程序性死亡受体蛋白1单克隆抗体治疗肝移植术后肝癌复发的研究进展

目的探索肝移植术后肝癌复发患者应用程序性死亡受体蛋白-1(PD-1)单克隆抗体(简称"单抗")治疗的可行性、安全性以及需要解决的问题。方法对国内外有关肝移植术后应用PD-1单抗治疗的病例报道进行分析和总结。结果搜集到了6例肝移植术后肝癌复发患者应用PD-1单抗治疗,其中有3例患者发生了移植肝急性排斥反应,有2例患者治疗效果不佳但并无移植肝发生排斥反应的证据,有1例患者达到转移灶完全缓解且治疗期间无副反应及排斥反应发生。结论现阶段对于肝移植术后肝癌复发患者应用PD-1单抗治疗的效果尚不确切,在使用该药过程中必须严密监测其肝功能状况,警惕可能发生的移植器官急性排斥反应。     

肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗

原发性肝癌(肝癌)是我国肝移植的主要适应证之一,但肝癌肝移植受者术后5年生存率不足50％,术后复发转移是影响受者长期生存的主要原因.目前,以程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在中晚期肝癌治疗中取得显著疗效,但其在肝癌肝移植术后肿瘤复发转移受者中能否应...     

卡瑞利珠单抗挽救性治疗移植肝组织PD-L1阴性肝外复发性肝癌

目的探讨卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)挽救性治疗移植肝组织PD-L1阴性肝移植术后肝外复发性肝癌的安全性和有效性。方法回顾性分析中山大学附属第三医院2020年5月至2020年12月收治的3例卡瑞利珠单抗挽救性治疗移植肝组织PD-L1阴性肝移植术后肝外复发性肝癌受者的临床资料。此3例肝外复发受者经一线和二线靶向药物治疗后, 肿瘤出现进展。免疫组织化学检测证实移植肝正常组织PD-L1阴性后, 给予卡瑞利珠单抗进行挽救性治疗。通过监测3例治疗前后丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶及总胆红素水平变化, 并发症发生情况和治疗结局探讨治疗的安全性及有效性。结果随访时间为1.5～15.5个月, 无受者出现转氨酶和总胆红素急剧升高等急性排斥反应表现。出现头痛1例, 呕吐1例, 出现乏力和高血压1例, 上述症状均经治疗后缓解。截至2022年2月28日, 3例受者中, 死于肿瘤进展1例, 死于食管穿孔所致胸主动脉破裂出血1例, 存活1例。受者生存时间为11.0～15.5个月, 无进展生存时间为4～6个月。结论移植肝正常组织PD-L1阴性肝移植术后肝外复发性肝癌受者使用卡瑞利珠单抗挽救性治疗, 可能可在...     

PD-1抑制剂用于肝癌肝移植术前治疗的安全性探讨

目的 探讨程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂用于原发性肝癌(肝癌)肝移植术前治疗的安全性.方法 回顾性分析7例术前应用PD-1抑制剂的肝癌肝移植受者的临床资料,总结受者免疫相关不良反应(irAE)发生情况及预后情况,评估PD-1抑制剂在肝癌肝移植受者中使用的安全性.结果 7例肝癌肝移植受者术前使用PD-1抑制剂,使...     

术前免疫治疗对肝移植受者预后的影响

目的探讨肝癌肝移植术前免疫治疗对移植受者预后的影响。方法回顾性分析2018年6月至2021年9月复旦大学附属华山医院完成肝移植且术前接受过免疫治疗的19例肝癌受者的临床资料, 总结受者移植术前免疫治疗方案、不良反应, 以及术后排斥反应、肿瘤复发转移等并发症情况。根据受者术前肿瘤影像学检查和甲胎蛋白水平的变化, 通过mRECIST标准判断等待期间肿瘤是否稳定、进展或缓解。按肿瘤有无部分缓解, 将19例受者分为非缓解组(肿瘤稳定或进展)和缓解组(肿瘤部分缓解), 对比分析两组术后情况。采用Kaplan-Meier法计算移植术后受者生存率并绘制生存曲线, 采用Log-rank检验比较受者术后1年及2年无复发生存率和总体生存率。结果 19例肝癌肝移植受者术前接受免疫治疗联合靶向及经导管动脉化疗栓塞(TACE)治疗后, 非缓解组13例中, 9例受者肿瘤稳定, 4例出现肿瘤进展;缓解组6例受者均出现肿瘤部分缓解。非缓解组中2例受者术后经肝穿刺活检病理检查证实发生急性排斥反应, 分别经糖皮质激素冲击+兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白治疗、糖皮质激素冲击治疗后好转。非缓解组13例中, 术后因感染性休克死亡2例...     

PD-1抑制剂在肝癌肝移植术前使用的安全性分析

目的 探讨肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）患者使用程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)单克隆抗体治疗后再行肝移植（liver transplantation,LT）治疗的安全性。方法 回顾性分析2019年1月至2022年6月5例在贵州省人民医院器官移植科行肝移植治疗并规律随访的患者临床资料与生存情况,并收集2018年以来的文献相关资料,重点观察急性排斥反应及肿瘤复发情况。结果 5例肝移植术式均为原位经典全肝移植,中位随访时间为12个月,无急性排斥反应发生,无肿瘤复发病例。8篇文献报道了38例患者,其中7例出现急性排斥反应,发生率为18.42%(7/38),其中2例移植物丧失导致死亡,病死率为5.26%(2/38)。2例出现肿瘤复发,复发率为5.55%(2/38)。结论 HCC患者等待肝移植手术期间使用PD-1抑制剂作为桥接治疗可使部分患者获益,但也存在少数患者术后发生急性排斥反应甚至移植物丧失导致死亡的风险。     

mTOR抑制剂对预防肝癌肝移植术后肿瘤复发的疗效分析

目的探讨分析西罗莫司对预防肝癌肝移植术后肿瘤复发的疗效。方法回顾性分析2016年1月1日至2018年12月31日在华中科技大学同济医学院附属同济医院因原发性肝细胞癌行肝移植的114例受者资料, 根据免疫抑制方案中是否应用西罗莫司分为西罗莫司组(63例)和他克莫司组(51例)。应用单因素和多因素回归分析肝癌复发的危险因素, Cox回归分析评估西罗莫司对受者无瘤生存时间的影响。结果 45例发生了肿瘤的复发和(或)转移。单因素和多因素回归分析表明, 使用西罗莫司是预防肿瘤复发的独立保护因素[P=0.005, HR=0.38, 95%置信区间(CI):0.193～0.748]。他克莫司组受者无瘤生存时间为5个月(4～19个月), 而西罗莫司组的受者的无瘤生存时间为23个月(13～31个月)。两组发生感染及排斥反应概率的差异无统计学意义(P>0.05)。结论肝癌肝移植术后免疫抑制方案以雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂西罗莫司为主的受者可能比钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)他克莫司为主的受者肿瘤复发率更低, 无瘤生存时间更长。     

程序性死亡受体(PD)-1单克隆抗体治疗肝癌肝移植术后复发诱发急性免疫性肝炎:附1例报告

目的探讨程序性死亡受体(PD)-1单克隆抗体治疗肝细胞癌(肝癌)肝移植术后复发的安全性。方法回顾性分析1例因使用PD-1单克隆抗体(pembrolizumab)治疗肝癌肝移植后复发而诱发急性免疫性肝炎患者的临床资料。结果患者因原发性肝癌行肝移植术,术后4个月发现肝癌肺转移,术后12个月予pembrolizumab治疗(150 mg静脉滴注1次),治疗后第5日发现肝功能异常,行肝穿刺活组织检查病理提示轻至中度急性排斥反应。结合患者临床表现、实验室检查以及pembrolizumab的药物说明书,诊断为急性免疫性肝炎。给予肾上腺皮质激素及加强免疫抑制治疗,随访8个月患者带瘤生存,但肝功能仍持续异常。结论肝移植术后免疫抑制状态下不宜应用PD-1单克隆抗体等免疫检查点抑制剂,有诱发免疫性肝炎的风险。     

肝移植术后应用免疫检查点抑制剂治疗1例并文献复习

目的探讨肝移植(liver transplantation, LT)受者术后再次出现恶性肿瘤后, 免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)的临床应用及治疗效果。方法回顾性分析青岛大学附属医院收治的1例44岁男性肝移植受者移植术后11个月肿瘤复发并接受ICIs治疗的临床资料。以"肝移植""免疫检查点抑制剂""排斥反应"和"liver transplantation OR LT""immune checkpoint inhibitors OR ICIs""rejection reaction"为中英文关键词, 检索中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang)、维普数据库(VIP)、中华医学期刊全文数据库、PubMed、EMBASE、Web of Science及Google scholar等中外文数据库中有关肝移植受者出现恶性肿瘤后接受ICIs治疗的文献报道并予以分析。检索时间从数据库建立至2021年12月31日。分析肝移植受者术后出现恶性肿瘤使用ICIs治疗后疾病应答、不良反应及预后情况。结果本例受者经肝穿刺活检证实为慢性排斥反应合并...     

免疫检查点抑制剂在肝癌肝移植中的应用进展

原发性肝癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一,居肿瘤发病率第6位,病死率第4位[1-3]。我国每年新发肝癌46.6万人,死亡42.2万人,分别达到全球的55.4%和53.9%[4]。肝移植术是目前肝癌合并失代偿肝硬化的有效治疗方式,其术后复发转移是影响受者长期生存的重要因素,肝癌肝移植术后一旦发生复发转移,疾病将迅速进展[5-7]。近年来,以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)为代表的免疫治疗在中晚期肝癌系统治疗中取得突破性进展,但其在肝移植患者上的应用仍然存在争议[8]。ICIs虽然起到抗肿瘤作用,但其增强免疫功能的作用也可能增加排斥反应的风险。本文从肝癌肝移植术前、术后应用ICIs的研究进展方面进行综述,并探讨肝癌肝移植应用ICIs的治疗策略。     

不同抗肿瘤治疗方法对肝癌肝移植术后复发转移的疗效比较

目的 分析不同抗肿瘤治疗方法对原发性肝癌(肝癌)肝移植术后复发转移的疗效.方法 回顾性分析145例肝癌肝移植受者的临床资料.分析肝癌肝移植受者术后总体生存情况及复发转移情况.比较不同抗肿瘤治疗方法治疗复发转移受者的效果.结果 65例受者(44.8％)发生了复发转移,中位复发时间为6个月.其中1例复发后再次行肝移植,因肠...     

综合抗癌治疗在肝癌肝移植术后肺转移瘤中的疗效观察

目的评价综合抗癌治疗在肝癌肝移植术后肺转移瘤中的疗效。方法纳入2012年3月至2016年7月天津市第一中心医院36例肝癌肝移植术后肺转移瘤受者, 根据肺转移瘤的不同处理方式分为综合抗癌治疗组(雷帕霉素+放射性125I粒子植入术+肺动脉灌注化学药物治疗+索拉非尼)22例和维持支持治疗组14例, 评价两组受者的生存情况。结果两组受者移植术前的基本资料、肿瘤病理情况、术后发生肺转移瘤的时间、肺转移瘤肿瘤负荷无明显差异;综合抗癌治疗组治疗后部分缓解3例、疾病稳定12例、疾病进展7例, 维持支持治疗组治疗后疾病稳定3例、疾病进展11例, 综合抗癌治疗效果优于维持支持治疗(χ2=7.901, P=0.019);综合抗癌治疗组和维持支持治疗组肿瘤转移后中位生存时间分别为23个月(95%CI:19.68～26.32)和7个月(95%CI:3.33～10.67), 转移后1年存活率分别为91%和9%, 转移后2年存活率分别为45%和0, 转移后3年存活率分别为10%和0, 综合抗癌治疗组存活率明显优于维持支持治疗组(P<0.001)。结论对于肝癌肝移植术后的肺转移瘤受者采用雷帕霉素+放射性125I...     

索拉非尼治疗肝癌肝移植术后肿瘤复发的临床疗效观察

目的探讨索拉非尼治疗原发性肝癌（肝癌）肝移植术后肿瘤复发晚期患者的治疗效果及不良反应。方法回顾性分析2010年3月至2012年5月郑州人民医院肝脏外科中心收治的9例肝癌肝移植术后肿瘤复发晚期患者的临床资料。确诊肝癌复发后仍然继续原免疫抑制方案,抗肿瘤治疗予索拉非尼口服每次400mg,每日2次,直至病情进展、发生严重不良反应或死亡中止用药。9例患者每月至少随访1次,全面评价病情,同时检测血清甲胎蛋白（AFP）水平、排斥反应及药物不良反应等情况。结果9例患者中部分缓解2例,疾病稳定4例,疾病进展3例。用药后2例患者AFP进行性上升,4例患者AFP水平稳定（升高≤10％）,3例AFP水平明显下降（下降≥50％）。中位肿瘤进展时间为4．2个月,总生存期为6．9个月。不良反应的严重程度主要为1或2级,包括皮疹、腹泻、手足皮肤反应、恶心、呕吐、脱发、食欲减退、乏力、高血压等。经对症处理后患者均能耐受,无1例因药物不良反应而终止治疗。9例患者服用索拉非尼后均未发生排斥反应。结论索拉非尼作为一种新型多靶向性抗肿瘤药物,对肝癌肝移植术后肿瘤复发的晚期患者有一定的疗效。     

肝纤维化评分等因素对肝癌肝移植预后的预测作用

目的研究肝纤维化评分指标天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数(APRI)等因素在肝癌肝移植受者预后中的价值。方法回顾性分析2015年1月至2019年12月浙江大学医学院附属第一医院和树兰(杭州)医院因肝癌行肝移植的601例受者的临床资料,采用数字随机法按2∶1比例分为模型组(399例)和验证组(202例),因APRI>1.5可以较好的评估肝脏重度纤维化,根据移植术后1个月APRI分为低APRI组(≤1.5,374例)和高APRI组(>1.5,25例)。在模型组人群中,采用单因素及多因素cox回归分析筛选肝癌肝移植受者预后的危险因素,并建立列线图预测模型。采用接收者操作特征曲线(ROC)绘制生存曲线评估列线图模型的准确度。结果单因素及多因素Cox回归分析发现:肝癌肝移植受者预后的独立危险因素包括冷缺血时间(CIT)>8 h、受者肿瘤超出杭州标准、术中失血>1 000 ml和APRI>1.5。将上述独立危险因素纳入并建立列线图预测模型并验证,发现移植术后复发预测模型在模型组和验证组人群的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.734[95%置信区间(CI):0.681～...     

肝移植受者雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用中国专家共识(2023版)

肝移植是治疗终末期肝病最有效的方法。随着外科技术和免疫抑制药物的发展, 肝移植受者和移植物生存率已显著提高。根据中国肝移植注册中心(China Liver Transplant Registry, CLTR)数据, 2015至2021年我国共实施肝移植35 566例, 公民逝世后器官捐献肝移植和活体肝移植受者术后1、3、5年生存率分别为83.7%、74.5%、68.9%和92.4%、89.3%、88.2%[1]。肝移植受者的长期存活和生存质量很大程度上取决于术后中长期健康管理和免疫抑制方案。长期服用免疫抑制剂可导致受者出现肾损伤、代谢性疾病和新发恶性肿瘤等严重并发症, 甚至增加肝癌肝移植术后肿瘤复发风险[2]。目前肝移植受者常用的免疫抑制方案以钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibition, CNI)为基础, 其中以他克莫司+吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF)+泼尼松方案最为普遍。但是CNI引起的肾脏毒性、神经毒性和促进肿瘤复发等问题极大地影响了受者预后, 近年来临床逐渐减少其用量并寻求替代药物。     

原发性肝癌肝切除术后复发患者的肝移植治疗

目的观察肝移植治疗原发性肝癌肝切除术后复发患者的疗效。方法回顾性分析11例原发性肝癌肝切除术后复发接受经典原位肝移植治疗的受者的临床资料,观察移植效果。结果在围手术期,1例术后发生移植肝功能不全和凝血功能障碍并发肾功能衰竭死亡;1例术后出现急性胰腺炎,给予生长抑素治疗10d缓解;2例发生急性排斥反应,行大剂量甲泼尼龙冲击治疗3d逆转。10例受者顺利出院。出院后,3例分别于术后第5个月、第7个月、第19个月死于肝癌复发,1、2年受者存活率分别为72．7％（8／11）和63．6％（7／11）,至今最长存活的1例已达4年余。获长期存活的受者肝癌肝切除术前原发病均为小肝癌,肝切除术后复发行肝移植时肝癌均符合Milan标准。结论小肝癌行肝癌肝切除术后应密切随访,如发现肝癌复发且符合Milan标准可考虑行肝移植治疗,患者仍有可能获较长时间生存。     

不同年龄组肝癌肝移植受者术后复发和预后评价

目的探讨不同年龄组肝癌肝移植受者术后复发和远期预后情况。方法回顾性分析2013年至2017年四川大学华西医院收治的197例肝癌肝移植受者的临床资料, 按受者首次发现肿瘤时的年龄划分为18～40岁组(含40岁, 39例)和>40岁组(158例)中老年组, 使用Kaplan-Meier法比较两组间的总体存活率、无复发存活率以及疾病特异性存活率。采用Cox比例风险模型分析影响肝癌肝移植受者预后的危险因素。结果两组之间的术后肝癌复发率差异有统计学意义(P<0.05);18～40岁组与>40岁组1年、3年总体存活率分别为82.1%、66.7%和86.1%、74.7%(P>0.05);1年、3年疾病特异性存活率分别为94.9%、82.1%和99.4%、91.1%(P>0.05)两组差异无统计学意义;两组1年、3年无复发存活率分别为51.3%、41.0%和73.0%、62.7%(P=0.006)差异有统计学意义;18～40岁组与>40岁组相比, 虽然肝癌肝移植术后无复发存活更差, 但两者之间的总体存活率(P=0.288)和疾病特异性存活率(P=0.075)差异无统...     

PD-1/PD-L1信号通路在肝移植免疫应答中的作用

原发性肝癌(肝癌)是肝移植主要适应证之一,但术后肝癌复发严重影响肝移植的长期疗效.程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)是一种免疫抑制分子,PD-1/程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)信号通路的激活在移植物免疫耐受中发挥重要作用.近年来,以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂已成为治疗晚期肝癌病人的有效手段...     

肝癌肝移植术后复发转移的防治策略和靶向免疫治疗

随着肝移植技术的发展和成熟,肝移植已成为治疗肝细胞癌(肝癌)的重要治疗手段之一,术后肿瘤复发转移是影响受者长期生存的重要原因之一,研究肝癌肝移植术后肿瘤复发转移的防治策略是提高肝癌肝移植受者临床疗效的关键.对肝癌肝移植受者肿瘤复发转移进行密切监测、积极预防、早期诊断,综合手术治疗、局部治疗特别是靶向免疫治疗等在内的多种...     

肝硬化或肝癌伴银屑病患者肝移植术后治疗经验

目的总结患有银屑病的肝移植受者免疫抑制治疗的临床经验。方法以5例肝硬化或肝细胞癌(肝癌)伴银屑病的肝移植受者为研究对象,其乙型肝炎病毒(HBV)血清标志物均阳性。术前采用诱导方案,术后早期采用他克莫司(FK506)+吗替麦考酚酯(MMF)+肾上腺皮质激素(激素)三联免疫抑制方案,1周内停用激素。3例乙型病毒性肝炎(乙肝)后肝硬化合并肝癌肝移植患者1个月内逐步转换为西罗莫司替代治疗;2例乙肝后肝硬化肝移植受者患者一直采用FK506加或不加MMF方案。全部患者均予抗HBV治疗。分析其基本情况、银屑病皮损面积和严重性指数(PASI)评分变化及术后免疫抑制剂治疗方案的调整情况。结果 5例患者肝移植术后至投稿日随访(8.3±1.5)年,均存活。与术前相比,患者术后6个月PASI评分明显降低(P0.05)。2例乙肝后肝硬化肝移植受者患者在术后2年后出现银屑病复发,PASI评分显著升高,改为西罗莫司替代FK506的治疗方案后逐步下降,术后3年开始维持在稳定状态,无进展;3例乙肝后肝硬化合并肝癌肝移植受者无复发。结论以西罗莫司为主的免疫抑制治疗方案可有效控制肝移植受者的银屑病病情,对HBV阳性患者应同时进行抗HBV治疗。