呋喃类药物环上引入甲基对杀虫活性的影响

我国学者于1960年发现了第一个非锑剂口服抗日本吸血虫病新药——呋喃丙胺(F-30066),继而合成了呋喃双胺盐酸盐(F-30385)、β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰甘氨酸乙酯(F-30069)和5-[2-(5-硝基-2-呋喃)-乙烯]-1,3,4-(口恶)二唑-2-酮(F-30809),均有显著抗日     

抗血吸虫病化合物:β-(5-硝基-2-呋喃)-丙烯酰二胺类衍生物的合成

本文报道70个β-(5-硝基-2-呋喃)-丙烯酰二胺类衍生物的合成。对感染日本血吸虫病小白鼠进行治疗和预防初筛的结果,发现有54个化合物具有不同程度的抗虫作用。其中以反式β-(5-硝基2-呋喃)-N-(2-哌啶乙基)丙烯酰胺盐酸盐(I₁₃,F-30385)及其盐基呋喃双胺(I₁₄,F-30642)杀虫作用最强,均已试用于临床,后者疗效较好,副作用较轻。     

F30385实验治疗血吸虫病的初步研究

实验发现F30385是一个兼具明显杀日本血吸虫童虫与成虫的硝基呋喃丙烯酰胺类的口服药物。小白鼠一次口服F30385的半数致死置为979±98毫克/公斤(P=0.95)。小白鼠感染尾蚴后4-11天,一次口服F30385 11.4毫克/鼠,减虫率高达90-99%,显著比对32天成虫的杀虫作用强。按等毒性剂量用F30385及F30066治疗小白鼠与兔血吸虫病的结果,F30385的疗效比F30066高。7只感染血吸虫病的犬用总剂量为700毫克/公斤的7-14天疗法治疗后,减虫率为95%。动物口服F30385后的毒性反应主要为胃肠道刺激与肾和肝的受损。小白鼠病理观察结果认为,停药后病变均渐恢复。     

呋喃丙胺[N-异丙基-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺]-C~(14)的合成

呋喃丙胺(又称F-30066)(Ⅵ)是我国发现的非锑类型抗日本吸血虫病口服药物。经动物试验和临床研究证明,它对日本血吸虫病有显著疗效。为了进一步探讨它在体内作用机制及分布、代谢情况,我们曾合成其C~(14)标记化合物。合成途径是以C~(14)-碳酸钡为原料制成1-C~(14)乙酸钠,酸化成1-C~(14)-乙酸,经溴化、酯化成1-C~(14)-溴乙酸乙酯(Ⅰ),1-C~(14)-溴乙酸乙     

F30385实验治疗血吸虫病的初步研究

实验发现F30385是一个兼具明显杀日本血吸虫童虫与成虫的硝基呋喃丙烯酰胺类的口服药物。小白鼠一次口服F30385的半数致死置为979±98毫克/公斤(P=0.95)。小白鼠感染尾蚴后4-11天,一次口服F30385 11.4毫克/鼠,减虫率高达90-99％,显著比对32天成虫的杀虫作用强。按等毒性剂量用F30385及F30066治疗小白鼠与兔血吸虫病的结果,F30385的疗效比F30066高。7只感染血吸虫病的犬用总剂量为700毫克/公斤的7-14天疗法治疗后,减虫率为95％。动物口服F30385后的毒性反应主要为胃肠道刺激与肾和肝的受损。小白鼠病理观察结果认为,停药后病变均渐恢复。     

呋喃丙胺-C~(14)体内吸收、分布和排泄的研究

呋喃丙胺(下称F-30066)是我国发现抗血吸虫病口服非锑类型新药。经动物和临床研究证明,本品对血吸虫病有显著疗效,对其他一些肠道寄生虫也有驱虫作用。 F-30066的药理研究国内已有不少报道,临床和动物代谢的研究阐明,服药后F-30066在体内经代谢转化,从血液、胆汁、肠内容物和尿液中均发现有呋喃丙胺代谢产物。肝、     

血吸虫病化学治疗的研究——ⅩⅩⅩⅣ.α-氯-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类及其乙烯噁二唑类衍生物的合成

β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类及其乙烯杂环类化合物均有显著的抗日本血吸虫作用,其中以β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰异丙胺(F-30066)和5-[(5-硝基-2-呋喃)乙烯]-1,3,4-(口恶)二唑(F-30809)为最强。前者已生产多年,曾广泛应用于临床治疗日本血吸虫病。为了试图提高疗效,降低副作用,作者等合成了具有下列通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的两类衍生物,以观察其抗虫活性。     

吐酒石与呋喃丙胺类药物合并应用治疗家兔日本血吸虫病的研究

感染日本血吸虫病的家兔用F30385或呋喃丙胺治疗,剂量分别为50及150毫克/公斤×14天时,无论在结束治疗时或治后4周内,寄居在小肠肠系膜静脉内的血吸虫显著减少或消失,且移行至肝内的两性虫皆退化死亡,但残留在直肠静脉内的虫数则与治前相仿,虫的大小及形态亦无明显变化,若在治疗的第1—2天,于口服F30385或呋喃丙胺前2小时注射6—12毫克/公斤的吐酒石,以促使肠系膜下静脉内的虫体肝移,则不仅可提高减虫率,且可使部分病兔获得治愈。     

4-吡啶丙烯酸衍生物的合成

5-硝基-2-呋喃丙烯酸衍生物,以5-硝基-2-呋喃丙烯酰异丙胺(呋喃丙胺)为代表,是我国自己创制的新型抗日本血吸虫病口服非锑剂的有效化合物,在60年代我国大量合成,     

关于血吸虫病化学治疗的研究Ⅰ.β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及其酯类衍生物的合成

本文报导合成了硝基呋喃丙烯酰胺及其酯类衍生物107个.这类化合物的合成是从糠醛經Perkin反应制备β-呋喃丙烯酸,然后硝化成β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酸,再經酰氯与相应的胺类或氨基酸等縮合为酰胺。酯类则直接用酸与相应的醇酯化而得.經动物篩选后发現其中有33个化合物对感染日本血吸虫病小白鼠有显著作用.尤以β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰异丙胺(I_4,F-30066)及β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰甘氨酸乙酯(Ⅵ_(17),F-30069)具有强烈杀虫效力,均已試用于临床,証明有一定疗效。     

血吸虫病化学治疗的研究 Ⅱ.α-取代-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及酯类衍生物的合成

本文报导α-取代-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及酯类衍生物85个的合成。这类化合物系分别以糠醛或硝基糠醛与相应的羧酸钾盐经Perkin反应缩合后,按一般方法制成酰胺及酯;或以相应的硝基呋喃丙烯酰胺经溴化;或通过氮内酯中间体经水解、醇解和氨解而制备。经动物篩选后发现有13个化合物对感染日本血吸虫小白鼠有作用,其中α—甲基—β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰正丁胺(I_6,F-30058),α-甲基-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰乙醇胺(I_(10),F-30141)及α-甲基-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰-2′-羟基丙胺(I_(11),F-30111)三个具有较好抑制作用。     

血吸虫病化学治疗的研究ⅩⅩⅩⅢ β-(5-硝基咪唑-2)丙烯酰胺及其类似物的合成

β-(5-硝基呋喃-2)丙烯酰异丙胺(F-30066)治疗日本血吸虫病的临床效果确实,为了提高杀虫效力,减轻副反应,以咪唑代替呋喃合成了一系列衍生物,其通式如下:     

吡喹酮、尼立达唑和呋喃丙胺治疗埃及血吸虫病217例

在毛里塔尼亚,采用随机方法,设四组:分别用吡喹酮、尼立达唑(又名安必拉)、呋喃丙胺和安慰剂(食糖淀粉片)治疗埃及血吸虫病217例。结果表明吡喹酮、尼立达唑和呋喃丙胺均有疗效,其中以吡喹酮和尼立达唑效果为佳,两者疗效相似。但吡喹酮疗程短、服药方法简单,副作用小,呋喃丙胺疗效较差。吡喹酮是治疗埃及血吸虫病较为理想的一种有效药物。     

血吸虫病化学治疗的研究——ⅩⅪⅤ.5-[2-(5-硝基呋喃基-2)-1-取代乙烯基]-1,3,4-噁二唑酮及其1,3,4-噁二唑衍生物的合成

本文报道硝基呋喃乙烯基-1,3,4-噁二唑及其酮类衍生物44个的合成。关键中间体α-取代β-(5-硝基呋喃基-2)丙烯酰彤魄仿照文献已知方法制备的,然后分别与光气或溴化腈作用生成相应的1,3,4-噁二唑衍生物Ⅰ,Ⅱ。经感染日本血吸虫病小白鼠的预防和治疗试验,发现化合物Ⅰ_1具有显著的抗血吸虫作用,并试用于家犬的血吸虫病,证明有一定的疗效。但效果不及呋喃丙胺,故未作临床观察。     

血吸虫病化学治疗的研究——ⅩⅪⅤ.5-[2-(5-硝基呋喃基-2)-1-取代乙烯基]-1,3,4-噁二唑酮及其1,3,4-噁二唑衍生物的合成

本文报道硝基呋喃乙烯基-1,3,4-噁二唑及其酮类衍生物44个的合成。关键中间体α-取代β-(5-硝基呋喃基-2)丙烯酰彤魄仿照文献已知方法制备的,然后分别与光气或溴化腈作用生成相应的1,3,4-噁二唑衍生物Ⅰ,Ⅱ。经感染日本血吸虫病小白鼠的预防和治疗试验,发现化合物Ⅰ₁具有显著的抗血吸虫作用,并试用于家犬的血吸虫病,证明有一定的疗效。但效果不及呋喃丙胺,故未作临床观察。     

硝基呋喃类抗血吸虫药物的药理研究

六十年代初期,雷兴翰等在抗血吸虫药物的合成研究中,首先发现呋喃丙胺[β-(5-硝基-2-呋哺)丙烯酰异丙胺,F30066,Furapromidum,Ⅰ]具有抗日本血吸虫童虫和成虫的作用。这一发现不仅填补了治疗日本血吸虫病的口服非锑剂的空白,而且亦为抗血吸虫药物的合成     

F30385对发育不同阶段的日本血吸虫的杀虫效果

F30385,β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯(N-一氮六环-1-乙基)酰胺盐酸盐,对小白鼠、兔及犬体內的童虫的杀虫作用显著比杀成虫的作用为强。兔及犬于感染尾蚴后7天和14天,兔按100毫克/公斤/日,犬按50毫克/公斤/日的剂量连服药2天,最后发育的成虫数比对照组减少86—100％,部分动物完全治愈。以等毒性剂量比较F30385与F30066对小白鼠及兔体內童虫的杀虫作用的结果,F30385强于F30066。     

抗血吸虫病药物的研究——S-(5-硝基呋喃-2-甲酰)-缩氨基硫脲类及有关化合物的合成

本文报导S-(5-硝基呋喃-2-甲酰)-缩氨基硫脲类和S-(5-硝基呋喃-2-甲酰)-取代缩氨基硫脲类、次烷烃基-双-[S-(5-硝基呋喃-2-甲酰)]-缩氨基硫脲和次苯基-双-[S-(5-硝基呋喃-2-甲酰)]-缩氨基硫脲类等31个化合物的合成.经日本血吸虫病动物筛选试验,发现S-(5-硝基呋喃-2-甲酰)丙酮-苄基取代缩氨基硫脲(Ⅳ)和S-(5-硝基呋喃-2-甲酰)-了酮-缩氨基硫脲(Ⅺ)给二组病鼠治疗后检获虫数比对照组鼠有所减少.     

关于血吸虫病化学治疗的研究Ⅰ.β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及其酯类衍生物的合成

本文报导合成了硝基呋喃丙烯酰胺及其酯类衍生物107个.这类化合物的合成是从糠醛經Perkin反应制备β-呋喃丙烯酸,然后硝化成β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酸,再經酰氯与相应的胺类或氨基酸等縮合为酰胺。酯类则直接用酸与相应的醇酯化而得.經动物篩选后发現其中有33个化合物对感染日本血吸虫病小白鼠有显著作用.尤以β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰异丙胺(I₄,F-30066)及β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰甘氨酸乙酯(Ⅵ₁₇,F-30069)具有强烈杀虫效力,均已試用于临床,証明有一定疗效。     

F30385对发育不同阶段的日本血吸虫的杀虫效果

F30385,β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯(N-一氮六环-1-乙基)酰胺盐酸盐,对小白鼠、兔及犬体內的童虫的杀虫作用显著比杀成虫的作用为强眉叭诟腥疚豺屎?天和14天,兔按100毫克/公斤/日,犬按50毫克/公斤/日的剂量连服药2天,最后发育的成虫数比对照组减少86—100%,部分动物完全治愈。以等毒性剂量比较F30385与F30066对小白鼠及兔体內童虫的杀虫作用的结果,F30385强于F30066。