TOLL样受体家族与LPS信号转导

细菌脂多糖 (LPS)可激活巨噬细胞、内皮细胞等引起一些炎症介质的释放 ,最终可导致机体的损伤甚至休克死亡。在这一过程中LPS如何被机体细胞识别并启动细胞反应已引起高度重视。十几年来研究已明确LBP CD14、CD11 CD18可使LPS解聚并被运送和结合到细胞表面 ,但是这些分子缺乏信号转导的功能。近二三年发现了一种功能性的LPS跨膜受体———Toll样受体家族。Toll样受体被认为是其它LPS受体的协同受体或接头受体 (adaptorreceptor) ,正是这种受体直接将LPS的刺激信号向细胞内传递 ,其胞浆区具有与IL 1受体同源的结构 ,其作用涉及炎症因子主要是细胞因子级联反应中的基因激活及反应基因的调节     

055 TOLL样受体家族与LPS信号转导

细菌脂多糖(LPS)可激活巨噬细胞、内皮细胞等引起一些炎症介质的释放,最终可导致机体的损伤甚至休克死亡.在这一过程中LPS如何被机体细胞识别并启动细胞反应已引起高度重视.十几年来研究已明确LBP/CD14、CD11/CD18可使LPS解聚并被运送和结合到细胞表面,但是这些分子缺乏信号转导的功能.近二三年发现了一种功能性的LPS跨膜受体--Toll样受体家族.Toll样受体被认为是其它LPS受体的协同受体或接头受体(adaptor receptor),正是这种受体直接将LPS的刺激信号向细胞内传递,其胞浆区具有与IL-1受体同源的结构,其作用涉及炎症因子主要是细胞因子级联反应中的基因激活及反应基因的调节.     

LPS受体及其信号传导通路

细菌脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)可激活单核细胞、臣噬细胞及内皮细胞,引起细胞因子合成和释放,导致全身性炎症反应发生.而LPS跨膜信号转导是引起细胞效应的关键.本文主要综述与LPS的跨膜信号转导有关Toll样受体一TLR2(Toll-like receptor 2)和(TLR4Toll-like receptor4)的结构特点、配体范围、基因表达调节以及信号转导机制.正是Toll样受体直接将LPS刺激信号传入细胞内,激活NF-κB信号途径,导致效应基因的表达.     

CD14与TLR2、TLR4在天然免疫中的相互作用

CD14与Toll样受体(TLRs)是天然免疫中重要的模式识别分子。CD14能够结合细菌内毒素脂多糖(LPS)，TLR2可以介导多种G^ 细菌细胞壁成分与细胞的反应，TLR4是介导LPS细胞内信号转导的关键分子。在天然免疫中CD14与TLR2／TLR4协同作用，能够介导机体与多种病原体成分的反应。本文主要就CD14与TLR2／TLR4的协同作用作一综述。     

LPS受体及信号转导研究进展

内毒素脂多糖 (L PS)可激活单核 /巨噬细胞 ,产生一系列炎症反应 ,而 L PS跨膜信号转导是引起细胞效应的关键。本文主要综述 L PS结合蛋白 (L BP) ,L PS受体 (m CD14、s CD14 )以及 Toll样受体 (TL Rs)在 L PS激活细胞及信号跨膜传递中的重要作用。推测 L PS/L BP与细胞膜 CD14结合后 ,TL Rs以细胞外富含亮氨酸片段的重复序列识别 L PS,将 L PS的刺激信号跨膜转导 ,激活 NF- κB信号途径导致效应基因的表达     

锌指蛋白A20对Toll样受体信号途径的负反馈调控及其对机体的保护作用

Toll样受体（TLR）能够识别病原体,并在病原体入侵机体的早期启动固有免疫,促进免疫细胞成熟分化及调节免疫应答,触发炎症反应。脂多糖（LPS）激活TLR4的信号转导通路后导致NF—κB和JNK／SAPK激活,使炎症因子大量表达,导致全身炎症反应和多器官功能衰竭的发生。A20作为一种NF—κB依赖性表达的胞质蛋自,对NF—κB活性有负反馈调控作用,参与了体内炎症反应的调节和凋亡抑制,对机体起到保护作用。     

内毒素的跨膜信号及其在失控性炎症反应发生中的作用

大约20年前,人们还曾认为LPS诱导宿主细胞的激活是由于其分子上的脂质A残基插入靶细胞浆膜内所致（2）,但这一观点随着近年来炎性细胞表面和血循环中能与LPS结合的蛋白质分子的发现已发生变化。目前普遍认为,LPS的作用是通过这些分子或受体介导的,现已发现单核/巨噬细胞表面存在多种LPS受体,如清道夫受体（scavengerreceptor,SR）、CD14、TLR2、TLR4、β2整合素、L－selectin等,这些受体构成了自身与非自身识别的重要分子基础,是机体调控LPS诱导炎症反应的始动环节。     

Toll样受体4信号转导研究进展

Toll样受体（Toll-like-receptors,TLRs）是一个主要分布于炎症细胞的识别病源分子的受体超家族,其中TLR4主要识别革兰阴性细菌细胞壁成分脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）。LPS与TLR4结合后活化髓样分化因子88 (myeloid differentiation factor 88, MyD88)依赖性和非依赖性两条信号途径;前者活化丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）和核因子-κB（nuclear factor kappa B,NF-κB）信号通路,后者活化NF-κB和干扰素调节因子-3(IFN-regulated factor-3,IRF3)信号通路。通过这些信号途径TLR4诱导炎症细胞释放炎症因子介导炎症反应;同时TLR4通过活化树突状细胞促进抗原递呈,介导先天性免疫向获得性免疫的转化。此外,TLR4能诱导磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶B（PI3K-AKT）的信号转导,LPS介导的细胞存活和增殖与TLR4活化 PI3K-AKT途径有关。     

Toll样受体4信号转导研究进展

Toll样受体4(TLR4)作为LPS信号转导受体,在与LPS反应时可形成一个由TLR4和MD 2构成的复合体,其在细胞内的信号转导依赖于不同的接头蛋白。在早期反应时,TLR4依赖MyD88和Mal可导致NF кB激活;而在后期反应中,通过TRIF和TRAM可引起NF кB和IRF3的迟发激活。由此诱导细胞因子、化学趋化因子和其他转录因子的表达。     

Nod样受体与Toll受体介导炎症的研究进展

固有免疫系统是抵御微生物入侵的第一道防线,它依赖模式识别受体识别外源病原微生物然后将其清除。Toll样受体（TLR）和Nod样受体（NLR）是介导免疫识别的重要受体,其通过识别病原体相关分子模式不仅启动了固有免疫应答,而且激活了适应性免疫应答,是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁。中性粒细胞是机体早期炎症反应中最重要的炎症细胞,其粘附、活化及凋亡的整个过程可受TLR的调节,促成炎症反应的无损伤性收敛,使机体维持内环境的稳态。     

TLR4在慢性重型肝炎患者中的表达及意义

Toll样受体4（TLR4）是细胞壁脂多糖（LPS）的特异性受体，可通过特定的细胞信号转导途径介导细胞免疫，以造成机体的损伤。本研究通过检测慢性重型肝炎患者外周血单个核细胞（淋巴细胞、单核细胞）表面的TLR4表达水平，探讨其在慢性重型肝炎中的意义及作用机制。     

维生素D3诱导的U937细胞中CD14表达的实验研究

目的: 探讨维生素D3诱导U937细胞上CD14蛋白的表达及其对内毒素 (LPS)刺激的反应性。方法: 用0. 1μmol/LVitD3与U937细胞共同培养 24h诱导CD14基因的表达, 并观察U937细胞对不同浓度的LPS刺激不同时间的反应性。结果: VitD3能稳定诱导U937细胞表达CD14mRNA和CD14蛋白。经VitD3诱导的U937细胞对LPS刺激的敏感性显著增强, 表现为低浓度LPS刺激即能诱导该细胞核中NF -κB激活, 促进TNF- αmRNA的转录和表达, 并将表达的TNF α释放入培养上清中。结论: VitD3能诱导U937细胞中CD14基因和蛋白的表达, 并增加其对LPS刺激的反应性。     

脂多糖通过TLR4对幼年哮喘大鼠气道炎症的调节作用

以前的研究表明，TH2细胞的优势应答是导致嗜酸性粒细胞性哮喘发生发展的主要免疫学基础。近年研究发现，Toll样受体（TLR）信号通路激活诱导TH1免疫应答的作用可用来防治有害的TH2优势应答，如哮喘病的发生发展。然而在免疫激活的初始阶段TLR4刺激物脂多糖（LPS）的不同构型、不同浓度以及不同作用时间会影响适应性免疫应答的极化方向，目前对LPS在哮喘的气道炎症发生发展中的作用仍有争论。     

TOLL样受体在皮肤中的表达和功能

Toll样受体在皮肤角质形成细胞、树突状细胞、成纤维细胞和肥大细胞中都有表达,但表达的种类有明显区别.不同细胞的同一Toll受体激活后引起的反应亦有所不同.Toll样受体与其相应的配体结合可以诱导细胞产生多种炎症因子和抗菌肽,在皮肤介导的固有免疫和炎症反应中有重要作用.     

脂多糖通过NF-κB途径调节大鼠星形胶质细胞Toll样受体表达

目的 研究脂多糖（LPS）对大鼠星形胶质细胞Toll样受体表达的影响及其机制。方法 在原代培养的第3代星形胶质细胞中加入不同浓度的LPS作用24h,通过免疫荧光、western blot观察星形胶质细胞 Toll样受体的表达和NF-κB p65的表达,同时研究NF-κB通路抑制剂对其的影响。结果 在正常状况下,星形胶质细胞胞浆和胞膜表达大量的TLR3受体,很少的TLR4受体。在LPS的刺激下,星形胶质细胞的TLR3表达保持不变,TLR4受体的表达随予以LPS的量增加而增高。LPS可刺激星形胶质细胞NF-κB的表达升高,抑制NF-κB通路活化抑制TLR4受体的上调。 结论 星形胶质细胞Toll样受体的表达是不同源的,TLR4受体随环境的变化而改变,其分子机制可能与NF-κB信号途径有关。     

LPS对MRL／MpJ小鼠脾T细胞表达TLR4和TNF-a的影响

研究Toll样受体4(TLR4)在MRL／MpJ小鼠脾细胞的表达状况和革兰阴性菌脂多糖(LPS)刺激后TLR4的表达变化以及对TNF-a。产生的影响。MRL／MpJ小鼠经腹腔注射LPS后在不同时间取脾细胞．用三色荧光标记流式细胞仪技术检测小鼠脾T细胞TLR4的表达情况，并与BALB／c小鼠作对照；通过RT-PCR观察LPS刺激前后脾T细胞TNF-dmRNA的表达变化。结果表明TLR4在MRL／MpJ小鼠CD3^ CD4^ T细胞和CD3^ CD8^ T细胞中均有表达；但TLR4^ ／CD4^ 细胞表达仅BALB／c小鼠的33％，在受LPS刺激后，MRL／MpJ鼠CD4^ T细胞TLR4升高时间较BALB／c小鼠延迟；CD8^ T细胞TLR4在LPS刺激前后无明显变化；脾细胞TNF-amRNA水平升高亦延迟。通过对干燥综合征样自身免疫病鼠模型MRL／MpJ小鼠脾T细胞TLR4的表达及功能研究，将有助于认识天然免疫和获得性免疫间的联系和感染在自身免疫病发病中的作用。     

LPS受体CD14的最新研究进展

在革兰氏阴性菌引起的炎症反应过程中，脂多糖受体（ＬＰＳ受体）起着关键作用。它与细菌的类脂Ａ成分结合后可引起细胞活化、细胞因子的释放等一系列连锁反应，这些炎性介质的失控性释放能引起全身炎症反应综合征（ＳＩＲＳ），进而发展为多器官功能障碍综合征（ＭＯＤＳ）和多器官功能衰竭（ＭＯＦ）。本文主要介绍近年来ＬＰＳ受体及其作用机制的研究进展     

脂多糖诱导小鼠肺损伤模型巨噬细胞活化及共刺激分子CD40上调研究

目的观察肺泡巨噬细胞（AM）活化过程和共刺激分子CD40表达变化，探讨其在脂多糖（LPS）诱导的小鼠急性肺损伤（ALI）模型中所发挥的作用。方法BALB／c小鼠分为正常对照组和LPS处理组。光镜观察24、48h肺组织病理变化；RT-PCR测定活化巨噬细胞（activated macrophage，AMφ）中TLR4表达；电泳迁移率变动分析（EMSA）检测AMφ核提取物中NF-κB的活性；Northern blot检测CD40 mRNA表达，流式细胞术检测CD40蛋白表达；ELISA测定肺泡灌洗液（BALF）中TNF-α、MIP-2及IL-1β的含量。结果小鼠吸入LPS后，肺泡隔断裂、肺间质充血及肺泡腔中性粒细胞浸润，并检测到AMφ表面TLR4的表达、核转录因子NF-κB活性增强、共刺激分子CD40mRNA和蛋白显著表达，并随着时间延长出现增加趋势，BALF中炎症因子释放增加，正常对照组无明显变化（P〈0．05）。结论LPS诱导的ALI中，AM活化和共刺激分子CD40上调，导致瀑链式炎症反应，造成肺急性炎症损伤。     

脂多糖模式识别受体的研究进展

G-细菌的脂多糖（LPS）是重要的病原体相关模式分子。PAMPsd均可被动物作为低外来分子进行识别,LPS能激发机体细胞因子IL-1、TNF-α等活性分子的合成,对感染具有十分重要的作用。LPS是通过什么受体怎样将信号传玫免疫细胞并启动免疫反应的,人们一直都不十分清楚,近年来,一种名为Toll蛋白的发现,使人们对机体识别LPS机制的认识向前跨进了一大步,本文试对该模式识别受体的研究进展做一综述。     

八肽胆囊收缩素对内毒素血症大鼠CD14表达的抑制作用

目的CD14是宿主识别细菌脂多糖(1ipopolysaccharide,LPS)的关键受体,以膜结合型(membrane-associatedCD14,mCD14)和可溶性(solubleCD14,sCD14)两种形式存在.CD14结合LPS的脂质A介导信号传递,诱生大量炎症介质.而LPS又可直接或间接上调CD14的表达,促进炎症反应,最终引起多器官衰竭.应用CD14抗体可明显减轻细胞对LPS的反应,提高内毒素血症家兔的生存率.目前CD14已成为治疗内毒素休克的新靶子.我们以往的研究表明八肽胆囊收缩素(cholecystokinin octapeptide,CCK-8)具有明显的抗内毒素休克(endotoxicshock,ES)作用,可减轻ES大鼠肺、肝、肾组织炎症反应,降低肺动脉压,提高平均动脉压,改善生存率,但其作用机制尚未完全阐明.为深入探讨CCK-8抗ES作用的机制,本研究观察了CCK-8对内毒素血症大鼠肺组织及血清中CD14蛋白表达的影响.方法静脉注入LPS(5mg/kgdw)6h复制大鼠内毒素血症模型,用Westernblot技术检测血清中sCD14蛋白的表达,用免疫组织化学技术检测肺组织中CD14的表达及分布.静脉预注入CCK-8(40μg/kgdw)和/或CCK受体拮抗剂丙谷胺(1mg/kgdw)10min后注入LPS6h,观察上述指标.结果(1)大鼠血清中sCD14蛋白存在两种分子形式sCD14α(49kD)及sCD14β(55kD),注入LPS后6h二者表达均明显增加,静脉预注入CCK-8则可显著抑制其表达,且该作用可被丙谷胺拮抗;(2)对照组大鼠肺组织CD14只表达在巨噬细胞,而在内毒素血症大鼠肺组织中,不仅巨噬细胞上的CD14阳性信号增强,表达CD14的巨噬细胞增多,而且在支气管上皮细胞表面也检测到CD14阳性信号;静脉预注入CCK-8则明显减少了CD14的表达,丙谷胺可拮抗CCK-8的作用.结论CCK-8对内毒素血症大鼠肺组织CD14及血清sCD14的表达具有抑制作用,降低大鼠对LPS的敏感性,可能是CCK-8抗ES作用的重要机制之一.