治疗联合化疗可望成为胃癌有效的过继免疫治疗方法?     

自体CIK细胞联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌

目的 评价自体细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞)联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效.方法 59例患者分成A组(自体CIK细胞联合TP方案化疗29例)与B组(单用TP方案化疗30例).对两组的生活质量、免疫学反应、缓解率(RR)、疾病进展时间(TTP)与生存期进行观察比较.CIK细胞由自体外周血单个核细胞诱导产生.结果 CIK细胞的数量与杀伤活性均在培养第14～21天达到高峰.与B组相比,A组患者的免疫力与生活质量、疾病控制率(DCR)显著提高,中位生存时间(MST)明显延长,TTP与总生存期(OS)均明显延长,差异均有统计学意义(均P<0.05).两组间RR差异无统计学意义(P>0.05).结论 自体CIK细胞回输安全、副作用小.CIK细胞联合化疗治疗晚期NSCLC能有效改善患者生活质量,并能延长生存期.     

IL-2和IL-15诱导的CIK细胞联合化疗治疗直肠和结肠癌的临床疗效

目的 探讨IL-2＋IL-15共同刺激CIK （Cytokine induced killer cell）过继性免疫治疗联合化疗对结直肠癌的疗效及安全性.方法 选取在昆明市延安医院医院普外1科治疗的110例结直肠患者,55例CIK联合化疗组,55例行单纯化疗组,评价2组患者治疗后免疫功能、疗效、毒副反应和生活质量.结果 IL-2＋IL-15刺激的CIK细胞较单纯IL-2刺激细胞具有较强的细胞毒性和较快的增殖效率;CIK联合化疗组治疗前后外周血T细胞亚群均有升高,但差异无统计学意义（P＞0.05）,化疗组治疗后外周血中CD3＋、CD4＋、CD8＋、CD16＋CD56＋、NKp46、NKG2D、CD11b、CD27细胞比例较治疗前下降;联合免疫治疗组与单纯化疗组治疗后Kamofsky评分总提高率分别为87.3％与69.1％,2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）.结论 IL-2＋IL-15刺激CIK过继性免疫治疗联合化疗可以明显改善结直肠癌患者的免疫功能,提高总体疗效,减轻化疗不良反应,延长无进展生存,改善患者生活质量。     

盐酸埃克替尼联合DC-CIK治疗晚期NSCLC临床观察

目的：观察盐酸埃克替尼联合DC-CIK生物免疫治疗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）维持性治疗中的效果。方法将经含铂类两药联合化疗方案治疗后疗效达到稳定或以上的60例晚期NSCLC患者随机分为2组,对照组给予盐酸埃克替尼治疗,观察组在对照组的基础上联合DC-CIK生物免疫治疗。评价2组的临床疗效及毒副反应。结果观察组患者的无进展生存期与对照组比较有显著性差异（P〈0.05）,但2组毒副反应差异不明显（P〉0.05）,主要表现在皮肤和胃肠道反应。结论盐酸埃克替尼联合DC-CIK在晚期NSCLC维持治疗中是一种安全有效的方法。     

DC-CIK细胞联合化疗治疗非小细胞肺癌的近期疗效观察

目的：探讨DC-CIK细胞治疗联合化疗在治疗非小细胞肺癌中的临床意义。方法随机选取70例非小细胞肺癌患者,分为实验组（35例,行DC-CIK细胞治疗联合TP方案化疗）和对照组（35例,单纯行TP方案化疗）。观察2组患者治疗前后的影像学判定有效率(response rate,RR)及临床获益率(clinical benefit rate,CBR)、卡式评分及主要并发症改善情况、外周血T细胞亚群结果。DC、CIK细胞由自体外周血单核细胞诱导而成,应用流式细胞术检测外周血T细胞亚群。结果实验组影像学判定有效率与临床获益率高于对照组（P<0.01）。实验组生活质量及主要并发症改善情况高于对照组（P<0.01）。实验组T细胞亚群：CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD4+、CD3-CD16+CD56+、CD3+CD16+CD56+高于对照组（P<0.01）;CD4+CD25+低于对照组（P<0.01）。较治疗之前,治疗组治疗15天后CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3-CD16+CD56+、CD3+CD16+CD56+升高,到60天时,维持在较高水平;CD4+CD25+在治疗15天时降低,到60天时维持在较低水平。结论 DC-CIK细胞治疗联合化疗对于改善非小细胞肺癌患者免疫功能状况、提高生活质量,增加临床疗效方面具有积极意义。     

半嵌合细胞因子诱导的杀伤细胞治疗晚期非小细胞肺癌的疗效

目的 观察半嵌合细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokines induced killer cells,CIK）治疗对中晚期非小细胞肺癌患者生存期的影响。方法 回顾性分析2010-2013年在解放军总医院接受治疗的47例中晚期非小细胞肺癌患者。其中观察组24例,对照组23例。观察组为经过半嵌合CIK细胞免疫治疗联合化疗方案的患者,对照组为仅采用化疗方案的患者,比较两治疗组的生存时间和免疫状态。结果 观察组治疗后外周血中总CD3^＋、CD3^＋CD56^＋、CD3^＋CD56^＋CD8^＋细胞百分比显著高于对照组（P〈0.001）;观察组中位无进展生存时间及1年生存率显著高于对照组（7.3个月vs 5.3个月,66.7%vs 41.4%）（P〈0.001）。结论 半嵌合CIK细胞联合化疗治疗非小细胞肺癌可以改善患者机体的免疫状况,有效延长患者生存时间。     

DC-CIK对卵巢癌细胞杀伤作用及临床治疗安全性评价

目的 树突状细胞(dendritic cells,DC)和细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer cells,CIK)经体外共培养后,探讨其增殖能力和对卵巢癌细胞的杀伤能力,并对其治疗卵巢肿瘤的安全性进行评价.方法 提取健康志愿者外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC),通过不同细胞因子组合,分别诱导培养DC和CIK细胞,并共培养,用苔盼蓝染色计算活细胞扩增倍数,流式细胞术检测细胞表型,乳酸脱氢酶法(LDH)检测细胞毒性,酶联免疫剂吸附法(ELISA)检测细胞分泌因子水平.在卵巢癌患者签署知情同意书后,提取卵巢癌患者PBMC,诱导DC、CIK,并共培养,将质检合格的DC、CIK细胞通过腹腔注射的方式回输入患者体内,根据美国国立癌症研究所发布的《常见不良反应标准》,对不良反应进行判定,评价DC-CIK细胞治疗的近期安全性.结果 DC和CIK细胞共培养后,CIK增殖速度明显快于CIK单独培养,DC和CIK成熟分型明显增加,对肿瘤的杀伤能力比CIK单独培养时更强,且随着效靶细胞比的增加,杀伤肿瘤能力逐渐增强;DC-CIK回输早期,患者并未出现明显副反应.结论 DC-CIK共培养后,细胞增殖能力、成熟分型及协同抗瘤作用均增强;此外,DC-CIK相对安全可行.     

Exosomes致敏的树突状细胞在中晚期大肠癌的临床应用研究

目的评估Exosomes致敏的树突状细胞对中晚期大肠癌的临床疗效。方法105例中晚期大肠癌患者随机分为免疫联合化疗组（n=65）和单纯化疗组（n=50）,观察两组患者的外周血T淋巴细胞亚群含量、有效率、1年生存率、中位生存时间及毒副反应。结果治疗前两组T淋巴细胞亚群含量比较无显著性差异,免疫联合化疗组治疗后与治疗前比较,CD3^＋、CD4^＋及CD8^＋明显增高（P〈0.05）,且优于单纯化疗组（P〈0.05）;联合治疗组与单纯化疗组有效率分别为56.9%和38.0%（P〈0.05）,1年生存率分别为66.7%和52.1%（P〈0.05）,中位生存时间分别为15.6个月和12.3个月（P〈0.05）,两组毒副反应无统计学意义（P〉0.05）。结论Exosomes致敏的树突状细胞回输联合化疗对中晚期大肠癌有较好的疗效,可提高免疫功能,延长生存期。     

DC-CIK细胞联合化疗治疗老年晚期非小细胞肺癌临床分析

目的 观察自体树突状细胞（DC）、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）联合化疗对老年非小细胞肺癌患者的免疫功能、临床疗效、生活质量和毒副作用的影响.方法 选取36例DC-CIK细胞联合化疗治疗的老年晚期非小细胞肺癌患者作为联合治疗组,以同期临床特点相近的36例接受单纯化疗的患者作为单纯化疗组,比较2种方法治疗前后患者免疫功能及组间临床疗效、生活质量和毒副作用.结果 与治疗前比较：联合治疗组CD4＋升高（P=0.00）,CD8＋无明显变化（P=0.93）,CD4 ＋/CD8＋升高（P＜0.05）,自然杀伤细胞（NK细胞）升高（P＜0.05）;单纯化疗组CD4＋明显降低（P＜0.05）,CD8＋变化不明显,CD4 ＋/CD8＋降低（P＜0.05）,NK细胞降低（P＜0.05）.与单纯化疗组相比,联合治疗组的疾病控制率明显高于单纯化疗组（80.1％ vs.52.8％,P＜0.05）,体力下降、食欲降低发生率明显降低（P＜0.05）,化疗副作用（骨髓抑制、恶心呕吐、外周神经毒性）发生率明显降低（P＜0.05）.结论 与单纯化疗相比,DC-CIK细胞联合化疗治疗更安全、有效,能提高老年晚期非小细胞肺癌患者生活质量和临床缓解率.     

吉非替尼联合自体DC/CIK细胞治疗对晚期非小细胞肺癌临床研究

目的：探讨靶向治疗吉非替尼联合自体树突状细胞(DC)/细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)细胞回输治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的TGF-β1、免疫功能、安全性及疗效的影响。方法随机选取2013年7月—2015年1月于该院接受治疗的100例晚期非小细胞肺癌患者,采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组各50例。对照组单纯采用口服吉非替尼250 mg/d靶向治疗,治疗组在此基础上给予至少3次DC/CIK细胞输注。随访时间为12个月,对比观察两组以下指标：血清TGF-β1、外周血淋巴细胞表型、不良反应、总生存期(OS)和中位生存期(mOS)。结果血清TGF-β1：两组治疗后血清TGF-β1水平均较治疗前下降(P<0.05),治疗组下降较对照组明显(P<0.05)。外周血淋巴细胞表型：经过治疗,治疗组外周血 CD 3+、CD 4+、CD 8+和CD 4+/CD 8+对对照组相较有明显差异,两组差异有统计学意义(P<0.05)。不良反应：治疗组接受 DC和CIK自体细胞输注后出现发热7例,经相应处理后缓解。两组皮疹和腹泻发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组OS为9.1~18.1(12.1±3.4)个月,mOS为11.9个月,对照组分别为7.4~11.5(9.6±1.2)和9.5个月,两组相较差异有统计学意义(P<0.05)。结论在吉非替尼靶向治疗基础上联合自体DC/CIK细胞回输治疗晚期NSCLC,可以减轻不良反应,改善免疫功能,延长患者生存期,并具有较好的安全性。