环孢霉素A抑制肾性高血压大鼠心肌肥大的作用机制

目的　观察环孢霉素A对肾性高血压大鼠心肌肥大的抑制作用 ,并探讨其作用机制。方法　 2 0只Wistar大鼠随机分为 3组 :两组采用一肾一夹模型制造肾性高血压 ,其中高血压组 (n =7)予生理盐水腹腔注射 ;CsA组 (n =7)给予环孢霉素A(CsA) 5mg·kg- 1 ·d- 1 腹腔注射 ;假手术组 (n =6)只给予生理盐水腹腔注射。称重法测定心重比 ,发色底物法测CaN活性 ;半定量PCR测定各组心肌组织中心房利钠因子 (ANF)及CaNmRNA的水平 ,同时用免疫组织化学染色方法 ,观察心肌中CaN及活化T细胞核因子 (nuclearfactorofactivatedTcell,NFAT)的表达。结果　肾性高血压大鼠经CsA干预 4周 ,其心重比较未干预组明显降低 (P <0 0 5 ) ,ANFmRNA水平较手术组明显降低 (P <0 0 5 ) ,与假手术组水平接近 ,心肌肥大受到抑制 ,同时发现心肌中CaN活性较未干预组显著下降 ,CaNmRNA水平较手术组明显降低 (P <0 0 5 ) ,免疫组化显示CsA干预组心肌中CaN及NFAT表达降低。结论　CsA抑制肾性高血压心肌肥大的机制与其下调心肌胞浆中CaN表达及其活性有关     

螺内酯抗钙调神经磷酸酶依赖的肾性高血压大鼠心肌肥厚作用机制

目的　观察螺内酯抗钙调神经磷酸酶 (calcineurin ,CaN)依赖的肾性高血压大鼠心肌肥厚的作用。方法　 2 0只Wistar大鼠随机分为 3组 :2组采用一肾一夹模型制造肾性高血压 ,其中螺内酯组 (n =7)予螺内酯灌胃 ,高血压组 (n =7)予水灌胃 ;假手术组 (n =6 )只予水灌胃。称重法测定心重比 ,发色底物法测CaN活性 ;半定量PCR测定各组心肌组织中心房利钠因子mRNA的水平 ,同时用免疫组织化学染色方法 ,观察心肌中CaN及活化T细胞核因子的表达。结果　肾性高血压大鼠经螺内酯灌胃 4周 ,其心重比较未干预组明显降低 (P <0 0 5 ) ,心房利钠因子mRNA水平较手术组明显降低 (P <0 0 5 ) ,与假手术组水平接近 ,心肌肥厚受到抑制 ,同时发现心肌中CaN活性较未干预组显著下降 ,免疫组化显示螺内酯干预组心肌中CaN及活化T细胞核因子表达降低。结论　螺内酯抑制肾性高血压心肌肥厚的机制与其下调心肌胞浆中CaN表达及其活性有关     

环孢霉素A肾毒性

１　病例报告１．１　【病例１】　男性患者，３０岁，因肾移植术后１个月，肾功能延迟恢复，于１９９９０２２３入院。缘于１９９０年２月无诱因出现双下肢浮肿，尿检蛋白３＋，隐血＋，未予正规治疗，１９９６年４月发现血压升高达２０／１２ｋＰａ（１５０／９０ｍｍＨｇ），复查血清肌酐（ＳＣｒ）１７６μｍｏｌ／Ｌ。在我院行肾活检确诊为ＩｇＡ肾炎（组织学类型符合局灶性节段性肾小球硬化），给予降压、纠正酸中毒、保肾等综合治疗。１９９８年９月疲劳后头昏、恶心加重伴呕吐，尿量减少，ＳＣｒ升至８００μｍｏｌ／Ｌ以上，诊…     

环孢霉素A抑制肾性高血压大鼠重要脏器钙调神经磷酸酶活化

目的研究一肾一夹肾性高血压大鼠组织钙调神经磷酸酶（calcineurin,CaN）活性变化及环孢霉素A（CyclosporineA,CsA）的调控作用。方法取20只Wistar大鼠随机分为3组:假手术组（n=6）,一肾一夹手术组（n=7）和CsA干预组（n=7）。采用放免法测定血浆血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ,AngⅡ）、醛固酮（Aldosterone,Ald）和内皮素（endothelin,ET1）浓度,采用比色测定一氧化氮（NO）浓度。以PNPP为底物测定术后4周大鼠各组织器官CaN活性。结果肾性高血压大鼠心脏、脾、肾脏、肺、脑CaN活性较假手术组显著升高（均P<0.05）,干预组上述组织器官CaN活性较手术组显著下降（P<0.05）。肾性高血压大鼠组肝脏CaN活性较假手术组显著下降,环孢霉素A干预组肝细胞CaN活性较手术组继续显著下降（P<0.05）。各组大鼠主动脉中CaN活性无明显变化。各组大鼠血浆Ald、AngⅡ、ET1及NO浓度亦无明显变化。结论肾性高血压大鼠心、脑、肾、脾、肺脏组织CaN活性均显著升高,CsA对肾性高血压大鼠上述各组织脏器CaN活性具有广泛的抑制作用。     

环孢霉素A导致高血压的发病机理

环孢霉素Ａ导致高血压的发病机理唐政，陈劲松关键词环孢霉素Ａ；高血压；水盐平衡；血管张力众所周知，机体血压＝心输出量×外周血管阻力，其中心输出量又与血容量和静脉回心血量密切相关。由此可见，机体通过肾脏对水盐平衡的调节，以及通过神经体液因素对血管张力的调...     

环孢霉素A肾毒性临床表现与病理组织学变化

讨论环面上Ｕ（１）丛的基本群在ＳＵ（２）中的表示空间，并计算环面上Ｕ（１）丛的平ＳＵ（２）－连络的Ｃｈｅｒｎ－Ｓｉｍｏｎｓ不变量。     

环孢霉素A引起牙龈增生的机制研究现状

环孢霉素A作为免疫抑制剂在器官移植后抗排斥反应方面占有重要地位。环孢霉素A可以引起药物性牙龈增生,影响口腔卫生和美观,严重时影响患者的咀嚼和发音功能。该文对环孢霉素A引起药物性牙龈增生的临床病理及发病机制的研究现状作一综述。     

环孢霉素A对离体灌注肾内皮由来性舒张因子释放的影响

本文在建立稳定的离体灌注肾(IPK)装置基础上,利用一次性给予较大剂量环孢霉素A(CsA50μg/ml)引起IPK明显肾脏血流动力学障碍的模型,研究了内皮由来性舒张因子(EDRF)在CsA肾毒性发生中的意义。结果表明:正常IPK功能在本实验条件下能够稳定在2 h以上,CsA可以引起IPK RVR明显增高(P<0.05),RPF,GFR,UV,FF等明显下降(P分别小于0.01、0.05),SOD能通过加强EDRF的作用而改善由CsA引起的IPK血流动力学障碍,而EDRF抑制剂Hb可加强CsA的肾脏血流动力学效应。结果提示EDRF释放减少或灭活增多在CsA引起的IPK急性血流动力学障碍中可能具有重要意义。     

环孢霉素A治疗原发性肾病综合征

环孢霉素A(Cyclosporin A,CsA)是一种新型的免疫抑制剂,广泛应用于器官移植,抑制免疫排斥反应。1978年Calne等首次用于治疗原发性肾病综合征(PNS),并取得一定疗效. 一、药代动力学 CsA个体药代动力学差异较大,导致临床上个体用药剂量,药效及毒性不同.CsA具有高度脂溶性,有口服及静脉制剂。用药后3～6小时在血中达峰值,主要分布于红细胞及血浆中。CsA半衰期个体差异较大,健康人平均为8.4小时(RIA),肾衰病人为16.1小时(RIA).主要经胆道排泄,仅6%从尿中排出,其中0.1%为药物原型。 Fallath等实验观察发现,肾衰病人对CsA的     

环孢霉素A致大鼠心肌组织损伤的实验研究

目的 观察环孢霉素A(CsA)对大鼠心肌组织的损伤作用,为CsA在心脏移植患者中长期安全用药提供科学依据.方法 Wistar大鼠84只,雌性,体质量(200±25)g.按析因设计将大鼠按体质量随机分为12组,每组7只,腹腔注射CsA.注射剂量分为4个水平,分别为0(对照)、5、10、15 mg/kg;注射时间分为3个水平,分别为7、14、21 d.对照组注射等量的生理盐水(1 ml).在连续注射7、14、21 d时处死大鼠,取心肌组织,光镜、电镜下观察大鼠心肌细胞形态结构变化:测定心肌组织丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)活力;末端标记(TUNEL)法检查心肌细胞凋亡,计算细胞凋亡指数(AI).结果 光镜下,与对照组比较,小剂量CsA(5mg/kg组)对心肌组织无明显影响;10mg/kg组和15 mg/kg组心肌组织出现不同程度的水肿、变性、坏死,部分心肌细胞空泡变,心肌横纹消失:电镜下10 mg/kg组和15 mg/kg组心肌细胞可见到线粒体损伤、核浓缩、核边集,部分线粒体出现灶状空化,肌质内可见部分高度扩张的内质网.在腹腔注射CsA 7、14、21 d,注射时间与注射剂量对大鼠心肌组织MDA的影响有统计学意义(F=6.37、10.15,P均<0.05);时间和剂量存在交互作用(F=7.14,P<0.05);其中10mg/kg组[(2.29±0.18)、(3.10±0.45)、(2.57±0.37)nmol/mg Pr]和15mg/kg组[(3.09±0.63)、(3.32±0.52)、(3.34±0.29)nmol/mg Pr]均明显高于对照组[(1.98±0.20)、(2.04±0.52)、(1.99±0.26)nmol/mg Pr,P均<0.05].注射时间与注射剂量对大鼠心肌组织SOD活力的影响有统计学意义(F=8.43、11.69,P均<0.05);时间和剂量存在交互作用(F=9.86,P<0.05);其中10 mg/kg组[(15.95±1.00)、(12.74±1.31)、(14.01±0.81)U/mg Pr]和15 mg/kg组[(13.04±1.01)、(14.68±0.81)、(14.01±0.63)U/mg Pr]均明显高于对照组[(10.38±0.80)、(9.73±0.58)、(10.20±0.26)U/mg Pr,P均<0.05].光镜下凋亡细胞核呈棕黄或褐色.注射时间与注射剂量对4组大鼠心肌组织AI的影响有统计学意义(F=10.02、20.46,P均<0.05);时间和剂量存在交互作用(F=15.73,P<0.05).其中10 mg/kg组[(6.91±0.70)%、(11.10±2.05)%、(19.81±5.00)%]和15 mg/kg组[(11.02±2.02)%、(15.51±1.31)%、(33.40±6.60)%]均明显高于对照组[(4.40±0.13)%、(4.60±1.20)%、(5.20±1.10)%]和5 mg/kg组[(4.60±0.10)%、(5.00±2.11)%、(5.43±1.11)%,P均<0.05].结论 小剂量CsA对心肌组织无明显影响,但较大剂量可致心肌细胞损伤,引起氧化应激,诱导心肌细胞凋亡;器官移植后,应密切注意和避免长时间、大剂量作为免疫抑制剂应用的CsA所引起的心肌损伤.     

葛根素对两肾一夹高血压大鼠左室肥厚的影响

目的探讨葛根素对两肾一夹高血压大鼠左室肥厚的影响。方法清洁级雄性SD大鼠30只,随机均分为正常组、模型组和葛根素组,后两组大鼠采用两肾一夹方法(2K1C)制成肾性高血压动物模型。测定各组平均颈动脉压(mCAP)、左室舒张末期压(LVEDP)以及左心室压力变化最大速率(LV±dp/dtmax),测定左心重与体重比值(LVM/BW)。电子显微镜观测心肌形态学的变化。结果①与正常组相比,模型组大鼠mCAP、LVEDP以及LVM/BW分别升高36.58%(P<0.05)、333.8%(P<0.01)和20.24%(P<0.01),而LV+dp/dtmax则降低85.35%(P<0.05)。两组大鼠LV-dp/dtmax差异无统计学意义。②与模型组相比,葛根素组大鼠LVEDP、LVM/BW以及LV-dp/dtmax分别降低65.24%(P<0.05)、13.12%(P<0.05)和96.28%(P<0.01),LV+dp/dtmax则升高179.18%(P<0.01)。两组大鼠mCAP差异无统计学意义。③电镜观察:模型组大鼠心室肌丝松散,部分溶解断裂,闰盘增宽;基膜下轻度水肿;细胞核固缩现象易见。正常组和葛根素组未见。结论葛根素可以逆转两肾一夹高血压大鼠左室肥厚。     

压力负荷型心脏肥大大鼠心电图

目的 采集压力负荷型心脏肥大大鼠心电图检测数据并分析其特点.方法 常规腹主动脉缩窄法建立大鼠压力负荷型心脏肥大模型,超声心动图、心脏称量评定心脏肥大建模成功.标准化心电图测量各肢体及胸导联并统计分析数据.结果 造模2周后超声心动图检测示心脏肥大组的左室后壁舒张末期厚度、室间隔舒张末期厚度、左室舒张末期内径均大于对照组,证实造成心脏肥大.心电图检测显示几个特点:心脏肥大组:1)心电轴较假手术对照组偏左;2)VA、VB、VC导联R波振幅均明显大于对照组(P＜0.01);3)心脏肥大组VA、VB、VC导联绝大多数"J"点抬高明显,较对照组差异有非常显著意义(P＜0.01).结论 压力负荷型心脏肥大大鼠心电图具有明显特征,心电图检查能作为无创性评价大鼠心脏肥大的有效方法.     

高血压左室肥厚病人的肾功能评价

目的研究高血压伴左室肥厚患者肾功能的改变。方法对３０例高血压伴左室肥厚病人及２１例年龄相当的健康人对照组行核素动态肾功能检测及彩色多普勒超声肾血流动力学检查,测定肾小球滤过率（ＧＦＲ）和肾脏指数（ＲＩ）及肾内动脉分布,段动脉、叶间动脉的阻力指数（ｒｉ）,血流峰速加速时间（ＡＴ）,收缩期最大血流速度（ＶＳ）,舒张期末最低血流速度（ＶＤ）。结果观察组肾内弓形动脉、小叶间动脉较对照组明显减少甚至不能显示,肾内段动脉和叶间动脉的阻力指数（ｒｉ）显著增加（Ｐ＜０．００１）,ＡＴ明显延长（Ｐ＜０．００１）,ＧＦＲ显著降低（Ｐ＜０．００１）,ＶＳ,ＶＤ及肾脏指数（ＲＩ）亦明显降低（Ｐ＜０．０１）。结论当临床血肌酐、尿素氮均正常时,高血压病伴左室肥厚的很多患者已经有肾功能的改变,早期检测和发现这种肾脏功能的改变有助于阻止高血压的进展和指导治疗     

易卒中型肾血管性高血压大鼠的心脏损害

通过观察易卒中型肾血管性高血压大鼠心脏的病理形态．发现所有高血压大鼠均有不同程度的左心室肥厚和心肌内小冠状动脉病变，但大冠状动脉无粥样硬化，在此基础上自发性心肌梗塞率为41．8％。表明心室肥厚和心肌内小冠状动脉病变在高血压所致的心肌缺血性损害中起重要作用。     

阿托伐他汀改善自发性高血压大鼠的心肌脂质代谢和抑制心肌肥厚

目的 通过研究阿托伐他汀对自发性高血压大鼠(SHR)心肌中PPARα、CPT-Ⅰ表达和心肌脂质代谢变化及心肌肥厚指标的影响,探讨阿托伐他汀对SHR心肌肥厚的改善作用及其机理.方法 观察阿托伐他汀灌胃10周的SHR心肌肥厚指标、血清和心肌游离脂肪酸含量及心肌PPARα、CPT-ⅠmRNA表达的改变.结果 与WKY(n=6)比较,SHR(n=6)心肌中PPARα mRNA(0.285±0.062比WKY:0.478±0.093,P＜0.01)与CPT-Ⅰ mRNA(0.795±0.139比WKY:1.115±0.109,P＜0.01)表达减少,血清及心肌中游离脂肪酸含量增加,分别为[(798.2±38.0比WKY:354.7±27.7)nmol/L,P＜0.01]和[(635.0±77.4比WKY:245.3±47.3)nmol/L,P＜0.01],心室质量指数增加(VWI)[(3.16±0.08比WKY:2.99±0.10)g/kg,P＜0.05],心肌细胞直径增加(TDM)[(21.3±1.3比WKY:18.18±0.75)μm,P＜0.01];阿托伐他汀50 mg/kg·d治疗10周后(n=6),心肌中PPARα、CPT-Ⅰ mRNA表达增加,心肌中游离脂肪酸含量明显降低、VWI降低,TDM降低.结论 阿托伐他汀能够增加心肌中PPARα、CPT-Ⅰ mRNA表达,降低心肌中游离脂肪酸含量,改善心肌脂质代谢障碍,可能是其抑制心肌肥厚发生与发展的机制之一.     

阿托伐他汀改善自发性高血压大鼠的心肌脂质代谢和抑制心肌肥厚

目的通过研究阿托伐他汀对自发性高血压大鼠(SHR)心肌中PPARα、CPTⅠ表达和心肌脂质代谢变化及心肌肥厚指标的影响,探讨阿托伐他汀对SHR心肌肥厚的改善作用及其机理。方法观察阿托伐他汀灌胃10周的SHR心肌肥厚指标、血清和心肌游离脂肪酸含量及心肌PPARα、CPTⅠmRNA表达的改变。结果与WKY(n=6)比较,SHR(n=6)心肌中PPARαmRNA(0.285±0.062比WKY:0.478±0.093,P<0.01)与CPTⅠmRNA(0.795±0.139比WKY:1.115±0.109,P<0.01)表达减少,血清及心肌中游离脂肪酸含量增加,分别为[(798.2±38.0比WKY:354.7±27.7)nmol/L,P<0.01]和[(635.0±77.4比WKY:245.3±47.3)nmol/L,P<0.01],心室质量指数增加(VWI)[(3.16±0.08比WKY:2.99±0.10)g/kg,P<0.05],心肌细胞直径增加(TDM)[(21.3±1.3比WKY:18.18±0.75)μm,P<0.01];阿托伐他汀50mg/kg·d治疗10周后(n=6),心肌中PPARα、CPTⅠmRNA表达增加,心肌中游离脂肪酸含量明显降低、VWI降低,TDM降低。结论阿托伐他汀能够增加心肌中PPARα、CPTⅠmRNA表达,降低心肌中游离脂肪酸含量,改善心肌脂质代谢障碍,可能是其抑制心肌肥厚发生与发展的机制之一。     

吡格列酮对压力负荷引起大鼠心肌肥厚的抑制作用

利用在体动物实验方法观察吡格列酮对大鼠心肌肥厚和心肌炎性细胞因子表达的影响,探讨该药影响心肌肥厚可能涉及的作用机制。通过不完全结扎大鼠腹主动脉引起压力负荷增加,造成左心室心肌肥厚的模型。从术前1周起用灌胃器经口给予吡格列酮[20 mg/(kg·d)]直至术后4周。处死动物,取心脏称重后计算心脏重/体重比值,将部分心脏组织制成石蜡切片,测量左心室壁厚度和心肌细胞的平均直径,其余心脏组织用于检测心肌细胞中脑钠尿肽、白细胞介素4、白细胞介素1β和心调理素1的mRNA表达。结果发现,心肌肥厚大鼠的心肌中炎性细胞因子白细胞介素1β、心调理素1和心肌肥厚标志基因脑钠尿肽mRNA表达显著增加,应用吡格列酮能够明显减少心肌肥厚大鼠上述分子mRNA表达;与心肌肥厚对照组相比,心肌肥厚用药组大鼠的心脏重、体重比值(4.77±0.25 mg/g比4.23±0.22 mg/g,p<0.05)、心肌细胞平均直径(11.6±1.3μm比10.1±1.1 μm,P<0.05)和左心室壁厚度均明显降低。此结果提示,吡格列酮可能通过抑制炎性细胞因子的表达来抑制压力负荷增加引起的心肌肥厚。     

Sodium Butyrate Controls Cardiac Hypertrophy in Experimental Models of Rats

The aim of the present research was to study the effect of sodium butyrate (SB) on partial abdominal aorta constriction (PAAC)-induced cardiac hypertrophy and determine its mechanism of action. Healthy Wistar rats were exposed to PAAC for eight weeks. After eight weeks, we carried out hypertrophic and hemodynamic evaluation and measured oxidative stress parameters and mitochondrial DNA concentration. PAAC control animals exhibited cardiac hypertrophy, decreased hemodynamic functions and oxidative stress. Treatment with SB reduced hypertrophic indices, LV wall thickness, LV collagen levels, cardiomyocyte diameter, serum lipid levels and serum cardiac biomarkers. Treatment with SB also improved hemodynamic functions, prevented oxidative stress and increased mitochondrial DNA concentration. Improvement in hypertrophy due to HDAC inhibition was further confirmed by HDAC mRNA expression studies which revealed that SB decreases expression of prohypertrophic HDAC, i.e., HDAC2, without altering the expression of anti-hypertrophic HDAC5. Sodium butyrate produces beneficial effect on cardiac hypertrophy as is evident, specifically from reduction in hypertrophic parameters including collagen levels, improvement in mitochondrial DNA concentration and preservation of LV systolic and diastolic dysfunction. This beneficial effect of sodium butyrate is mediated through downregulation of class I HDACs, specifically HDAC2 without any effect on class II HDAC, i.e., HDAC5. Thus, selective class I HDAC inhibition is required for controlling cardiac hypertrophy. Newer HDAC inhibitors which are class I inhibitor and class II promoter can be designed to obtain a ‘pan’ or ‘dual’ natural HDAC ‘regulators.’