婴儿脊髓性肌萎缩症2例基因诊断并文献复习

目的探讨脊髓性肌萎缩症的分类、发病机制、临床表现、治疗及预后,提高对本病的认识。方法回顾性分析报告以呼吸道疾病为主诉入院并以呼吸衰竭而死亡的2例脊髓性肌萎缩症患儿的临床表现、治疗和预后。结果脊髓性肌萎缩症分四型,其中Ⅰ型发病早,出生后6个月内发病,患儿无法坐立,通常在2岁前死亡,是所有临床分型中最严重的一型,该类患儿膝反射减低或消失并且智力发育及感觉均正常是与其他神经系统疾病鉴别的要点,基因检测可明确诊断。结论脊髓性肌萎缩症是一种少见的疾病,早期易误诊及漏诊,本病无特效治疗方法,临床主要是对症支持治疗,且预后不良,需要我们提高警惕。     

Werner综合征:结缔组织代谢、培养细胞的生长控制以及染色体畸变的最新研究

Werner综合征是一种罕见的、常染色体隐性疾病,青年人的临床症状类似于老年人。它有时被称为“成年早老症”,但Werner 综合征与正常衰老过程有明显区别。近来有证据表明,Werner 综合征被认为是类似于着色性干皮病、毛细管扩张性共济失调、Fanconi 贫血和Bloom 综合征的染色体不稳定综合征。由于本病以常染色体隐性方式遗传,所以Werner 综合征可能是由单基因缺陷或小的多基因缺失引起的。因此,它提供了研究引起衰老部分表型摸拟的各种生物学和生化学结果的机会。了解Werner综合征的基本分子缺陷,可以深入了解衰老     

脊髓性肌萎缩症基因诊断研究进展

脊髓性肌萎缩症是一组常染色体隐性遗传病,临床表现为进行性肌无力、肌萎缩,是导致婴儿死亡最常见的疾病之一。脊髓性肌萎缩症的致病基因被定位于染色体5q13．2,此外还发现其他多种基因与其临床表型相关。对该病进行基因诊断可以明确病因,预防患儿出生。此文对该病的最新基因学及基因诊断学进展作一综述。     

一例罕见的新的TCIRG1基因杂合性突变引起的婴儿恶性石骨症

目的:研究1例婴儿恶性石骨症患者的致病基因及其突变。TCIRG1和CLCN7是婴儿恶性石骨症最常见的致病基因。前者被认为是纯合性致病基因,国外只有6例其杂合性改变也致本病的报导,而我国无杂合性突变导致本病的报道。方法:通过骨组织X线检查结合临床症状及体征确诊1例散发性婴儿恶性石骨症患者。提取患者及其父母的外周血基因组DNA,PCR扩增TCIRG1和CLCN7基因外显子及其剪切位点序列,对PCR产物直接测序。用TCRIG1基因附近的微卫星标记和SNP构建患者及其父母的单倍型。用染色体微阵列分析技术对患者及其母亲进行TCIRG1基因拷贝数目变异的检测。结果:患者TCIRG1基因第5号外显子内发现一个4个碱基的缺失突变c.449_452del AGAG(p.Gln149Glnfs16),该突变使得基因3’端编码的666个氨基酸被截断,失去了整个ATP酶V0复合结构域。患儿双亲TCIRG1和CLCN7基因的突变检测及单倍体构建证实该突变来源于患者父亲。染色体微阵列分析未发现患儿及其母亲携带有任何累及TCIRG1及CLCN7基因的拷贝数目变异。结论:本研究发现了1例TCIRG1基因新的杂合性突变所致的婴儿恶性石骨症。这是我国TCIRG1基因杂合性突变引起婴儿恶性石骨症的首例报道。这个发现可用于婴儿恶性石骨症的分子诊断。     

Hutchinson-Gilford早老症在衰老研究中的意义

Hutchinson-Gilford早老症是一种散发的常染体显性遗传病,是研究人类正常衰老理想的疾病模型。其发病机制在于核纤层蛋白A的基因发生突变,使其翻译产物缺少了50个氨基酸而变成早老蛋白,该蛋白质在细胞内积累,导致细胞增殖异常,端粒缩短,基因表达调控异常,基因组不稳定等,这些表现与正常衰老有诸多相似之处。正常衰老细胞中同样发现早老蛋白的存在,且随年龄增长而积累。本文比较了HGPS与正常衰老在表型上的异同,综述了HGPS加速衰老的分子机理研究进展,并着中介绍了HGPS研究成果对衰老研究的借鉴意义。     

双胞胎同患Citrin缺乏症一家系临床及基因分析

目的对一对临床拟诊希特林蛋白(Citrin)缺乏症的双胞胎患儿进行临床资料和SLC25A13基因基因突变分析,为临床治疗及产前诊断提供理论依据。方法收集患儿临床资料,结合血串联质谱、尿气相色谱质谱技术分析,同时对患儿及其父母进行SLC25A13基因测序。结果双胞胎患儿血瓜氨酸明显增高,尿4-羟基苯乳酸及4-羟基苯丙酮酸均显著增高,Sanger测序对SLC25A13基因分析,双胞胎患儿均检出已知致病突变c.851-854del GTAT(纯合),突变来自父母双方。结论 Citrin缺陷导致的临床表现和生化改变多种多样且缺乏特异性,至今没有公认的临床或生化诊断标准。需要综合分析临床、生化、代谢组学等多种结果,而SLC25A13基因分析是本病确诊的可靠依据。     

新生儿硬肿症血清尿素氮的变化及其临床意义

新生儿硬种症是新生儿的常见病 ,病死率与发病率目前在我国仍很高。在临床实践中及近年国内报道中我们发现危重硬肿症患儿常并发肾功能损害 ,且本病并发急性肾衰易导致心衰、肺出血 ,成为本病的重要死因之一。本文旨在探讨不同程度的硬种症在发病过程中血清尿素氮 (ＢＵＮ)的变化规律 ,为早期合理的治疗提供理论依据。对象与方法1 对象 :正常对照组为我院产科出生的足月新生儿共30例。另 80例新生儿硬种症患儿为硬肿症组 ,系 1996年至今在我科就诊的硬肿症患儿。其中男 48例 ,女 32例 ,胎龄 30 33周 12例 , 35周 38例 , 37周 2 1例 ,37周以…     

Hutchinson-Gilford早老症的研究进展

Hutchinson-Gilford早老症（HGPS）为一种极为罕见的遗传性疾病，发生率1／8000000，特征性表现为患儿以极快速度衰老，多数死于冠脉病变引起的心肌梗死或广泛动脉粥样硬化导致的卒中，平均寿命13岁。绝大多数HGPS病例病因为LMNA基因第11个外显子发生点突变（G608G），生成的突变laminA由显性负效应造成细胞核结构和功能受损。目前该病已有几种动物模型，实验性治疗可以在体外将出泡的细胞核恢复正常。HGPS是研究衰老和心血管疾病机制的一个极好的模型。     

遗传性共济失调症的产前诊断

遗传性共济失调症是一种严重的慢性进行性神经变性的常染色体隐性遗传病。白种人的发病率约1/50000,通常于青春期发病。约90%的病例出现心肌肥大,这是导致死亡的一个重要原因。本病通过出生前确诊,予以预防,实有重大意义。在绘制的基因图上,已确定本病的致病基因位点是在9号染色体上,伴有典型临床     

儿童遗传性球形红细胞增多症19例临床分析——附一例家系调查

目的探讨儿童遗传性球形红细胞增多症临床特性、诊断要点;方法回顾性分析19例球形红细胞增多症患儿临床表现、实验室检查、治疗与转归,对其中1例患儿的基因突变类型与临床表型进行家系分离,分析该基因突变位点是否是该患儿致病基因;结果球形红细胞增多症典型病例根据血常规参数,溶血指标检查,多种生化实验检查,可诊断。实验室检查不能诊断的非典型疑难病例可行分子生物基因检测明确诊断;结论遗传性球形红细胞增多症遗传异质性明显,ANK1 c.399TG可能为其致病基因之一。     

苯丙酮尿症与新生儿筛查

苯丙酮尿症 (ｐｈｅｎｙｌｋｅｔｏｎｕｒｉａ ,ＰＫＵ)是一种较常见的先天性氨基酸代谢病 ,属单基因常染色体隐性遗传病。患儿由于肝细胞中苯丙氨酸 (以下简称Ｐｈｅ)羟化酶缺乏而导致高浓度的苯丙氨酸代谢产物 ,对大脑造成不可逆的损伤 ,如不及时治疗 ,将造成不可挽回的严重后果。由于其遗传异质性所造成的个体差异 ,许多患儿临床表现不典型 ,常造成误诊、漏诊严重 ,使患儿失去治疗机会 ,本文就此症及新生儿筛查作简要概述。1 ＰＫＵ的临床表现患儿出生时大多正常 ,早期症状无特殊性 ,可有呕吐、皮肤湿疹、易激惹和活动过度等表现 ;3- 4月…     

遗传性球形红细胞增多症SPTB新突变1例

目的加强对遗传性球形红细胞增多症(hereditary spherocytosis,HS)SPTB基因突变的认识。方法对1例SPTB基因c.5778₅788del p.(Thr1928fs)突变导致HS的患儿临床资料进行回顾性分析并复习相关文献。结果该患者的基因测序为SPTB基因突变,使所编码蛋白质翻译提前终止而丧失正常功能。其父亲有相同的突变,故认为该基因为致病基因。结论本例患儿符合HS的临床特点,新发现的SPTB基因突变可能是致病原因,基因检测可协助诊断。     

婴儿期起病的糖原贮积症2型一家系的临床分析与产前基因诊断

目的对中国大陆地区婴儿期起病的早发型糖原贮积症Ⅱ型患者进行临床分析、基因突变分析及产前基因诊断。方法对2例婴儿期起病的糖原贮积症Ⅱ型患儿进行临床分析,并提取患儿及其父母的外周血DNA,应用聚合酶链反应(PCR)扩增α-1,4-葡萄糖苷酶基因(GAA)的19个外显子,直接测序,进行先证者及其父母的基因突变检测;在明确先证者基因突变后,对胎儿进行产前基因诊断。结果家系中2例患儿的发病时间均较早(第一胎男孩为1月+,第二胎女孩为2月),临床主要表现为心脏和骨骼肌受损的征象,以心肌和呼吸肌受累最为明显,患儿表现为明显的四肢肌张力低下,呼吸急促,口唇发绀,辅助检查提示患儿肌酸肌酶升高,胸部正位X片示心影增大,以心室为主,心脏超声示心脏明显增大,心肌肥厚。突变检测:GAA基因测序发现该家系先证者存在2个突变,分别为错义突变c.1935CA(D645E)和无义突变c.1822CT(R608*),其中后者为新突变,50例健康人对照100个等位基因测序未发现该位点的突变;羊水细胞GAA基因检测未发现该家系上述2个位点突变。结论婴儿期起病的糖原贮积症Ⅱ型患儿临床表现均较为严重,死亡率高,主要死亡原因为呼吸肌和心肌受累所导致的呼吸、心脏功能衰竭。本研究对一个糖原贮积症Ⅱ型家系进行了临床分析和基因诊断,明确了先证者发病的遗传学病因,并发现了一个新突变,为这个家庭的产前诊断和最终健康孩子的出生,打下了坚实的基础。     

外显子跳跃治疗Duchenne型肌营养不良症的研究进展

Duchenne型肌营养不良症是一种致死性肌肉疾病,抗肌萎缩蛋白基因缺陷是导致本病的原因,目前本病尚无特效的疗法.反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides,AOs)诱导的外显子跳跃作为一种新的治疗手段具有良好的应用前景.本文主要从外显子跳跃治疗的原理、基础研究及临床研究进行综述.     

Duchenne型肌营养不良症的分子遗传学研究

Duchenne型肌营养不良症(Duchen-ne Muscular Dystrophy,DMD)是男性最常见的性连锁致死性遗传病。文献报道,男性活婴发生率大约是1/3000～1/4000。由于本病严重影响患者寿命,患儿多在20岁前后死亡,而且迄今对此病尚无有效治疗方法;因此,携带者检出及产前诊断以预防患儿出生是防治本病至关重要的手段。传统的诊断手段以往对Duchenne型肌营养不良症的防治主要通过以下两种手段进行:     

AZF基因微缺失与男性不育研究进展

由于基因缺陷所引起的生精障碍是导致男性不育的重要原因之一。其中,Y染色体无精症因子（azoospermia factor,AZF）区域微缺失与男性不育密切相关,是最常见的导致无精症与严重少精症的分子遗传病因。本文旨对AZF基因微缺失与男性不育研究进展作一综述。     

一个枫糖尿病新发突变家系的遗传学分析及产前诊断应用

目的对1例枫糖尿症(maplesyrupurinedisease,MSUD)患者家系的基因突变,明确其遗传学病因,并应用于产前诊断。方法选取2017年在深圳市妇幼保健院新生儿科诊断的一例枫糖尿症患儿,女孩,发病年龄为出生后6天,采用二代高通量测序方法对患儿及父母进行BCKDHA基因、BCKDHB基因、DBT基因、DLD基因4个基因外显子编码区进行序列的捕获及测序,确定可疑的突变位点。用Sanger测序进行验证。应用生物信息学软件预测突变位点的氨基酸进化保守性和蛋白质结构及功能变化,并在患儿母亲再次妊娠时抽取胎儿绒毛组织,提取DNA,对相应的基因突变进行检测,用于产前诊断。结果高通量测序发现患儿BCKDHB基因双重杂合突变,为第7外显子c.818CT,第9外显子c.988GA两个基因错义突变,其中c.818CT遗传自于患儿母亲,c.988GA遗传自于患儿父亲。c.818CT为未报道过的新突变。两个突变位点均位于高度保守区域,突变导致相应氨基酸和蛋白质的结构及功能变化,从而影响支链氨基酸脱氢酶复合体的活性。患儿母亲再次妊娠未检测到BCKDHB基因相关突变。结论通过二代测序技术对枫糖尿症患儿家系相关基因序列的捕获及测序,了解MSUD的患儿的突变情况,且发现一个未报道过的新突变。并成功用于产前诊断。     

遗传性果糖不耐受症

遗传性果糖不耐受症（HFI）是一种罕见的、由于先天性醛缩酶B缺陷导致的果糖代谢病。为常染色体隐性遗传性疾病。特征是摄取果糖、蔗糖或山梨醇后发生严重的低血糖。若不及时终止此类食物，会导致肝肾功能损伤及生长发育障碍。本病诊断比较困难，治疗主要以对症治疗和饮食控制为主。本文就遗传性果糖不耐受症的临床生化特征、诊治方法及醛缩酶B损伤的分子学基础进行综述，为临床早期发现、早期诊断、早期治疗遗传性果糖不耐受症提供参考。     

一例 PHKA2基因半合子变异所致糖原累积症Ⅸa患儿的遗传学分析

目的探讨一例糖原累积症患儿的遗传学病因并进行鉴别诊断。方法收集患儿及其父母的临床资料。通过高通量测序对患者糖原累积症相关基因进行变异位点筛查并Sanger测序验证, 生物信息学方法对其致病性进行预测。结果高通量测序结果显示PHKA2基因(NM₀00292)存在c.749C>T(p.S250L)半合子变异, Sanger测序验证其遗传自母亲。该变异尚未报道, 经生物信息学分析为致病性变异。结论患儿为PHKA2基因c.749C>T(p.S250L)半合子变异引起的糖原累积症Ⅸa型患者, 其母亲为携带者;本研究发现PHKA2基因的一个新变异, 拓宽了其致病变异谱;高通量测序利于糖原累积症Ⅸa的早期准确鉴别诊断。     

胎盘病理学检查发现黏脂贮积症Ⅱ型1例

黏脂贮积症Ⅱ型(mucolipidosis type Ⅱ)是一种罕见而严重的常染色体隐性遗传病, 是溶酶体贮积症的一种类型。1例"宫内生长受限"的患儿胎盘病理学检查发现特征性的绒毛合体滋养细胞弥漫性空泡化, 提示患儿溶酶体贮积症, 随后对患儿进行相关生化指标检测、酶学活性测定及全外显子基因检测, 结合临床表现, 证实其为伴有GNPTAB基因c.1090C>T纯合突变的黏脂贮积症Ⅱ型。本文旨在强调胎盘病理学检查对早期诊断黏脂贮积症Ⅱ型的重要作用。