拉米夫定联合苦参素对HBV的YMDD变异的影响

目的 探讨拉米夫定联合苦参素对HBV-DNA多聚酶的YMDD变异率的影响。方法 观察组50例慢性乙型肝炎患者给予拉米夫定联合苦参素治疗，对照组48例应用拉米夫定治疗。结果 观察组治疗1年时发生YMDD变异2例（4％），对照组8例（16．67％），二者比较差异有显著性（x^2=4．29，P〈O．05）。结论 拉米夫定联合苦参素治疗慢性乙型肝炎明显降低了YMDD变异率，是一种较好的联合抗病毒治疗方法。     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎发生HBV YMDD变异的研究

目的 探讨拉米夫定治疗慢性乙型肝炎发生YMDD变异的临床意义.方法 分别用荧光定量PCR、ELISA和连续监测法检测65例仅用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者治疗前(0个月)、治疗中(6,12个月)YMDD变异的情况、HBV DNA定量水平、两对半和肝功能(丙氨酸氨基转移酶ALT)等指标.结果 65例慢性乙型肝炎患者中,拉米夫定治疗前未检出YMDD变异,治疗6个月时检出YMDD变异5例(7.7%),12个月时12例(18.5%),随治疗时间的延长,YMDD变异率升高(P＜0.05).拉米夫定治疗6,12个月后患者HBV DNA定量水平和ALT均显著低于治疗前(P＜0.05),而治疗6个月和12个月的HBV DNA定量水平和ALT比较差异无显著性(P＞0.05).不同治疗时期YMDD变异组与未变异组的ALT,HBV DNA定量水平比较差异均无显著性(P＞0.05).5例在治疗6个月发生YMDD变异的患者继续用拉米夫定治疗6个月后,其HBV DNA定量水平比治疗前相比显著降低(P＜0.05),与治疗6个月时相比差异无显著性(P＞0.05),其ALT水平比治疗前相比显著降低(P＜0.05),与治疗6个月时相比升高(P＜0.05).治疗12个月时乙肝大三阳、小三阳的患者HBV DNA转阴率分别为13.5%和71.4%,差异有显著性(P＜0.05).结论 YMDD变异的发生随治疗时间的延长而增加.YMDD变异的发生对拉米夫定在肝脏炎症活动的改善和HBV复制的抑制方面无显著影响,患者仍呈现HBV DNA的持续抑制.     

拉米夫定与乙型肝炎病毒YMDD变异的研究进展

近年来,拉米夫定(3TC)已成为临床上抗乙型肝炎病毒(HBV)最常用的药物之一,大量的报道显示长期应用3TC可诱发HBV P区变异,其主要表现形式为酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸基序(YMDD),从而形成3TC耐药株,这将使患者对3TC产生耐药,甚至导致病情恶化。因此,HBV P区YMDD变异日益受到关注。现根据近年来对HBV YMDD变异的研究报道,对HBV YMDD的发生机制、出现的可能相关因素以及变异的影响和对策等方面对HBV YMDD变异研究予以综述。     

HBV YMDD变异检测及其临床意义

应用错配引物聚合酶链反应 -限制性片段长度多态性 (mpPCR -RFLP)检测HBVYMDD变异株的方法。对3 5例用拉米夫定进行抗乙肝病毒治疗 ,观察治疗后可能出现YMDD变异的病人进行mpPCR -RFLP检测分析 ;其中 3 4例服药后HBVDNA反跳病人中 ,用mpPCR -RFLP检测HBVDNAYMDD变异 14例 ,其中YIDD 4例 ,YVDD 5例 ,YI/VDD3例 ,YI/MDD 1例 ,YV/MDD 1例 ,YMDD野生株 2 0例。 1例HBVDNA始终阳性的病例为YMDD野生株     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床观察及YMDD耐药变异株检测

目的:探讨拉米夫定在治疗慢性乙型肝炎患者的疗效以及监测拉米夫定临床治疗过程中耐药性的产生,更好地指导临床用药。方法:对117例用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者,进行HBV-DNA含量、ALT、HBeAg检测以观察其疗效,同时对出现治疗后HBV-DNA反弹和ALT回升的患者,进行乙型肝炎病毒聚合酶基因(Pgene)酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸YMDD位点变异性测定。结果:拉米夫定治疗2个月、6个月、12个月、18个月后HBV-DNA阴转率分别为86.2%、90.6%、84.6%、82.1%,HBV-DNA含量下降明显。ALT复常率为10.3%、68.4%、82.9%、81.2%。HBeAg的阴转率相对较低为0.85%、3.4%、16.2%、36.8%。117慢性乙型肝炎患者拉米夫定治疗6个月后YMDD变异2例,12个月16例,到18个月累计共有19例YMDD变异阳性的患者,占16.2%,其中以YVDD变异为主,YVDD变异14例,占73.7%,而YIDD变异仅5例,为26.3%。发生YMDD变异的患者HBV-DNA含量以及ALT回弹,HBeAg发生阳转。结论:拉米夫定是一种乙型肝炎抗病毒治疗新药,具有很强的抑制HBV复制的作用,对慢性乙型肝炎有较好的临床疗效。但随拉米夫定长期服用可能出现耐药性,主要是由HBVP基因区YMDD的变异所引起的,产生YIDD、YVDD耐药突变株,对YMDD耐药变异株的监测,为抗病毒治疗提供分子生物学依据以及指导临床用药。     

未经拉米夫定治疗HBV YMDD变异的临床分析

目的分析未经拉米夫定治疗的HBV病毒YMDD变异出现的情况,探讨HBV病毒YMDD变异出现可能的机理,了解以YMDD自然变异的慢性HBV感染患者的肝损害情况。方法对140例HBVDNA阳性,未经拉米夫定治疗的慢性HBV感染者进行YMDD检测,同时检测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血清总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)、发病年龄、HBeAg与抗HBe等临床相关指标。结果140例未经拉米夫定治疗的慢性乙肝病毒感染者中20例自然发生YMDD变异,YMDD变异组与未变异组引起的肝损害无显著性差异(P>0.05)。YMDD变异与HBeAg与抗HBe的阳性表达无明显差异(P>0.05)。结论HBV病毒YMDD变异株作为一个准种与野毒株同时存在感染个体,YMDD变异对肝损害严重性无关,YMDD变异与HBeAg阳性率与抗HBe阳性率无明显差异。     

拉米夫定治疗中乙型肝炎病毒YMDD变异的研究

目的观察拉米夫定治疗慢性乙型盱炎后乙型肝炎病毒YMDD基序变异的情况。方法105例慢性乙型肝炎患者随机分成两组，一组68例为治疗组给予拉米夫定；另一组37例为对照组，给予除拉米夫定外的其他治疗。治疗1年后对患者乙型肝炎病毒多聚酶基因YMDD基序进行定性检测，观察突变情况。结果拉米夫定治疗组：用药1年后有12例发生YMDD突变，其中YVDD变异有8例，YIDD变异4例，变异株中有9例伴血清ALT、HBV-DNA水平回升；对照组无变异株产生。结论拉米夫定可诱导乙型肝炎病毒YMDD基序发生变异，导致耐药株的产生。     

拉米夫定治疗慢性乙肝的疗效及乙肝病毒YMDD变异的研究

目的评价拉米夫定治疗慢性乙肝病人的1年疗效、乙肝病毒YMDD变异率、变异与治疗前HBV-DNA、ALT水平的联系。方法治疗组按入选标准随机选择32例慢性乙型肝炎患者给予拉米夫定100 mg/d并随访1年,并于治疗开始后3、6、9、12个月检测肝功能、HBV-M、HBV-DNA、YMDD变异。对照组随机选择36例从未接受抗病毒治疗的HBV-DNA阳性、ALT异常的慢性乙型肝炎患者,检测YMDD变异株。结果①拉米夫定治疗一年,HBV-DNA转阴率71.88%(23/32),HBeAg/HBeAb血清转换率18.52%(5/27),ALT复常率62.5%(20/32);治疗前及治疗12个月后ALT水平分别为132.59±66.07、49.78±27.94,治疗前后差别有统计学意义(P<0.001)。②治疗组在治疗前未发现YMDD变异,治疗6个月发现2例YMDD变异,变异率6.25%,治疗12个月发现5例YMDD变异,变异率15.63%;对照组36例从未接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎病人中检测出2例YVDD变异株与野生株共存。③治疗前ALT<3×ULN组及≥3×ULN组YMDD变异率分别为11.76%、20.00%,两组差别无统计学意义(P=0.645);治疗前HBV-DNA<106copies/mL组及≥106copies/mL组YMDD变异率分别为5.88%、26.67%,两组差别无统计学意义(P=0.161)。结论拉米夫定能迅速抑制乙肝病毒复制、改善肝功能;治疗前HBV-DNA水平及ALT水平不足以预见YMDD变异的发生;乙肝病毒YMDD变异株存在于未使用拉米夫定的慢性乙肝患者中,建议在抗病毒治疗前对YMDD变异进行常规检测。     

HBV YMDD变异与HBV-DNA水平的关系

目的 观察拉米夫定治疗慢性乙型肝炎病毒YMDD变异的产生与血清HBV-DVA水平的关系.方法 拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者106例,平均疗程32月(12～48月),治疗前及治疗中每4～6月采血,用荧光实时PCR定量检测HBV-DNA,采用错配聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析的方法检测HBVYMDD变异.分析出现YMDD变异组与非变异组治疗前HBV DNA水平差异.结果 YMDD变异组治疗前血清HBV DNA定量水平显著高于未产生YMDD变异(P＜0.01).结论 慢性乙型肝炎患者治疗前血清病毒载量水平越高,应用拉米夫定治疗越容易产生YMDD变异,且产生时间越早.血清病毒载量可作为应用拉米夫定治疗YMDD变异产生的早期预测指标.     

阿德福韦酯联合拉米夫定治疗HBV YMDD变异慢性乙型肝炎疗效分析

目的 总结分析发生HBV YMDD变异的慢性乙型肝炎患者应用阿德福韦酯治疗2年的效果.方法 选择服用拉米夫定后发生YMDD变异患者共32例为研究对象,同时服用阿德福韦酯(治疗剂量为10mg/d)和拉米夫定(治疗剂量为100mg/d)24个月.分别于治疗开始及治疗后6、12、24个月检测ALT、AST、HBeAg及HBV DNA定量,并进行对比分析.结果 HBV YMDD变异患者采用拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗后,随着治疗疗程的延长,血清ALT、AST、及HBV DNA载量均明显下降(P均＜0.05).到治疗终点,有84.4％(27/32)的患者ALT、AST恢复正常,40.6％ (13/32)的患者HBeAg转阴.结论 阿德福韦酯联合拉米夫定治疗HBV YMDD变异的慢性乙型肝炎患者效果肯定.     

拉米夫定耐药患者乙型肝炎病毒多聚酶区变异分析及恩替卡韦治疗观察

目的 观察拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者多聚酶区耐药基因突变的分布,以及恩替卡韦治疗拉米夫定失效患者的疗效.方法 采用PCR产物直接测序法对45例出现拉米夫定变异的慢性乙肝患者血清进行检测(HBV)P区基因RT区序列对药变异;应用恩替卡韦1 mg/d进行治疗,分别在治疗前、治疗后12周、24周、36周、48周检测肝功能...     

拉米夫定治疗后乙肝病毒发生YMDD变异的研究

目的 观察拉米夫定治疗后乙肝病毒发生YMDD变异情况。方法 87例慢性乙肝患者分成两组，一组51例接受拉米夫定及保肝治疗，另一组36例做为对照组只给予保肝治疗，治疗1年后对患者HBV多聚酶基因YMDD基序进行定性检测，观察是否有突变。结果 拉米夫定治疗组在用药1年后有8例发生YMDD突变，其中YIDD变异有5例，YVDD变异3例，变异株中有5例伴HBV DNA、ALT水平升高，而对照组无变异株产生。结论 拉米夫定可诱导HBV多聚酶基因(P基因)YMDD基序发生基因突变，而导致耐药株的产生。     

长期应用拉米夫定诱发YMDD变异相关影响因素分析

目的:研究长期应用拉米夫定诱发YMDD变异的危险因素。方法:对应用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者进行YMDD变异检测,并分析YMDDD变异的发生率及其影响因素。结果:随拉米夫定治疗时间延长YMDD变异发生率增加。基线血清ALT<5ULN、血清HBVDNA载量≥107copies/ml的慢性乙型肝炎患者及治疗前合并肝硬化失代偿期者YMDD变异发生率明显高于对照组,而YMDD变异发生率在治疗前不同HBeAg表达状况的两组患者间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:基线低ALT水平、高HBVDNA载量、合并失代偿期乙型肝炎肝硬化可作为评价拉米夫定诱发YMDD变异的危险因素。     

HBV逆转录酶区A181T突变的临床意义

目的探讨慢性乙型肝炎患者体内HBV逆转录酶区A181T突变的临床意义。方法在诊断为慢性乙型肝炎的患者中选择单独A181T突变的病例156例及HBV逆转录酶区无突变的病例236例,检测其体内HBsAg、HBVDNA、ALT的量值,并对检测结果进行统计学分析。结果两组患者HBsAg、HBVDNA、ALT水平的差异无统计学意义。结论HBV逆转录酶区单独A181T突变对慢性乙型肝炎患者体内HBsAg、HBVDNA、ALT的水平没有明显影响。     

拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者HBV P基因区突变序列分析

目的 探讨拉米夫定耐药慢性乙型肝炎(CHB)患者HBV P基因逆转录酶区(RT区)序列突变特点.方法 收集115例接受拉米夫定治疗的CHB患者的临床资料,采用PCR产物直接测序法检测HBV P基因RT区序列耐药变异.结果 人选的115例患者中103例检测到拉米夫定基因型耐药变异,最主要的耐药变异模式为rtL180M rtM204V和rtM204I,分别占58.3％和22.3％,其他耐药位点包括rtL80V/I、rtT184S和rtA200V,并在5例患者中检测到RT区3个位点的联合变异.结论 对拉米夫定治疗患者的耐药检测除了HBV P基因区常见的rtL180和rtM204位点变异外,还应考虑其他位点的联合耐药变异.     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎过程中的YMDD变异及其临床意义

目的　探讨拉米夫定在慢性乙型肝炎 (CHB)治疗过程中的HBV变异及其临床意义。方法　 86例CHB用拉米夫定治疗 (10 0mg ,1/d ,共治疗 10 4周 )。观察SB、ALT、凝血酶原活动度 (PA)、HBeAg、抗 -HBc和YMDD变异情况。 结果　治疗 5 2周和 10 4周 ,YMDD变异率分别为 11.6%和 3 0 .2 % ,变异者ALT >40U·L-1,未变异者ALT保持正常 ,无反复 ;有 6例在停药后 2 0～ 45d ,发生重症肝炎 ,但血清中未测出YMDD变异株。结论　随服用拉米夫定时间延长 ,变异率升高 ,停服拉米夫定后发生的重症肝炎与YMDD变异无明显相关性     

慢性乙型肝炎患者HBV DNA YMDD变异的检测及意义

目的了解慢性乙型肝炎患者HBV DNA YMDD变异的存在情况及意义.方法检测90例慢性乙型肝炎患者HBV DNA YMDD变异,对发生HBV DNA YMDD变异的20例患者的肝功能、HBeAg、HBV DNA及HBV DNA YMDD变异情况进行分析.结果 90例慢性乙型肝炎患者中检出HBV DNA YMDD变异共20例(阳性率12.00%),已服用拉米夫定者36例,检出YMDD变异9例(25.00%),未服用拉米夫定患者54例,检出YMDD变异11例(阳性率20.37%).在20例YMDD变异患者中有5例HBeAg阴性;20例YMDD变异患者HBV DNA在3.021×105～2.369×108 (5.41×107±7.75×107) copies/ml,ALT 34～1 216(288.20±338.07)IU/L,TB 8.9～326.7 (48.74±72. 20) μmol/L.结论 YMDD变异株可在拉米夫定治疗过程中出现,也可天然存在,YMDD变异可与前C基因变异同时存在,提示HBV的变异常常是多位点的;YMDD变异株HBV复制处于中～高度水平;YMDD变异株的致病性轻重不等,肝功能可为正常,也可是轻度～高度等不同程度异常.     

拉米夫定治疗期间患者体内HBV-DNA聚合酶基因变异的分析

目的：了解接受拉米夫定(Lamivudine)治疗的慢性乙型肝炎患者体内HBV-P基因的变异特点及规律，提高抗HBV的治疗效果。方法：①选择50例服用拉米夫定(100mg／d)的慢性乙型肝炎患者，采集13例服药48周时HBV-DNA检测阳性患者的外周血，提取HBV—DNA，用聚合酶链反应(PCR)技术扩增后直接测序，分析HBV-P基因的酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸(YMDD)基序变异情况，同时用基因芯片方法进行验证。②用逆向追踪方法对上述13例HBV-DNA阳性患者服药前和服药36周时血清标本中扩增的HBV-P基因片段进行测序及HBV-DNA定量的检测。同时对50例患者服药前、服药12、24、36和48周时的丙氨酸氨基转移酶(ALT)进行检测，观察对比发生YMDD变异者及非变异者、ALT的变化情况。结果：①拉米夫定治疗48周结束时，13例HBV-DNA检测阳性的患者中有5例外周血中HBV-P基因发生YMDD变异，其中2例为YVDD变异，伴L528M变异；3例为YIDD变异。②所有YMDD变异均发生于用药36周以后，变异率为10％，基因芯片检测结果与测序完全符合。③除了YMDD外，还发现了若干其他的变异位点，如1例伴有N482E、N487K、V521L、T532S和S561T突变；1例伴有T466N、N469I、Y472N、G475R、D479N和DM82N突变；1例伴发Q473K突变；3例伴发M477L突变。④13例HBV—DNA阳性的患者中共有8例在服药48周时HBV-DNA定量较服药前增高，其中5例为YMDD变异者。50例慢性乙肝患者中有5例48周时的ALT水平高于服药前，其中4例发生了YMDD变异。结论：拉米夫定可以诱导HBV-P基因的YMDD变异，变异者较非变异者临床疗效差，发生P基因区的YMDD变异是耐药的主要原因之一。     

拉米夫定治疗慢性乙型病毒性肝炎患者YMDD变异及影响因素

目的：探讨慢性乙型病毒性肝炎患者应用拉米夫定治疗后YMDD变异发生率及其影响因素。方法将90例慢性乙肝患者根据治疗方法的不同分为观察组和对照组,对照组应用拉米夫定,观察组应用拉米夫定及干扰素,测定并观察患者治疗前、治疗过程中的HBV DNA载量,血清ALT水平,并分析ALT水平与HBV DNA载量与YMDD变异率的相关性。结果①单用拉米夫定治疗的患者在治疗6个月后YMDD变异的累计发生率明显高于拉米夫定联合干扰素治疗的患者（P〈0.05）;②未联合应用干扰素、ALT水平〈80 U/L、HBV DNA载量〉1.0×10^3 copy/ml是影响YMDD变异的独立危险因素（P〈0.05）;③ALT水平与YMDD变异率呈负相关（r=-0.62,P〈0.05）,HBV DNA水平与YMDD变异率呈正相关（r=0.85,P〈0.05）。结论未联合应用干扰素、ALT水平低以及HBV DNA载量高是慢性乙型病毒性肝炎患者YMDD变异的影响因素,并且ALT水平及HBV DNA载量与YMDD变异率成相关性;临床医师应当通过ALT水平及HBV DNA载量进行指导用药。