非细胞渗透模型在BSCⅡ类药物渗透性研究中的应用进展

渗透性是肠道吸收和口服生物利用度的决定因素之一。非细胞渗透模型是一种体外渗透性测定工具,具有高效率、低成本、性质稳定、使用方便、可定制化等优点。根据屏障类型,非细胞渗透模型可分为含有(磷酸)脂质的仿生屏障和无脂质的非仿生屏障。仿生非细胞渗透模型包括平行人工膜渗透性测定模型、基于囊泡的渗透测定模型和人工纤维素-磷脂仿生膜测定模型。非仿生无细胞渗透模型有基于聚醚砜材料的中空纤维膜模型等。在国外,应用这4种屏障进行不同目的的研究正逐渐成为药物吸收研究的热点,但在国内,仅对平行人工膜渗透性测定模型的应用研究较多,缺乏对其他3种屏障的应用研究。笔者总结了渗透性装置和渗透性计算方法,检索了近几年非细胞渗透模型在BSCⅡ类药物渗透性方面的应用,对3种仿生屏障,和无脂质的中空纤维膜的特点应用进行归纳总结,以期满足难溶性药物配方开发需求。     

氢溴酸高乌甲素的生物药剂学分类属性研究

目的:通过平行人工膜渗透试验(PAMPA)和Caco-2单层细胞模型研究氢溴酸高乌甲素(lappaconitine hydrobromide, LH)的渗透性，结合溶解性的测定，分析药物的生物药剂学分类(BCS),为制剂的处方优化和体内外相关性研究等提供参考。方法:用μFlux^TM渗透性测试系统测定LH和酒石酸美托洛尔在pH 5.0饱腹小肠模拟液(FeSSIF)、pH 6.5空腹小肠模拟液(FaSSIF)和pH 7.4磷酸缓冲液中的有效渗透性(P_e);同时采用Caco-2细胞模型，通过测定3种模型药物酒石酸美托洛尔(高渗透性)、纳多洛尔(低渗透性)和地高辛(外排基质)的表观渗透系数(P_app)来建立试验渗透性数据与人体内药物吸收程度的顺序关系，以验证细胞模型的可靠性，然后测定LH双向转运的P_app。根据2种方法的测定结果，评估LH的渗透性高低，结合药物在pH 1.0～pH 8.0缓冲溶液中的溶解度，判断药物的BCS分类。结果:PAMPA试验中，在FeSSIF、FaSSIF和pH 7.4磷酸缓冲液中测...     

平行人工膜渗透模型及其应用进展

随着新药研发水平的提高,每类药物的候选化合物增多,研究工作量明显增加,对化合物进行快速筛选的方法已经成为研究的重点之一。平行人工膜渗透模型(PAMPA)作为药物筛选的有力工具,已用于药物研究中。该模型主要以人工磷脂作为生物膜来模拟药物跨膜的屏障,用于药物的膜渗透研究。本文介绍了平行人工膜渗透模型的建立、特点和研究进展,概述了利用PAMPA进行药物筛选等方面内容。通过调整人工磷脂膜的配比,PAMPA能够作为肠道、血脑屏障和皮肤吸收等体外模型。作为药物被动转运模型,PAMPA能够对药物进行高通量快速筛选,具有成本低、灵活、用药量少和重现性好等特点。     

平行人工膜体外渗透技术在药物一致性评价中的应用

目的：平行人工膜体外渗透技术(PAMPA)是一种较为快速可靠的可预测药物渗透性的方法, 本文梳理了平行人工膜体外渗透技术在药物一致性评价中的应用。方法：通过查阅国内外文献中关于平行人工膜体外渗透试验及评价方法,介绍平行人工膜体外渗透概念及分类,总结并梳理了该方法在原辅料及制剂方面的应用。结果与结论：PAMPA在化合物筛选、制剂开发及验证等方面具有快速高通量筛选的优势,同时也为药物吸收预测方面增加了多角度全方位考察,有效的提高研发质量和研发效率。     

非基于细胞渗透模型在BSCⅡ类药物渗透性研究中的应用

渗透性是肠道吸收和口服生物利用度的决定因素之一,体外渗透性测定是指药物分子从供体室通过不同的屏障进入受体室,从受体室收集样品来测量渗透率。具有高渗透率、低成本、性质稳定、使用方便、可定制化、可减少对缓冲液生物相容性,增加了表面积与体积比等优点的非基于细胞渗透模型根据其屏障类型分为含有(磷酸)脂质的仿生屏障和无脂质的非仿生屏障。仿生无细胞渗透模型包括平行人工膜通透性测定模型(parallel artificial membrane permeability,PAMPA),基于囊泡的渗透测定模型(vesicle-based permeation assay,PVPA)和PermeaPad_?^。非仿生无细胞渗透工具基于透析膜,例如基于聚醚砜材料的中空纤维膜(Hollow Fiber Membrane,HFM)模型。在国外,应用这四种屏障进行不同目的研究正逐渐成为药物吸收研究的热点,但在国内,仅对PMAPM的应用研究较多,缺乏对其他三种屏障的应用研究。笔者总结了渗透性计算方法,检索了近几年对非细胞渗透工具在BSCⅡ类药物渗透性方面的应用,对3种仿生屏障,和重点介绍的无细胞渗透工具中空纤维膜的特点应用进行归纳总结,以期满足难溶性药物配方开发需求和评估优化不同溶出吸收行为的配方。     

利用平行人工膜比较硝苯地平缓释片的生物等效性

目的：采用平行人工膜对硝苯地平缓释片渗透速率进行研究,比较仿制药一致性评价前后样品的渗透速率,预测其人体生物等效性。方法：利用MacroFlux^TM药物渗透性测定仪,测定通过一致性评价的制剂和未通过一致性评价的制剂的渗透速率。结果：通过一致性评价的制剂渗透速率为84.3%～113.2%,累积渗透量为85.9%～110.9%;未通过一致性评价的制剂渗透速率为73.7%～94.1%,累积渗透量为71.8%～92.6%。结论：初步预测通过一致性评价的制剂与参比制剂生物等效,仿制药一致性评价工作提升了产品质量。     

平行人造膜渗透性测定法研究黄芩苷磷脂复合物的跨膜转运

目的 采用平行人造膜渗透性测定方法研究黄芩苷、黄芩苷磷脂物理混合物、黄芩苷磷脂复合物的跨膜转运.方法 取不同pH梯度的三种溶液作为供试品溶液,测定其透膜后接收板及供给板中黄芩苷的含量,计算表观渗透系数(Pe).结果 供给板中溶液为pH7.4时,接收板中未能测到黄芩苷;pH5.8、4.5时,Pe未见显著性差异;pH3.6...     

基于平行人工膜渗透分析法对药物溶出/吸收仿生系统优化及其药物渗透性评价研究

目的 基于平行人工膜渗透分析法（Parallel artificial membrane permeability analysis,PAMPA）对药物溶出/吸收仿生系统（Drug dissolution and absorption simulating system,DDASS）的生物膜系统进行改进,以单硝酸异山梨酯、奥美拉唑和氢氯噻嗪为工具药进行渗透性考察,建立一种快速、简便的药物渗透性考察方法,以期进一步提高DDASS系统对药物渗透性评价的效率和准确性,并对药物体内吸收百分率进行预测。方法 以疏水性半透膜为载体,将1%大豆卵磷脂和0.1%胆固醇的正十二烷溶液涂于疏水性聚偏氟乙烯中空纤维膜上制备人工渗透膜,以人工渗透膜取代DDASS中的大鼠肠管,以BCS I类药单硝酸异山梨酯,BCS Ⅱ类药奥美拉唑和BCS Ⅲ类药氢氯噻嗪为工具药考察其在DDASS系统中经人工渗透膜的表观渗透系数（P_app）,采用大鼠在体单向肠灌流法对上述3种药物的有效渗透系数（P_eff）的测定,验证人工渗透膜对药物BCS归类的准确性。结果 单硝酸异山梨酯、奥美拉唑和氢氯噻嗪基于PAMPA优化DDASS法测得P_app分别为（3.644±0.291）×10^-6、（2.391±0.020）×10^-6、（0.129±0.032）×10^-6 cm/s;上述药物基于大鼠在体单向肠灌流法测得P_eff分别为（37.69±2.67）×10^-5、（33.72±5.02）×10^-5、（14.37±1.66）×10^-5 cm/s。三者的体内吸收百分率预测值分别为95.36%、65.76%、5.61%,与P_app呈正相关。结论 基于DDASS优化PAMPA法对3种不同BCS分类药物渗透性的考察结果与大鼠在体单向肠灌流结果一致,均证明单硝酸异山梨酯与奥美拉唑为高渗透性药物,氢氯噻嗪为低渗透性药物,符合FDA对三者的BCS分类。表明基于DDASS优化PAMPA法考察药物渗透性,结果准确,简单方便,节约资源,体内吸收百分率预测值具有参考价值,为仿制药申请生物等效性豁免及为创新药物口服生物利用度研究提供了可靠的体外预测平台。     

采用平行人工膜测定螺内酯片体外渗透速率的研究

目的:采用平行人工膜对药物体外渗透速率进行研究,预测口服固体制剂药物螺内酯片的人体生物等效性.方法:使用MacroFLUX药物渗透速率测定仪,模拟空腹和饱腹条件对螺内酯片的渗透速率进行测定.结果:模拟空腹和饱腹条件,螺内酯片的体外渗透速率模拟空腹结果为114.6％～119.6％,模拟饱腹结果为101.5％～107.5％...     

噁拉戈利钠片的制备及体内外评价

该研究制备了噁拉戈利钠自研片,并以溶出相似因子f₂为判断指标,优化了活性药物成分(API)粒径、干法制粒过筛筛网孔径以及片剂硬度等3个关键制剂工艺参数。结果显示,当API的粒径[d(0.9)]为250μm、干法制粒过筛筛网的孔径为1.4 mm、片剂硬度为80 N时,自研片与参比制剂的体外释放行为一致。随后,该研究采用平行人工膜渗透分析(PAMPA)法中相关的渗透参数和在Beagle犬体内的药物动力学特征来研究自研片的生物等效性。结果表明,自研片和参比制剂的渗速率分别为8.698 8和8.161 6μg·mL^-1·min^-1,膜渗透性分别为2.24×10^-4和2.10×10^-4 cm/s,自研片的置信区间为100.82%～104.54%;两者的药动学参数均无统计学差异(P>0.05),自研片的相对生物利用度为(95.4±8.69)%,与参比制剂生物等效。     

药物平行人工膜渗透性试验的研究进展

平行人工膜渗透性试验(PAMPA)是新药筛选中胃肠道渗透测定的新方法,其具有快速,低成本的特点,很可能代替细胞模型,成为研究新药的早期的ADME筛选的重要手段.鉴于此方法在产业研究中应用迅速上升,本文对其作一综述,提供我国药业研发人员参考.     

超声微泡用于脑胶质瘤靶向药物递送

本文用超声微泡可逆地有限开放血脑屏障(blood-brain barrier,BBB),为抗肿瘤药物的脑内靶向递送打下基础。建立脑胶质瘤大鼠模型,探索低频超声(1 MHz)结合微泡对脑胶质瘤部位BBB开放的影响,并与非超声条件下伊文思蓝(Evans blue,EB)渗透BBB对比。考察超声的时机和时长对BBB渗透和脑组织的损伤作用。考察脑胶质瘤生长期对BBB渗透性的影响。结果表明,脑胶质瘤对BBB渗透性影响非常有限;而超声微泡可短暂有限开放BBB,并具有可逆性,可促进EB和核磁增强造影剂渗透BBB。超声时长30 s最合适,可开放BBB,并且对脑组织不会造成明显损伤。药物需在超声前注射才能借助BBB开放进入脑。超声微泡可安全有效开放BBB,控制时机和时长,能促进药物进入脑胶质瘤和脑组织。     

药物平行人工膜渗透性试验的研究进展

平行人工膜渗透性试验（PAMPA）是新药筛选中胃肠道渗透测定的新方法,其具有快速,低成本的特点,很可能代替细胞模型,成为研究新药的早期的ADME筛选的重要手段。鉴于此方法在产业研究中应用迅速上升,本文对其作一综述,提供我国药业研发人员参考。     

计算机模拟技术与平行人工膜渗透模型在富马酸比索洛尔片生物等效性豁免研究中的应用

目的:采用计算机模拟技术结合平行人工膜渗透模型(the parallel artificial membrane permeability assay,PAMPA),指导国产富马酸比索洛尔片生物等效性豁免的研究.方法:首先利用DDDplusTM软件评估富马酸比索洛尔片中主成分(active pharmaceutical...     

芙朴感冒颗粒中橙皮苷小肠吸收特征研究

目的研究芙朴感冒颗粒中的橙皮苷跨膜吸收特征及其影响因素。方法使用Caco-2细胞模型考察橙皮苷的小肠吸收,研究不同药物浓度、pH值、温度和抑制剂对橙皮苷在transwell细胞培养板中从顶膜(AP)到基底(BL)的双向渗透吸收的影响。采用药动学实验研究芙朴感冒颗粒在体内对橙皮苷吸收的影响。结果橙皮苷以3种测试浓度给药时(1、10、100μmol/L),从AP到BL方向的表观渗透系数(P_app)值范围为:1.20×10^-6～1.30×10^-6 cm/s。相反,从BL到AP,P_app值范围为:2.23×10^-6～2.81×10^-6 cm/s,表明橙皮苷转运具有pH和温度依赖性。橙皮苷的细胞通透性受多种抑制剂影响,包含P-糖蛋白(P-gp)抑制剂维拉帕米及乳腺癌耐药蛋白(BCRP)抑制剂芹菜素。当芙朴感冒颗粒溶液加入后,橙皮苷的吸收显著增加。在药动学实验中,芙朴感冒颗粒组的橙皮苷相对于单体组有更大的吸收入血暴露量。结论橙皮苷属于中等吸收化合物,其小肠吸收特征包含...     

东莨菪碱EVA控释膜的物理化学性质与释药速率关系的研究

考察了东莨菪碱透皮控释膜剂制膜工艺、温度、增塑剂含量、膜厚度等对释药速率的影响。探讨了高分子膜的渗透参数与释药速率的关系,并进行了膜微观结构和热性质的研究。结果显示制膜工艺不同,高分子膜的孔隙率和结晶度有较大差别,可影响药物在膜中的溶解度、渗透参数以及影响控释膜的释药速率。     

磷酸川芎嗪微孔渗透泵片的研制及释药机制研究

目的:制备磷酸川芎嗪微孔渗透泵片,并进行处方优化和释药机制考察。方法:利用单因素考察和正交试验设计,优化筛选出最佳处方;测定不同处方制剂累积释药百分率;并对其释药机制进行探讨。结果:包衣膜中致孔剂聚乙二醇400用量、片芯羟丙甲基纤维素含量、增塑剂邻苯二甲酸二丁酯用量、包衣增重为影响药物释放的4个重要因素。最优处方为聚乙二醇400用量10%,羟丙甲基纤维素用量5%,增塑剂10%,包衣增重12mg,制得微孔渗透泵片在12h内呈现零级控释释放特征(r=0.99981),累积释放率为94.2%,批间重现性良好,不受胃肠道环境影响;释药机制包括渗透泵机制和扩散机制,以渗透泵机制为主。结论:该微孔渗透泵片处方及制备工艺简单有效,12h零级释放特征显著,重现性好,可为工业生产提供理论依据。     

血脑屏障微流控芯片模型的构建及其中药活性成分跨膜转运研究

构建血脑屏障微流控芯片模型,应用于中药活性成分跨血脑屏障渗透性研究。该芯片模型由垂直交叉的两层通道及单层聚碳酸酯膜组成,采用原代人脑微血管内皮细胞,并能模拟血管剪切应力。通过活/死细胞染色和免疫荧光染色观察芯片上细胞生长状态,细胞生长状态良好,且在动态培养下细胞间黏附连接蛋白结构完整;考察该芯片模型对荧光示踪剂和3种模型药物的渗透性和P-糖蛋白(P-gp)的表达情况,结果显示荧光示踪剂和模型药物的渗透性与文献报道一致,芯片上P-gp表达和功能正常,表明该血脑屏障芯片模型具有完整的结构和功能。将构建成功的芯片模型应用于6种中药活性成分跨血脑屏障渗透性评价,采用HPLC-MS/MS法测定跨膜转运液中的药物浓度,获得各成分的P_app结果。延胡索甲素P_app为(4.51±1.90)×10^-7cm·s^-1、延胡索乙素P_app为(9.10±6.59)×10^-7cm·s^-1、欧前胡素P_app为(9.38±2.53)×10     

坎地沙坦与坎地沙坦酯在Caco-2细胞模型中的转运特性

目的 研究坎地沙坦(Cand)与坎地沙坦酯(Cil)在Caco-2细胞中的跨膜转运特征.方法 采用Caco-2细胞单层膜模型来考察药物的浓度、介质pH与P-gp抑制剂维拉帕米对Cand与Cil跨膜转运的影响,并比较两者双向跨膜转运的差异.结果 两者的吸收转运具有pH依赖性,分泌转运具有浓度依赖性,其分泌(BL-AP)方向转运均快于吸收(AP-BL)方向转运,且Cil的AP-BL方向转运比Cand快;在P-gp抑制剂维拉帕米存在下,两者的转运外排率显著下降(P<0.01).结论 Cil容易通过Caco-2细胞的单层膜,且外排蛋白参与了Cand与Cil的跨膜转运.     

微晶纤维素对巴洛沙星渗透性影响的研究

目的 采用平行人工膜渗透性分析法(PAMPA)研究微晶纤维素的用量、来源、型号对巴洛沙星渗透性的影响，为巴洛沙星片处方中微晶纤维素的筛选及不同来源微晶纤维素的替代提供参考。方法 采用μFLUXTM型药物渗透性测定系统，前30 min以胃模拟液(pH 1.6)为介质，而后介质转换成肠模拟液(pH 6.5)，测定巴洛沙星在不同来源、型号、用量的微晶纤维素中的渗透性。通过对渗透性差异的比较，考察微晶纤维素对巴洛沙星渗透性的影响。结果 随微晶纤维素(PH101型和PH102型)用量增加，巴洛沙星渗透性降低；不同型号的微晶纤维素对巴洛沙星渗透性的影响略有差异；同型号的进口微晶纤维素与国产品对巴洛沙星渗透性的影响没有显著性差异。结论 微晶纤维素的用量和型号影响巴洛沙星的渗透性。在巴洛沙星片中，渗透性可作为重要指针，为选择不同来源的微晶纤维素进行相互替代。