3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物的合成及其抗炎活性

目的:研究3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物的合成及其抗炎活性。方法:以具有COX/5-LOX双重抑制作用并兼有细胞因子抑制活性的替尼达普为先导物,合成3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物。应用二甲苯致小鼠耳肿胀模型和角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型评价其抗炎活性,并考察连续口服给药对大鼠胃肠道的影响。结果:合成了14个目标物(Ⅰ1-14),其结构经IR1、H NMR和MS和元素分析确证。小鼠耳肿胀模型显示Ⅰ5,8,9具有明显的抗炎活性;角叉菜胶致大鼠足跖肿胀模型显示Ⅰ8,9具有较强的抗炎活性;Ⅰ5,8,9的胃肠道不良反应,与CMC-Na无明显差别(P>0.05),其中Ⅰ5,8显著小于双氯芬酸钠(P<0.05)和替尼达普钠(P<0.05,P<0.01)。结论:3-(羟基-p-甲磺酰苯甲撑基)-5-甲基-2-吲哚酮-1-羧酰胺类化合物具有一定的抗炎活性,胃肠道不良反应较轻。     

3-[(3-甲氧基-4-乙酰氧基-5-溴)苯基]丙烯酸的合成

目的：合成3-[（3-甲氧基-4-乙酰氧基-5-溴）苯基]丙烯酸。方法：以香草醛为原料，经溴代、Knoevenagel反应、乙酰化得到目标化合物。结果与结论：目标化合物结构经元素分析、IR的验证，其未见文献报道。     

(E)-1-[3-甲氧基-4-(3-苯基)丙烯酰氧基]苯基亚甲基γ-丁内酯-1的合成

目的设计合成1-[3-甲氧基-4-(3-苯基)丙烯酰氧基]苯基亚甲基γ-丁内酯-1。方法采用香草醛与氯化苄为起始原料,在碳酸钾和DMAP催化下,经W illamson反应得到苄氧基香草醛,然后在醇钠存在下与γ-丁内酯缩合,制得中间体苯基亚甲基γ-丁内酯,在酸性条件下脱去苄基保护基团,然后与肉桂酸和苯磺酰氯形成的混合酸酐发生酯化反应,最终得到标题化合物2。结果与结论合成了标题化合物2,并通过元素分析、IR和1H-NMR确证其结构。     

4-(4-甲磺酰基)苯基-3-苯基-2(5H)-呋喃酮的合成和体外抑癌活性

目的合成目标化合物4-(4-甲磺酰基)苯基-3-苯基-2(5H)-呋喃酮,并筛选其体外抑癌活性。方法采用苯硫基甲烷和乙酰氯在无水A lC l3催化下经Friedel-Crafts反应得对甲硫基苯乙酮,然后在钨酸钠存在下用30%H2O2氧化得4-甲磺酰基苯乙酮,无须纯化,再经溴化,最后用苯乙酸钠或苯乙酸在碱性条件下经“一勺烩”成酯、环合,得到目标产物,其中氧化与溴代两步无须纯化。结果采用本工艺制得了4-(4-甲磺酰基)苯基-3-苯基-2(5H)-呋喃酮,总收率可达55%。初步抑癌活性试验结果表明,目标化合物对人肝癌细胞Bel-7402和人口腔上皮癌细胞KB IC50均>10μmol.L-1。结论本工艺路线设计合理,反应简便,条件温和,适合大规模工业化生产。     

6-甲氧基-7-[(1-甲基-4-哌啶)甲氧基]-4(3H)-喹唑啉酮的合成工艺研究

目的 对6-甲氧基-7-[(1-甲基-4-哌啶)甲氧基]-4(3H)-喹唑啉酮的合成工艺进行研究。方法 以1-叔丁氧羰基-4-对甲苯磺酰氧甲基哌啶和香草酸甲酯为起始原料,经过脱叔丁氧羰基、甲基化、硝化、还原,最后经Niementowski环合得到。结果 实验总收率约为56%。结论 优化的新工艺减少了反应步骤、降低了制备成本、简化了反应操作条件、提高了产率,更适合工业化生产。     

2-{[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-5-甲基苯基}乙酸的合成及其体外抗肿瘤活性

目的 研究2-{[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-5-甲基苯基}乙酸(1)的合成方法.方法 以对甲苯胺和氯乙酰氯为原料经酰胺化、醚化、Smiles重排、氯乙酰化、环合和水解制得最终产物1.结果 标题化合物经元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和质谱确证,且各中间体经红外光谱、核磁共振氢谱表征.结论 该合成路线实际可行,适合规模化工业生产,总收率66%.     

2-苯基-5-[[2''''-氰基(1,1''''-联苯基)-4-]甲基]巯基-1,3,4-(口恶)二唑的合成及抑菌活性

目的研究2-苯基-5-[2’-氰基（1，1’-联苯基）-4-]甲基]巯基-1，3，4，-噁二唑的合成方法及抑菌活性。方法通过2-苯基-5-巯基-1，3，4-噁二唑与2-氰基-4’-溴甲基联苯在氢氧化钾／N，N-二甲基甲酰胺体系中进行缩和反应，制得化合物2。用元素分析和波谱方法确定其结构，用杯盘培养法测其抑菌活性。结果经检测确定化合物2为2-苯基-5．[[2’-氰基（1，1’-联苯基）-4-]甲基]巯基-1，3,4-噁二唑。该化合物对大肠杆菌、链球菌、枯草杆菌和金黄色葡萄球菌均显示了较好的抑菌活性。结论该化合物有望成为含有联苯的新抗菌药物。     

N-（噻唑-2-基）-[1-（4-氯苄基）吲哚-3-基]草酰胺的合成及抗肿瘤活性

【目的】研究N-（噻唑-2-基）-[1-（4-氯苄基）吲哚-3-基]草酰胺的合成方法,探讨抗肿瘤活性。【方法】以吲哚为原料,经3步反应合成了新的吲哚草酰胺化合物,结构经质谱及核磁共振谱证实。用MM法评价它的体外抗肿瘤活性。【结果】合成了N-（噻唑-2-基）-[1-（4-氯苄基）吲哚-3-基]草酰胺及其衍生物。前者对HeLa的半数抑制率IC50为1-20μmol,SKOV3为6．55μmol;其衍生物对HeLa的半数抑制率IC50为3．65μmol,SKOV3为4．87μmol。【结论】N-（噻唑-2-基）．[1-（4-氯苄基）吲哚-3-基]草酰胺及其衍生物均具有强效的抗肿瘤活性。     

N-(5-甲氧基-3-吲哚乙基)-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺类α1-受体拮抗剂的合成及其生物活性

目的 :研究 5 甲氧基色胺苯基哌嗪衍生物的合成及其α1 受体拮抗活性。方法 :由取代苯胺通过环合、取代和胺解等反应合成目的物 ;测定目的物体外α1 受体拮抗活性。结果 :合成了 14个新化合物 ,其结构经IR ,1HNMR和ESI MS质谱确证 ;化合物WBⅠ 2、WBⅠ 3、WBⅠ 4、WBⅠ 8、WBⅠ 9和WBⅠ 14对大鼠肛尾肌动脉环有一定的抑制作用 (抑制率大于 5 0 % )。结论 :初步生物活性测试表明 ,所合成的化合物活性 (pA2 )低于阳性对照药哌唑嗪。     

2-苯基-5-[[2’-氰基(1,1’-联苯基)-4-]甲基]巯基-1,3,4-噁二唑的合成及抑菌活性

目的研究2-苯基-5-[2’-氰基(1,1’-联苯基)-4-]甲基]巯基-1,3,4-噁二唑的合成方法及抑菌活性。方法通过2-苯基-5-巯基-1,3,4-噁二唑与2-氰基-4’-溴甲基联苯在氢氧化钾/N,N-二甲基甲酰胺体系中进行缩和反应,制得化合物2。用元素分析和波谱方法确定其结构,用杯盘培养法测其抑菌活性。结果经检测确定化合物2为2-苯基-5-[[2’-氰基(1,1’-联苯基)-4-]甲基]巯基-1,3,4-噁二唑。该化合物对大肠杆菌、链球菌、枯草杆菌和金黄色葡萄球菌均显示了较好的抑菌活性。结论该化合物有望成为含有联苯的新抗菌药物。     

川陈皮素自微乳的制备及其大鼠在体肠吸收动力学

目的:制备川陈皮素自微乳制剂,以期提高其口服生物利用度,并研究其在大鼠小肠各部位的吸收情况。方法:测定川陈皮素自微乳的粒径、Zeta电位等理化参数,初步考察其稳定性;运用大鼠在体肠回流模型,采用HPLC法测定回流液中药物的浓度,考察药物的吸收。结果:制得的川陈皮素自微乳平均粒径为(17.9±1.5)nm,Zeta电位为-4.9mV,稳定性好。川陈皮素微乳在空肠的吸收速率最快,吸收速率常数Ka为(0.5298±0.0507)h-1;川陈皮素胶束在空肠段的吸收显著低于微乳组(P<0.05)。结论:川陈皮素自微乳制剂稳定,微乳对川陈皮素在大鼠小肠的吸收有明显的促进作用。     

2-(2-甲氧基苯基)-5-[2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲硫基]-1,3,4-噻二唑的合成及抑菌活性

目的研究2-(2-甲氧基苯基)-5-[2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲硫基]-1,3,4-噻二唑(化合物4)的合成方法及抑菌活性。方法通过2-(2-甲氧基苯基)-5-巯基-1,3,4-噻二唑(化合物1)与2-N-三苯基甲基-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-四唑(化合物2)在碳酸钾/丙酮体系中进行缩和反应,制得化合物3。化合物3在酸性条件下脱保护,制得化合物4。用元素分析和波谱方法确定化合物3和4的结构,用杯盘培养法测化合物4的抑菌活性。结果经检测确定化合物3和4分别为2-(2-甲氧基苯基)-5-[(2’-三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲硫基-1,3,4-噻二唑和2-(2-甲氧基苯基)-5-[2’-(2H-四唑-5-基)联苯-4-甲硫基]-1,3,4-噻二唑。初步抑菌结果表明化合物4对大肠杆菌、链球菌显示了较好的抑菌活性。结论化合物4有望成为含有联苯四唑的新抗菌药物。     

新型5-氨基-2-(苄基硫代)噻唑-4-甲酰胺类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性

为了寻找具有更好抗肿瘤活性的化合物,设计合成了一系列5-氨基-2-(苄基硫代)噻唑-4-甲酰胺衍生物。以2-氨基-2-氰基-乙酰胺为起始原料,合成了16个化合物DDO-5401~DDO-5416;目标化合物结构经IR、¹H NMR和ESI-MS确证;采用MTT法对目标化合物进行5株肿瘤细胞(HCT116、HepG2、A549、MDA-MB-231、MCF-7)体外抗肿瘤活性测定。合成的化合物对肿瘤细胞尤其是A549细胞表现出了良好的抑制活性;构效关系研究表明,苯环上连有给电子基团的化合物抑制活性要好于连有吸电子基团的化合物。化合物DDO-5413的抑制活性最强,对乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7抑制活性好于阳性对照药达沙替尼,值得进一步研究。     

水合肼还原制备3-氨基-2-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]氨基-苯甲酸乙酯的工艺研究

目的 研究3-氨基-2-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]氨基-苯甲酸乙酯的最优合成工艺。方法 以2-[(2'-氰基联苯-4-基)-甲基]氨基-3-硝基苯甲酸乙酯为原料,水合肼为还原剂,Pb/C为催化剂,还原制得。结果 原料与还原剂的最佳物质的量比为1.92∶1,催化剂Pd/C为1.2 g,反应温度为75 ℃,反应时间2 h的最优条件下,收率为92.0%。结论 本合成工艺稳定,条件温和,产率高,适合3-氨基-2-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]氨基-苯甲酸乙酯的工业化生产。