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《中国药理学与毒理学杂志》2015,(4)
人诱导多能干细胞与人胚胎干细胞相似,在体外可分化为各种类型的体细胞,其来源充足,可针对个人或某种疾病取材,为药物早期毒性评价体外替代方法提供了一个新的可选细胞模型。目前,利用人诱导多能干细胞获得的心肌细胞用于药物引起的心率改变、QT间期延长和心肌损伤等心脏毒性评价;利用其获得的神经细胞,结合高通量、高内涵技术及电生理学技术,可用于药物引起的神经突出生长异常、电生理改变及神经发育毒性评价;利用人诱导多能干细胞可获得个体特异性的大量肝细胞,具有较高的细胞色素P450酶活性,能够比较真实的反映人肝细胞的代谢特征,用于评价药物肝细胞毒性;人诱导多能干细胞具有多能性,在体外可分化为外、中和内胚层,具有用于发育毒性评价的可能性,对三胚层相应标志分子的检测有助于发育毒性评价终点的确立;人诱导多能干细胞还可用作3D培养的种子细胞,构建三维立体组织和器官模型,用于药物早期毒性评价,进一步缩小细胞水平与体内水平评价结果的差异。 相似文献
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近年来,按照药品研发并申报临床试验的干细胞治疗产品数量增加,其研发技术与评价体系快速发展。国际上人多能干细胞(human pluripotent stem cell, hPSC)来源的干细胞治疗产品正处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段,相关产品包括hPSC分化产生的神经元、视网膜色素上皮细胞、胰岛beta细胞等,给药途径多为局部移植,一般用于退行性疾病、遗传病相关功能细胞的修复和替换,目前尚无同类产品上市。由于多能干细胞具有多向分化潜能,兼具在体内形成畸胎瘤的能力, hPSC来源的细胞产品与其他干细胞产品相比,其成瘤性风险相对高、诱导分化周期长、生产工艺复杂、质量表征手段仍在快速更新中,对其人体应用的科学评价构成了挑战。结合近期干细胞治疗产品临床试验申报资料审评和沟通交流过程中出现的问题,参考相关技术指导原则,本文围绕hPSC来源的细胞治疗产品的生产工艺和质量研究,提出现阶段的药学审评考虑点,以期增进研发者和监管方的交流。 相似文献
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人胚胎干细胞(hESCs)是来源于胚胎发育早期内细胞团的一类未分化的多能干细胞,具有自我更新和多向分化的生物学特性,在发育生物学、再生医学以及细胞治疗领域等方面已开展了广泛的研究。与常规药物毒性评估所采用的癌细胞或原代细胞不同,干细胞不仅能满足基础毒性评估,由于其多向分化的特点,可经诱导产生各种正常人体器官或组织细胞,为药物临床前评估提供多方面数据。与动物实验模型相比,hESCs不仅避免了种属差异,还具备高通量、低成本的优势,在预测药物毒性效应方面具有广阔的前景。对目前hESCs在药物毒性风险评估中的研究进展进行总结,为体外药物毒性筛选试验提供新思路。 相似文献
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人源性干细胞可自我更新,且具有多向分化潜能.人多能干细胞可分化为神经元、胶质细胞和类脑器官等,为寻求药物早期筛选和神经毒性临床前评价的新模型提供了可能.目前基于人源性干细胞分化的神经细胞的体外模型已用于药物筛选、有效性和安全性评价以及阐明未知的疾病发生机制,为开展临床试验奠定了良好的基础,并且有助于减少药物临床应用中不... 相似文献
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中药毒性和疗效评价是评价中药药物安全性评估的重要项目。人类多能干细胞(hPSCs)在疾病建模、药物筛选、分子机制研究以及安全性评价等方面是有力的研究工具。虽然hPSCs作为体外先进研究材料,应用广泛,但在中医药相关领域的研究积累却十分有限。通过调研hPSCs及其分化衍生物在中医药领域的相关应用,讨论hPSCs在中医药领域最大限度利用的可能性以及阻碍,同时展望hPSCs的应用前景,以期为hPSCs在中药毒性和疗效评价领域的相关应用提供一定的理论参考,推进中医药安全性的现代化发展。 相似文献
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背根神经节神经元是感觉信息的初级传入神经元,可接收周围感觉神经末梢传出的信号,整合后将其传递至脊髓.抗肿瘤药和麻醉药等可损害背根神经节神经元的胞体和轴突,导致感觉信息传导异常,从而产生神经毒性.背根神经节体外模型来源广泛,来源于人多能干细胞和成纤维细胞的背根神经节神经元是近年的研究热点,且在多种药物的神经毒性评价、高通... 相似文献
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目的利用小鼠胚胎干细胞试验(EST)模型,初步评价bFGF的发育毒性。方法体外培养小鼠胚胎干细胞(ESC),通过形态学观察、碱性磷酸酶染色和RT-PCR方法进行ESC未分化鉴定;MTT法检测不同浓度bFGF对ESC和3T3细胞的毒性,RT-PCR半定量分析法检测bFGF对未分化基因Sox-2表达的影响。结果 bFGF对ESC和3T3的半数抑制浓度和ESC的半数抑制分化浓度分别为IC50ESC=15.2 mg.L-1,IC50 3T3=24.2 mg.L-1,ID50 ESC=1.7 mg.L-1。结论 bFGF发育毒性的判定为弱胚胎毒性。 相似文献
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干细胞具有自我更新(self-renewing)和多向分化(multilineage differentiation)潜能,且不同类型的干细胞具有各自不同的优势和局限性,在基础研究和临床应用中成为热点领域。按药品进行研发的人源干细胞产品目前主要来源于成体干细胞、人胚干细胞和诱导多能干细胞三大类。人源干细胞产品复杂多样,在多种疾病治疗中展现出独特的治疗优势。本文总结了人源干细胞产品的特点和最新的研究进展,并根据药品开发和技术评价的规律,围绕生产用原材料、生产工艺、质量研究与控制、稳定性和包装容器密封系统等方面提出现阶段的药学审评考虑和讨论,供业界和监管机构探讨交流,以期能促进此类产品的临床转化和应用。 相似文献
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目的 应用胚胎干细胞试验方法,对人参皂甙Rb1、Rg1发育毒性进行初步的安全性研究.方法 利用悬滴、悬浮培养方法,通过对不同浓度Rb1、Rg1作用条件下,胚胎干细胞在体外分化为心肌细胞能力的测定,结合相应噻唑蓝(MTT)法获得的Rb1、Rg1细胞毒性结果,判断受试物的发育毒性.结果 人参皂甙Rb1、Rg1半数分化抑制浓度(ID50 D3)分别为114±8.21μg/ml和80±5.75μg/ml,其发育毒性的判定依次无、弱.结论 人参皂甙Rg1为弱发育毒性物质,在较高浓度条件下,具有发育毒性作用. 相似文献
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基于胚胎干细胞实验模型评价黄芩苷的胚胎毒性 总被引:1,自引:0,他引:1
目的应用胚胎干细胞实验模型体系评价黄芩苷的胚胎毒性。方法分别将胚胎干细胞D3和胚胎成纤维细胞(BALB/c 3T3)与黄芩苷20,40,60,80和100 mg·L-1共培养,MTT法检测细胞活性,分别计算黄芩苷对胚胎干细胞D3和3T3细胞增殖半数抑制浓度IC50(D3)和IC50(3T3)。利用悬滴-悬浮-贴壁方法,体外培养胚胎干细胞向心肌细胞分化,实时定量PCR方法检测心肌细胞特异表达肌球蛋白重链(β-MHC)基因的表达,计算胚胎干细胞D3定向分化半数抑制浓度,即ID50(D3)。利用胚胎毒性统计公式,预测黄芩苷的胚胎毒性。结果不同浓度黄芩苷作用10 d后,胚胎干细胞D3和3T3细胞存活能力随着黄芩苷浓度增加缓慢下降,黄芩苷对胚胎干细胞D3和3T3细胞增殖均有一定程度的抑制作用,其IC50(D3)和IC50(3T3)分别为135.9和63.3 mg·L-1。体外胚胎干细胞经悬滴-悬浮-贴壁培养可分化为能够表达β-MHC基因的心肌样细胞,黄芩苷2,5,10,20和40 mg·L-1对胚胎干细胞定向分化为心肌细胞的抑制率分别为29.5%,46.8%,59.6%,61.7%和69.0%,黄芩苷对胚胎干细胞分化有一定程度的抑制作用,其体外心肌细胞定向分化的ID50(D3)为7.25 mg·L-1。根据胚胎毒性计算公式,计算得黄芩苷具有弱胚胎毒性。结论黄芩苷具有弱胚胎毒性。 相似文献
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采用利凡诺(Rivanolum)分离提取的人血浆白蛋白中可能含有很微量的利凡诺.为确保临床应用的安全,我们对利凡诺进行了细胞毒性评价. 细胞培养法已广泛用于化学物质和药物的毒性评价.细胞培养的方法很多,有定量的和定性的.细胞生长率测定法可以作为定量测定,而造血干细胞培养法可判断细胞增殖和分化的能力.本研究采用L_(929)细胞株生长率测定法及粒系造血于细胞测定法,捡测了利凡诺的细胞毒性,并比较了低温乙醇法和利凡诺法提取的白蛋白的细胞毒性. 相似文献
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多能干细胞因其能够自我更新、自我复制,并具有分化为三胚层来源细胞的潜力而受到生物学家和临床医生的瞩目。上皮细胞是哺乳动物多数器官的组成部分,也是90%的癌症细胞来源,由于体外扩增困难,对其研究深度不如间质细胞。将多能干细胞诱导分化为上皮细胞可以满足人类疾病建模和研究的需求,并有希望治愈临床相关疾病。来自同一胚层的上皮在发育过程中经历相同的发育阶段,参考已有的上皮分化方案,进一步了解不同胚层来源细胞发育历程,为同类型细胞的诱导提供参考。目前人多能干细胞分化为不同胚层来源的人上皮细胞的方法已建立。文章对至今为止的分化方法、鉴定指标及结果进行总结,以供相关人员参考。 相似文献
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目的应用胚胎干细胞实验模型体系探讨苯甲基异硫氰酸盐(BITC)和苯乙基异硫氰酸盐(PEITC)的发育毒性。方法小鼠胚胎干细胞(ESC)经体外悬滴和悬浮培养分化获得心肌细胞及经视黄酸5×10-7mol·L-1诱导培养分化获得神经细胞,利用RT-PCR方法分析BITC和PEITC0,1,2,4和8μmol·L-1对ESC定向分化为特异表达肌球蛋白重链(MHC)基因的心肌细胞以及特异表达巢蛋白(巢蛋白)基因的神经细胞的影响,计算BITC和PEITC对ESC定向分化能力的抑制作用。同时应用MTT法测定BITC和PEITC对ESC129品系小鼠D3和BALB/c品系小鼠3T3细胞活性的抑制作用,结合定向分化抑制作用结果评价BITC和PEITC的发育毒性。结果 BITC和PEITC对ESC体外心肌细胞定向分化半数抑制浓度(ID50)为3.56和3.48mg·L-1,BITC和PEITC对ESC体外定向分化神经细胞的ID50分别为3.87和2.43mg·L-1,依据发育毒性评价公式计算得BITC和PEITC均无心肌发育毒性作用,BITC和PEITC的神经发育毒性作用分别为无和弱。结论 BITC和PEITC均无心肌发育毒性作用,但PEITC具有弱神经发育毒性作用。 相似文献
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目的 探讨人诱导多能细胞重编程过程中长链非编码RNA的表达改变及其作用。方法 利用Agilent Human lncRNA (4*180K)芯片检测人体细胞、诱导多能干细胞以及胚胎干细胞中的lncRNA表达情况。通过数据分析比较人体细胞诱导为多能干细胞后lncRNA的差异表达,筛选出在重编程过程中可能发挥作用的lncRNA。结果 人诱导多能干细胞lncRNA表达谱类似于胚胎干细胞而与体细胞不同。通过聚类分析发现干细胞与体细胞之间有3 156个差异表达lncRNA。通过生物学分析发现人体细胞诱导为多能干细胞重编程过程中有222个差异表达的lncRNA。结论 lncRNA在人多能干细胞重编程过程中可能发挥着重要的作用。 相似文献
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顾红峰 《国际生物制品学杂志》2012,35(4):203-207
诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cell,iPSC)是通过将几个特定的转录因子导入分化的体细胞以诱导体细胞重编程而获得的可不断自我更新且具有多向分化潜能的多能干细胞.如同胚胎干细胞,iPSC仍维持未分化状态,可分化为3个胚层来源的所有细胞以参与机体所有组织和器官的形成.这项技术避免了干细胞研究领域的免疫排斥和伦理道德问题,同时为特异性疾病的研究提供了强有力的工具.因此,iPSC研究不仅具有重要的理论研究意义,而且在再生医学及药物筛选与评价方面具有很好的应用价值. 相似文献
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骨性关节炎(OA)是一种常见的慢性关节退行性疾病,影响着一半以上的65岁老年人,常引起关节疼痛、肿胀和僵硬等症状,甚至致残,给患者带来了沉重的经济压力和心理负担.目前临床上的治疗主要包括姑息性治疗和手术干预,然而其效果均不能令人满意.人脐带Wharton胶间充质干细胞(WJ-MSCs)是一种多能干细胞,具有来源较多、获... 相似文献
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目的:应用SD大鼠神经干细胞评价药物的神经毒性,为新药早期筛选和临床前安全性评价提供体外替代方法。方法:体外培养SD大鼠神经干细胞,传代后得到稳定的第二代神经球。以已知具有神经毒性的长春新碱、顺铂、瑞芬太尼、丙泊酚注射液、丙戊酸钠、苯妥英钠、丙烯酰胺、乙醇、氧化铁纳米粒子作为神经毒性阳性物质,以培养基作为神经毒性空白对照品;以没有神经毒性且具有促进神经细胞生长的神经生长因子作为检测模型的敏感性;以验证SD大鼠神经干细胞模型对神经毒性药物的检出能力。结果:长春新碱、顺铂、丙泊酚注射液、苯妥英钠、丙烯酰胺、氧化铁纳米粒子可引起全部或部分神经球解离破碎,神经干细胞坏死。顺铂、丙戊酸钠和苯妥英钠可见显著性的抑制神经球聚集。长春新碱、顺铂、瑞芬太尼、氧化铁纳米粒子、丙泊酚注射液、丙戊酸钠、苯妥英钠、丙烯酰胺、乙醇均表现剂量相关性的神经干细胞增殖毒性作用。神经生长因子可见促进神经球聚集及神经干细胞增殖。结论:本文以SD大鼠神经干细胞模型,以神经干细胞体外生长发育指标,验证了已知神经毒性抗肿瘤药物、麻醉剂、抗癫痫药物等的神经毒性特征。评价结果与这些药物已知的神经毒性作用特点一致,该评价方法可作为药物神经毒性临床前安全性评价研究的体外替代试验。 相似文献