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蛋白-蛋白相互作用(PPI)以及通过相互作用而形成的蛋白复合物是细胞完成各项基本功能的重要基础。大多数重要的生命活动,如DNA的复制与转录、蛋白质的合成与转运、细胞信号转导与物质代谢调节等,都是通过密集的PPI网络维持的。基因突变、表观遗传学改变、细胞微环境变化能够干扰PPI模式或者直接诱导蛋白结合,形成新的、肿瘤特有的相互作用,导致肿瘤的发生、发展、侵袭以及转移。近年来,以PPI为靶点进行的抗肿瘤药研发取得了显著进展,有些药物正处于临床试验阶段或已获得批准上市。越来越多的证据表明,靶向特异性PPI的药物可能比抑制原癌基因蛋白活性的药物具有更高的特异性和疗效,为治愈特定肿瘤提供了治疗机遇。该综述系统总结了靶向PPI的抗肿瘤药研究进展,阐述其研发所面临的挑战及对策,以期为靶向PPI的抗肿瘤药研发提供参考。 相似文献
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《中国药物化学杂志》2017,(3):169-176
抑制蛋白-蛋白相互作用(PPI)的小分子药物向来是新药研发的难题,雅培公司创制的venetoclax是第一个真正意义上的PPI抑制剂。该药研发20年,历尽曲折与风险。本文从药物化学的视角简要介绍其研发过程。Venetoclax的研制涉及多种技术方法,包括用核磁共振(SAR by NMR),基于片段的药物发现(FBDD),X-射线晶体学指导基于蛋白结构的分子设计以及集中库的设计等。研发中两次更改靶标,由单一的靶标Bcl-x L蛋白改换成双靶标Bcl-x L/Bcl-2,最后聚焦为Bcl-2蛋白,彰显出研发的巨大风险性,见证了确证靶标的可药性(druggability)贯穿于从先导物到临床试验的全过程。作为口服治疗慢性淋巴白血病的药物,Venetoclax的创新性还表现出化学结构突破了"类药5规则"的限制,分子量为882的化合物足以屏蔽掉两个蛋白的结合热域(hot spots)也体现了构建化学结构的成功。 相似文献
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大多数抗生素在体内通过肾脏排泄清除,而这一过程主要是通过肾小管表达的多种转运蛋白所产生的分泌作用实现的.本文对肾脏转运蛋白的分类、种属差异、以及可能产生的与抗生素有关的药物间相互作用进行综述. 相似文献
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目的:探讨FasL蛋白及其相互作用蛋白在直肠癌细胞耐药中的作用机制.方法:利用酵母双杂交系统在相互作用蛋白研究中的特性,筛选与FasL蛋白相互作用较强的蛋白质,通过细胞学实验(MTT法)研究FasL蛋白及其相互作用蛋白对直肠癌细胞耐药性的影响.结果:经过筛选发现,FasL蛋白与anchor attachment蛋白、金属硫蛋白1K具有较强的相互作用.经细胞耐药学实验证实.FasL蛋白、anchor attachment蛋白与金属硫蛋白1K组直肠癌HB-8348细胞的耐药性明显高于其他组细胞,差异具有非常显著性统计学意义(P<0.01),FasL蛋白组以及FasL蛋白和金属硫蛋白1K组直肠癌HP-8348细胞的耐药性均高于空白对照组,差异具有显著性统计学意义(P<0.05).结论:FasL蛋白与anchor attachment蛋白1K结合后,增强了金属硫蛋白1K在结直肠癌细胞中的耐药能力,可能促进了结直肠癌的复发与转移. 相似文献
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目的:探讨FasL蛋白及其相互作用蛋白在直肠癌细胞耐药中的作用机制.方法:利用酵母双杂交系统在相互作用蛋白研究中的特性,筛选与FasL蛋白相互作用较强的蛋白质,通过细胞学实验(MTT法)研究FasL蛋白及其相互作用蛋白对直肠癌细胞耐药性的影响.结果:经过筛选发现,FasL蛋白与anchor attachment蛋白、金属硫蛋白1K具有较强的相互作用.经细胞耐药学实验证实.FasL蛋白、anchor attachment蛋白与金属硫蛋白1K组直肠癌HB-8348细胞的耐药性明显高于其他组细胞,差异具有非常显著性统计学意义(P<0.01),FasL蛋白组以及FasL蛋白和金属硫蛋白1K组直肠癌HP-8348细胞的耐药性均高于空白对照组,差异具有显著性统计学意义(P<0.05).结论:FasL蛋白与anchor attachment蛋白1K结合后,增强了金属硫蛋白1K在结直肠癌细胞中的耐药能力,可能促进了结直肠癌的复发与转移. 相似文献
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目的 以网络药理学为基础,阐明二妙丸治疗特应性皮炎的多组分、多靶点、多途径作用机制.方法 二妙丸的主要化学成分和靶标来源于TCMSP数据库.选择二妙丸靶点与多个数据库中特应性皮炎相关靶点的重叠靶点作为潜在的治疗靶点,构建PPI网络,阐明和分析蛋白-蛋白相互作用.将主要药物作用靶点导入Metasscape平台,进行生物学... 相似文献
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信使RNA (message RNA,mRNA)降解在调控哺乳动物基因表达中起着关键作用,其功能失调促进多种与炎症和恶性肿瘤相关基因的过量表达.研究发现,多种炎症和恶性肿瘤相关基因mRNA的3′非翻译区(3′untranslated region,3′UTR)含有保守的AU重复序列(AU-rich element,ARE),该序列与RNA结合蛋白相互作用共同调节mRNA的稳定性. 相似文献
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目的 阐明未分化甲状腺癌(anaplastic thyroid carcinoma,ATC)与分化型甲状腺癌的分子通路差异,揭示ATC的恶性机制。方法 利用GEO数据库联合R语言分析ATC与乳头状甲状腺癌(papillary thyroid cancer,PTC)肿瘤组织的基因表达差异,以及ATC、PTC与正常甲状腺组织的共有差异基因;基于STRING数据库及Cytoscape软件构建蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络,分析其关键网络节点和基因簇,并利用KEGG、DAVID数据库及ClueGO插件进行基因功能富集及注释。最后,利用RT-PCR检测关键节点在不同甲状腺癌细胞株中的表达差异。结果 和正常甲状腺组织相比,ATC和PTC存在775个共同差异基因,通路富集于PI3K-Akt信号通路、p53通路、肿瘤通路、细胞周期等与调控肿瘤发生发展相关的经典通路,以及炎症反应、胞外基质重塑、免疫反应、血管新生等肿瘤微环境相关通路改变。进一步筛选ATC和PTC差异基因发现,与PTC相比,ATC组织中p53通路、PI3K-Akt信号通路、胞外基质-受体相互作用、细胞周期、蛋白消化及吸收、吞噬体、补体途径等肿瘤关键通路显著激活。研究通过构建PPI网络并分析出3个关键基因簇,其功能主要与细胞周期、双链修复、细胞趋化、蛋白泛素化等重要生物进程相关。其中,TOP2A、IL8、UBE2S是各基因簇的关键节点,并与甲状腺恶性演进潜在相关。结论 研究利用生物信息学发现ATC发生发展的潜在分子机制网络,并揭示该网络中的关键基因簇及节点,为ATC的恶性机制及潜在治疗靶点提供理论依据。 相似文献
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目的 通过网络药理学方法探讨薏苡附子败酱散治疗肝细胞癌的作用机制.方法 运用中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)获取薏苡仁、附子、败酱草的活性成分和作用靶点,从GeneCards数据库中获取肝细胞癌候选靶点,并筛选出中药与疾病的交集靶点;采用STRING数据库构建蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络,g:Profi... 相似文献
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《中国药房》2019,(24):3423-3427
目的:为阿尔茨海默病(AD)发病机制的阐释、早期预防与诊断以及治疗靶点的筛选提供参考。方法:从美国国立生物技术信息中心公共数据平台基因表达数据库中下载基因芯片数据集GSE28146,使用GEO2R在线分析工具筛选出AD相关差异表达基因(DEGs);使用DAVID 6.8生物信息学资源数据库进行基因本体(GO)分析和KEGG通路富集分析;使用STRING数据库和Cytoscape 3.2.1软件进行蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络分析。结果与结论:筛选出AD相关DEGs共1 478个,其中上调913个、下调565个。GO分析结果显示,DEGs主要分布于细胞质、膜、细胞外隙中,主要通过转录的正/负调节、核因子κB活性的正调节、Rho蛋白信号转导的调节、蛋白质磷酸化的调节等生物学过程以及蛋白质结合、DNA结合、转录因子活性(序列特异性DNA结合)等分子功能来诱导AD的发生。KEGG通路富集分析结果显示,DEGs显著富集于癌症途径、肺结核、破骨细胞分化、Janus激酶/信号传导及转录激活因子信号通路、叉头转录因子信号通路、EB病毒感染等信号通路上。DEGs编码蛋白的PPI网络含节点蛋白共1 205个、边3 931条;其中的关键核心基因为SOCS3、NEDD4、CBLB,可能是AD发生发展的潜在靶点。 相似文献
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这些回顾性研究至少对我们联用氯吡格雷和PPI提出了警告,提示在使用氯吡格雷的冠心病患者中,应有选择性地使用PPI,更好地掌握PPI使用指征并选择药物间相互作用较小的PPI. 相似文献
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多种蛇毒蛋白具有与血小板表面整合素、膜糖蛋白Ⅰb(GPⅠb)或血管性血友病因子(VWF)相互作用而影响血栓形成的功能。影响血小板血栓形成的蛇毒蛋白目前分为3类:去整合素、VWF调节蛇毒蛋白及GPⅠb结合蛋白。其中,去整合素具有高效抑制血小板聚集的功能;VWF调节蛇毒蛋白具有体外介导VWF依赖型血小板聚集的功能;而GPⅠb结合蛇毒蛋白又分为2组:GPⅠb激动剂和GPⅠb拮抗剂,分别起诱导血小板聚集与抑制VWF介导的血小板聚集的功能。本文将对上述影响血小板血栓形成的蛇毒蛋白的结构、功能及其在临床上的研究与应用进行综述。 相似文献
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阴离子转运蛋白(OAT)OAT1与OAT3同属SLC22A家族,主要在近端肾小管上皮细胞基底侧膜表达,在肝脏、肠和大脑亦有分布.它们介导有机阴离子进入其分布的细胞,进而参与多种药物在肾脏的分泌、重吸收和在体内的分布等.本文从OAT1和OAT3的分子生物学基础、主要功能、介导药物相互作用的机制和毒性的产生,研究其使用的模型、物种间存在的差异以及展望等. 相似文献
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