丙泊酚和舒芬太尼相互作用的反应曲面模型构建

目的在临床常用浓度范围内评估丙泊酚、舒芬太尼抑制意识和麻醉刺激如喉镜置入及气管插管的药效学参数,并借助反应曲面模型评价两药药效学相互作用的性质和强度。方法 36例ASAⅠ或Ⅱ级、无术前用药、行全麻择期手术患者进入本研究,每个患者使用靶控输注(TCI)技术分三个阶段给药:第一阶段随机给予三个浓度梯度的丙泊酚或舒芬太尼,第二阶段和第三阶段均同时给予随机浓度组合的丙泊酚和舒芬太尼,效应室浓度达稳态后评价意识状态和对麻醉刺激的反应,浓度-效应数据用于拟合丙泊酚和舒芬太尼相互作用的反应曲面,评价丙泊酚和舒芬太尼单药/联合应用的镇静效应和抑制麻醉刺激的药效学相互作用类型。结果反应曲面分析结果提示,加入相互作用指数α,模型的拟合优度并无明显改善。结论在临床常用浓度范围内,丙泊酚和舒芬太尼联合应用对镇静效应以及抑制麻醉刺激表现为相加作用。     

协同诱导：药物相互作用在麻醉诱导中的应用

使用两种或两种以上的药物完成麻醉诱导时，不仅可以产生某些期望的麻醉效果，而且会改变同时使用的一另一种药物的作用。苯二氮Ｚｈｏｕ类药物和吗啡类药物结合使用时，产生非常显著的协同效应。咪唑安定和硫喷妥钠、咪唑安全和异丙酚同时使用产生协同作用。     

响应曲面分析法在麻醉药物相互作用研究中的应用进展

随着科技的发展．药物相互作用的研究水平有了很大的提高。响应曲面分析法是一种多维模型法．用于描述含有两个以上的自变量（如药物浓度）时．作为因变量（起效时间）的曲面发生变化的规律．是一种既可以定性又可以定量分析药物相互作用的方法。此方法可揭示药物间相互作用的规律．发现曲面中的响应最优区域．寻求药物的最佳配伍方式。以达到指导临床合理用药．降低用药风险和用药成本的目的。本文介绍了响应曲面法的相关概念、模型结构的演变发展及其在临床研究实践中的进展。     

协同诱导:药物相互作用在麻醉诱导中的应用

使用两种或两种以上的药物完成麻醉诱导时,不仅可以产生某些期望的麻醉效果,而且会改变同时使用的另一种药物的作用。苯二氮(艹卓)类药物和吗啡类药物结合使用时,产生非常显著的协同效应。咪唑安定和硫喷妥钠、咪唑安定和异丙酚同时使用产生协同作用。吗啡、芬太尼和依托咪酯结合使用均呈现出协同效应,但阿芬太尼和异丙酚的催眠作用间并没有协同作用,仅是两者药效的相加。静脉麻醉药的协同效应并不是以药代动力学为基础,而是药效学性质的,是静脉麻醉药与中枢神经系统GABA受体协同作用的结果。     

麻醉药物的相互作用是相加还是协同

数年前,我们提出麻醉药物可能是通过多个分子靶位发挥麻醉效应,这些较小的麻醉效应通过相加累积,使患者进入麻醉状态。这一理论并非全新（Ray Fink把这一理论比喻为“在润滑良好的机器上掺砂”）,但未得到广泛认可的主要原因是很难通过实验证实。     

麻醉药物反应的遗传和进化

首先对Sonner博士提出的有关“吸入麻醉药物反应的起源和进化”的论述表示恭贺。他提出的相关假说引发了激烈的学术争论,读者可参阅本刊本期关于生物发展史中有关麻醉药物反应的历史延续以及这种延续基础的编者按。但是,如果要讨论麻醉药物反应的进化问题,就必须回顾并进一步了解生物发展史中麻醉药物反应是如何被遗传调控的,因为遗传学和进化是密不可分、相互交织和紧密联系的。     

等效线图解法在药效学相互作用研究中的应用

两种药物的药效学相互作用是协同还是拮抗通常是根据其联合应用时的药效强于还是弱于两药单独应用时的效应之和来定义的。效价强度比恒定的两药在等效线图解法中表现为线性的相加等效线,而效价强度比不恒定的两药则表现为非线性的相加等效线。建立正确的相加等效线是判断药物相互作用为协同还是拮抗的重要步骤。此文讨论了以上二种情况,并提供了一些计算所需的数学公式。     

神经外科麻醉时麻醉药物的选择

大多数情况下,麻醉药物的选择对神经外科手术的过程和患者的转归并无决定性影响。深入理解CNS的生理学、神经生理学和麻醉药物对大脑的影响,掌握熟练的麻醉技术,才是决定神经外科手术患者转归的关键。     

Explaining the acetaminophen-ibuprofen analgesic interaction using a response surface model

Background: The value of acetaminophen–ibuprofen combination therapy over single therapy is uncertain in acute pediatric pain management. A model describing the interaction between these two drugs would be useful both for understanding current literature and for future study design. Methods: Published pooled time–effect profiles in adults given combination or single therapy after dental extraction were used to construct an interaction model. Pain was measured using pain intensity differences (PRID, 0–10) from zero to eight hours postoperatively. Pharmacodynamic parameter estimates were assumed the same in adults as children. Pediatric pharmacokinetic estimates were scaled using allometric theory. Curve fitting was performed using nonlinear mixed effects models. Results: Pooled data were available in adults given eight single and multiple dose combinations as well as placebo. The ibuprofen dose range was 100–400 mg, and acetaminophen dose range was 500–1000 mg. Pharmacodynamic parameter estimates, expressed using the Hill equation, were maximum effect (E_MAX) 4.06 (95% CI: 3.24, 5.51), the concentration of acetaminophen associated with 50% of the maximal drug effect (EC_50,ACET) 11.9 (95% CI: 6.0, 49.5) mg·l^?1, the ibuprofen EC₅₀ (EC_50,IBU) 5.07 (95% CI: 3.50, 8.26) mg·l^?1, and Hill coefficient 2 (95% CI: 1.3, 2.8). An interaction term was fixed at zero (additive interaction). Simulation showed that the addition of acetaminophen to ibuprofen when less than 5 mg·kg^?1 was effective; acetaminophen had minimal effect when given with ibuprofen at doses greater than 5 mg·kg^?1 in the immediate postoperative period. A more sustained analgesic effect was noted at 4–8 h after combination dosing. Conclusions: This drug interaction modeling example is useful to explain combination therapy nuances and impacts on study design. Differences in effect between single drug therapy and combination therapy should be sought at lower doses and beyond the immediate postoperative period. Combination therapy may prolong the duration of analgesia. The maximum effect (E_MAX) limits the early additional analgesic gain from combination therapy beyond commonly used doses.     

组织培养药敏法在表浅膀胱癌个体化化疗的应用

目的：研究组织培养药敏法在表浅膀胱癌个体化化疗中的意义。方法：用组织培养药敏法检测药物敏感性,选择一种最敏感药物对39例表浅膀胱癌患者术后膀胱灌注化疗,与按经验给药的42例表浅膀胱癌患者对比研究,所有患者随访6～24个月。结果：不同化疗药物对不同个体膀胱癌的抑制率差异明显。39例按药敏结果选择最佳化疗药物的表浅膀胱癌患者,8例（20．5％）复发,而按经验给药42例患者,20例（47．6％）复发,复发率前者显著低于后者（P〈0．05,X^2检验）。结论：用Hoffman式组织培养药敏法选择最合适的药物对术后膀胱癌进行化疗,可以明显提高表浅膀胱癌术后的治疗效果,实现表浅膀胱癌的个体化膀胱灌注化疗。     

国人顺式阿曲库铵的剂量反应测定

目的　采用经典的单次注射法建立顺式阿曲库铵的剂量 -反应曲线 ,了解该肌松药应用于国人的量效关系 ,并确定其 ED50 、ED75、ED90 和 ED95值 ,为临床研究和应用提供参考。方法　 ASA ～ 级择期手术患者 2 4例 ,随机分为 4组。咪唑安定、依托咪酯、芬太尼麻醉。 4组病人分别单次静注顺式阿曲库铵 0 .0 2、0 .0 3、0 .0 4和 0 .0 5 m g/ kg,观察拇指内收肌四个成串刺激 ( TOF)第一次反应 ( T1 )最大抑制的百分率并进行概率单位转换。将顺式阿曲库铵的首次剂量进行对数转换 ,用直线回归方法建立顺式阿曲库铵的剂量 -反应曲线 ,同时记录起效时间。结果　顺式阿曲库铵的 ED50 、ED75、ED90和 ED95的值分别为 :0 .0 3、0 .0 3 9、0 .0 4 9和 0 .0 5 6mg/ kg。顺式阿曲库铵起效时间在四个剂量组之间无显著差异 ( P>0 .0 5 )。结论　国外文献报道顺式阿曲库铵的 ED95值为 0 .0 4 7～ 0 .0 5 3 mg/ kg。本文得到的 ED95值为 0 .0 5 6m g/ kg,与国外文献的报道相拟     

破裂型椎间盘突出动物模型重吸收过程中自身免疫反应的研究

目的 探讨自身免疫反应在椎间盘突出后重吸收过程中的作用机制.方法 将20只SD雄性大鼠随机分成对照组,实验组.实验组经手术切除尾椎椎间盘,埋植在背部硬膜外.动物30天后处死,取埋植的髓核组织,进行HE染色,流式细胞仪检测.对照组,将线团埋植在硬膜外,30天后处死作对照试验.结果 对照组与实验组突出组织的形态结构与T,B细胞含量有明显差异.结论 破裂型椎间盘突出的髓核组织能够吸引活性的T,B细胞,引发自身免疫反应.     

丙泊酚和瑞芬太尼在不同伤害性刺激下的响应面分析

目的通过观察丙泊酚和瑞芬太尼在不同血药浓度下抑制人体对伤害刺激反应的情况,运用响应曲面法进行量效分析,计算不同刺激下丙泊酚半数最大有效浓度,量化丙泊酚和瑞芬太尼在不同刺激下的相互作用大小。方法 120例择期腹部手术患者,随机分为12组(n=10),采用不同浓度的丙泊酚(2、3、4μg/ml)和瑞芬太尼(2、4、6、8ng/ml)组合靶控输注,观察患者在两药不同配伍浓度时,气管插管和切皮所引起的血流动力学变化,并进行响应面分析。结果在气管插管刺激下丙泊酚和瑞芬太尼的相互作用指数为0.523 0±0.223 7,在切皮刺激下的相互作用指数为0.361 3±0.148 4,抑制气管插管和切皮刺激的丙泊酚半数最大有效浓度分别为(6.878 7±1.832 1)μg/ml和(4.411 6±0.902 5)μg/ml。结论在抑制因伤害性刺激引起的心血管反应方面丙泊酚和瑞芬太尼具有协同作用,气管插管时丙泊酚所需的半数最大有效浓度及其与瑞芬太尼的协同作用强度均大于切皮时。     

接受术前药后全麻病人诱导用异丙酚量-效关系的研究

目的 测定全麻病人接受术前用药后异丙酚的诱导剂量,方法 选择择期手术病人９０例,随机分为６个异丙酚剂量组,每组１５例,诱导前３０分钟给予哌替啶５０ｍｇ,阿托品０．５ｍｇ诱导前用药为氟哌啶醇１ｍｇ,芬太尼１μｇ／ｋｇ,将唤之不能睁眼作为麻醉的最终效应点,得出剂量效应回归曲线。结果 异丙酚的ＥＤ５０和ＥＤ９０分别为０．６７ｍｇ／ｋｇ（０．５９～０．７６ｍｇ／ｋｇ）和１．１１ｍｇ／ｋｇ（０．９８～１．２     

Application of three compartment model and response surface model to clinical anesthesia using Microsoft Excel

With the spread of total intravenous anesthesia, clinical pharmacology has become more important. We report Microsoft Excel file applying three compartment model and response surface model to clinical anesthesia. On the Microsoft Excel sheet, propofol, remifentanil and fentanyl effect-site concentrations are predicted (three compartment model), and probabilities of no response to prodding, shaking, surrogates of painful stimuli and laryngoscopy are calculated using predicted effect-site drug concentration. Time-dependent changes in these calculated values are shown graphically. Recent development in anesthetic drug interaction studies are remarkable, and its application to clinical anesthesia with this Excel file is simple and helpful for clinical anesthesia.     

反应曲面法分析丙泊酚和瑞芬太尼对脑电双频指数影响的相互作用

目的 以脑电双频指数(bispectral index,BIS)为指标,观察不同丙泊酚-瑞芬太尼浓度组合产生的镇静效应,构建丙泊酚和瑞芬太尼相互作用的反应曲面模型,确定量效关系及相互作用类型,并分析这种相互作用对BIS临床监测的提示.方法 采用交叉对照研究;无术前用药、美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级、择期行全麻手术的患者40例,按随机数字表法分为丙泊酚组(22例)和瑞芬太尼组(18例).以靶控输注方式分两个阶段递增和递减药物浓度(丙泊酚,1 mg/L～5 mg/L;瑞芬太尼,1 μg/L～7 μg/L),经洗脱期后,给予第2种药物.每间隔1 min采集BIS指标,采用非线性混合效应模型对研究数据进行分析. 结果 丙泊酚和瑞芬太尼相互作用对BIS影响的药效学模型以Minto反应曲面模型较好拟合;两药对BIS表现为协同作用(相互作用系数β2＞0);年龄不影响两药的50％有效浓度(50％ effective concentration,EC50),但对斜率(γ)有显著影响(P＜0.01).反应曲面模型的参数分别为EC50.Prop=2.96 mg/L,EC50.Reni=38.1 μg/L,γ=1.86+(年龄-50)0.017 2,Eman=8.61,E0=90.8,β2=0.83.结论 丙泊酚联合瑞芬太尼有镇静协同效应;年龄不影响BIS降低的幅度(Emax不变),也不影响两药联合作用的敏感性(EC50不变),但老年人联合用药时BIS的反应性增加(γ随年龄增加而增加).