靶向治疗药物多激酶抑制剂导致的手足皮肤反应研究进展

 目的 综述新型靶向治疗药物多激酶抑制剂导致的手足皮肤反应研究进展。方法 以近2年国外研究文献为基础,根据新型靶向治疗药物多激酶抑制剂的作用机制,手足皮肤反应的发生机制,临床表现,分级,治疗原则,临床及实验研究进展等进行综述。结果 多激酶抑制剂通过抑制多种受体酪氨酸激酶活性抑制肿瘤新生血管的形成,手足皮肤反应的发病机制与多激酶抑制剂药理作用有关。临床表现为皮肤红水泡,手掌足底角化过度,伴有感觉异常或迟钝,和化疗药导致的手足综合征相似,但又具有自身特点。目前常用支持治疗,调整剂量和局部药物及全身应用维生素类治疗。结论 深入的基础及临床研究将阐明发病机制,寻找最佳的治疗方法,提高患者生存质量,确保抗瘤效果。     

以VEGF/VEGFR为靶点的抗肿瘤天然化合物研究进展

肿瘤是威胁人类生命健康的重大疾病之一,目前抗肿瘤药物研究呈现出多元化发展的趋势,其中以肿瘤血管生成为靶点,开发血管新生抑制剂,已经成为抗肿瘤研究中1个重要的领域。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是血管内皮细胞生长和分化的首要因子,在血管生成过程中非常关键。通常VEGF指的是VEGF-A,其结合受体包括血管内皮生长因子受体1(vascular endothelial growth factor receptor 1,VEGFR1)和VEGFR2。目前研究认为,VEGF/VEGFR途径是介导肿瘤血管生成的关键通路。针对VEGF及其受体的靶向治疗可使肿瘤内新生血管减少,有助于抑制肿瘤的增殖、侵袭和转移。传统的中医药在肿瘤辅助治疗方面颇具特色,从中药中筛选和开发具有血管抑制活性的抗肿瘤药物潜力巨大。对以VEGF/VEGFR为靶点的抗肿瘤天然化合物作用机制研究进展进行综述,以期为该类化合物的研究开发提供参考。     

类风湿性关节炎的靶向给药系统研究进展

目的 综述以大分子复合物和脂质体、聚合物纳米粒等胶粒为载体的被动靶向、pH敏感靶向及以黏附分子、叶酸、单克隆抗体介导的主动靶向给药系统在类风湿性关节炎治疗领域的研究进展。方法 查阅近期国内外相关文献。结果与结论 类风湿性关节炎具有活化免疫细胞侵袭,滑膜炎症,新生血管生成和滑膜血管翳的形成,致使炎性滑膜具有类似于肿瘤血管的通透性增强与滞留效应,及微环境pH值较正常组织低等特征,为靶向治疗类风湿性关节炎提供了可能。     

整合素受体介导的SiRNA和多柔比星靶向耐药肿瘤的研究

 目的 采用整合素受体介导的靶向载体输送系统实现RNA干扰技术和抗肿瘤药物对耐药肿瘤的联合治疗。方法 分别用静电复合法和硫酸铵梯度法制备载多药耐药基因（MDR1）相关的小干扰RNA（siRNA）的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽（RGD）修饰阳离子脂质体复合物和载多柔比星（DOX）的RGD修饰长循环脂质体,采用激光共聚焦显微镜来观察siRNA和多柔比星的细胞摄取和细胞内分布情况;采用流式细胞术和SRB（磺酰罗丹明B）实验测定多柔比星的细胞累积量和多柔比星对人乳腺癌耐药细胞（MCF7/A）的毒性;采用活体成像技术考察了靶向和非靶向制剂输送siRNA到肿瘤模型裸鼠体内的组织分布情况。结果 所制备的各种脂质体的平均粒径均在200 nm以内;与细胞孵育6 h后,观察发现siRNA和多柔比星各自主要分布在细胞质和细胞核中,与非靶向组相比,靶向脂质体组细胞摄取siRNA更快更多,且有利于siRNA在细胞质中均匀分布;细胞毒实验结果证实,1%摩尔比RGD修饰的阳离子脂质体对siRNA的转染效果最好,流式细胞术实验结果也同样证实RGD修饰脂质体组细胞中多柔比星累积量更高;活体成像结果显示荧光标记的siRNA经靶向脂质体输送后主要集中在肿瘤且比非靶向组蓄积量更高。结论 采用RGD修饰脂质体载运技术可将MDR1 siRNA和多柔比星两种药物同位点输送到肿瘤部位提高靶向性,并有利于改善多药耐药肿瘤的治疗效果。     

β-细辛醚微乳鼻腔给药脑内靶向性评价

目的 探索β-细辛醚微乳利用鼻腔的鼻-脑通道实现鼻脑靶向给药的可行性。方法 按0.42 mL/kg剂量鼻腔给予β-细辛醚微乳后用HPLC法测定药物在血浆中及脑中的浓度,并以iv自制微乳注射液为对照,以 AUC_脑/AUC_血浆指标考察β-细辛醚微乳鼻腔给药的脑靶向性。结果 β-细辛醚微乳鼻腔给药后得到的AUC_脑/AUC_血浆值均高于iv给药。结论 鼻腔给予含药微乳系统后脑靶向性良好,有望成为治疗阿尔茨海默病的新型给药途径。     

pH 敏感型纳米递药系统在肿瘤靶向治疗中的作用

〔摘 要〕 目的：探讨 pH 敏感型纳米递药系统在肿瘤靶向治疗中的应用效果。方法：选择河南大学第一附属医院 2017 年 4 月至 2018 年 12 月收治的恶性肿瘤患者 82 例作为对象，随机分为对照组（n = 41）和观察组（n = 41）。对照组给予常规化疗， 观察组采用pH敏感型纳米递药系统给药，治疗3个周期后对患者效果进行评估，比较两组患者的近期疗效、毒副反应发生率。 结果：观察组治疗 3 周期后的有效率为 73.17 %，高于对照组的 51.22 %，差异具有统计学意义（P ＜ 0.05）；观察组与对 照组治疗过程中骨髓抑制、肝肾损害、便秘腹泻、恶心呕吐及中性粒细胞异常发生率比较，差异均无统计学意义（P ＞ 0.05）。 结论：pH 敏感型纳米递药系统用于肿瘤靶向治疗中能获得较高的近期疗效，未增加毒副反应发生率。     

受体介导的主动靶向给药载体研究进展

 目的 介绍近年来以细胞膜表面特异性受体作为靶点的主动靶向载体的研究进展。方法 通过对国内外文献的分析与总结,较为全面地介绍了作为主动靶向作用靶点的受体及其用于载体设计的研究现状及发展趋势。结果与结论 近年来以受体为作用靶点设计的药物载体发展迅速,新靶点的发现对于指导主动靶向药物载体设计具有重要意义,其发展趋势和前景值得重视。     

抗心力衰竭药物基因组学研究进展

 目的 综述近年来抗心力衰竭药物基因组学研究进展。方法 查阅国内外相关文献,并进行总结归纳。结果 血管紧张素转换酶、缓激肽β₂受体、细胞色素P450酶、β肾上腺素受体、G蛋白偶联受体激酶、多药耐药蛋白等的基因多态性与抗心力衰竭药物的药效差异有直接关系。结论 从基因的角度解释相同疗法在不同心肌衰竭患者间的疗效、不良反应差异,从而更好地指导临床实现个体化给药,提高药物疗效、减少毒副反应。     

多基因联合作用对kallistatin活性增强的研究

 目的 加强kallistatin(Kal)这一多功能内源性抗血管生成因子抗肿瘤活性。方法 将其他多个基因与Kal联合应用,利用脂质体将带有目的基因的质粒转染入内皮细胞和肿瘤细胞,分析多基因联合治疗对细胞特性的影响。结果 Kal对肺癌细胞A549、NCI-H446、SPC-A1都具抑制作用。Kal与Trail或vasostatin(Vas)联合,可加强对SPC-A1细胞的抑制作用,但三者联合该抑制作用并未进一步加强。Kal与angiostatin(Ang)、Vas 联合应用可显著增强对血管内皮细胞EVC304生长、迁移以及小管形成的抑制作用。结论 Kal基因可与多种类型的基因联合作用,增强对肿瘤细胞和血管内皮细胞的抑制作用,为肿瘤的多基因联合治疗提供了实验基础。     

土槿皮乙酸抗肿瘤作用及其分子机制的研究进展

 目的 概要介绍土槿皮乙酸的抗肿瘤作用和可能的分子机制。方法 查阅文献,总结土槿皮乙酸体内外抗肿瘤活性的研究成果,依据作用靶点不同对其分子机制进行综述。结果 土槿皮乙酸抗肿瘤作用机制因肿瘤的种类而有所不同,它可通过抑制在某些肿瘤发生过程中异常表达的环氧化酶-2(COX-2),调节相关上下游基因和蛋白的表达,抑制肿瘤新生血管生成、阻止肿瘤细胞增殖并促进其凋亡。 结论 国内外近年来对该药抗肿瘤作用的机制研究获得了多方面的新成果,有助于我们找到新的治疗肿瘤的靶点。     

万古霉素给药方案的研究进展

 目的 介绍万古霉素给药方案的研究进展。方法 通过查阅近年来国内外相关文献,选取有代表性的学术期刊进行综述。结果 针对不同感染,万古霉素的给药方案包括大剂量静脉滴注、在静脉滴注前采用负荷剂量、24 h持续静脉滴注、鞘内注射、腹膜内给药及制成缓释系统给药等。结论 针对不同感染,采用不同的给药方案,能更有效地发挥万古霉素的抗菌作用、降低毒性反应并预防耐药菌株的产生。     

斑马鱼在肿瘤药理学研究中的应用

 目的 综述斑马鱼在肿瘤药理学研究中的应用进展和研究前景。 方法 以近年来国内外相关文献为基础,结合实际操作经验,对斑马鱼在肿瘤药理学研究中的优势、研究进展进行综述,并对应用前景进行展望。 结果 斑马鱼饲养简单,繁殖能力强,性成熟周期短,体外受精,胚胎透明;它与人类基因相似度达到87%,其发育过程与肿瘤的发生发展十分相似。利用斑马鱼建立移植、诱导和转基因等模型,可研究化合物对抗肿瘤增殖、转移、血管生成的药理作用,并能进行机制探讨和毒性评价。 结论 斑马鱼作为一种新型的模式生物优势明显,虽然也存在一些不足,但仍可广泛应用于分子、细胞、整体多个水平的抗肿瘤药物研究,尤其在血管生成领域前景广阔。     

裂果薯醇提物对人肝癌裸鼠移植瘤生长与血管生成的影响

目的: 探讨裂果薯乙醇提取物对人肝癌裸鼠移植瘤生长与肿瘤血管生成的影响及其抗肿瘤的作用机制。方法: 采用80%乙醇回流提取制备裂果薯块茎醇提物;建立人肝癌细胞SMMC-7721裸鼠移植瘤模型,成瘤BALB/c裸鼠随机分为模型组、索拉非尼组和裂果薯醇提物高、中、低剂量组;裂果薯高、中、低剂量组和索拉非尼组给药量分别为107,71,54,30 mg·kg^-1·d^-1,每日ig给药1次,连续给药21 d,模型组不给药,对比观察裂果薯醇提物对肿瘤生长的影响;免疫组化法测定裸鼠肿瘤中CD34,血管内皮生长因子(VEGF)的表达,观察裂果薯醇提物对肿瘤血管生成的影响。结果: 与模型组相比,裂果薯醇提物高、中剂量组和索拉非尼组能够明显降低肿瘤瘤重和相对体积,其抑瘤率分别为47.71%,21.27%,51.75%;同时,裂果薯高剂量组、索拉非尼组能明显降低肿瘤微血管密度(MVD),(P<0.01),明显降低肿瘤组织中VEGF的表达(P<0.01);裂果薯中剂量组降低MVD(P<0.05)。结论: 裂果薯醇提物可抑制SMMC-7721细胞裸鼠移植瘤和瘤组织中血管生长,其作用可能与下调VEGF的表达有关。     

非组蛋白HMGA2：抗肿瘤药物的新靶标

 目的 探讨高移动族（HMG）A2作为抗肿瘤药靶的可行性及其研究进展。方法 查阅国内外代表性文献,在简述HMGA2基因和蛋白结构的基础上,阐明HGMA2调控其他基因表达及自身表达调控的机制,并重点分析HMGA2与肿瘤之间的关系,最后探讨以HMGA2为靶标进行抗肿瘤药物研发的进展及优势。 结果与结论 HMGA2通过与DNA、染色质或转录因子相互作用,调节基因表达,从而影响多个生理过程,包括细胞增殖、生长、分化、衰老和死亡等。HMGA2不但参与机体的发育进程,还与肿瘤等多种疾病的发生发展密切相关。HMGA2的深入研究不但有助于我们了解肿瘤的发生机制,而且可为抗肿瘤药物的研发提供新的靶标。     

补气活血药对肿瘤血管生成的影响＊

血管新生是肿瘤生长、侵袭、转移过程中的一个重要环节,以肿瘤新生血管为靶向的肿瘤治疗策略已成为目前肿瘤学研究的热点。肿瘤血管生成的信号传导是一个复杂、多因素、多途径、交叉的网络系统,针对某一个单一靶点往往不足以遏制或扭转其结构的高度异质及形态异常。因此,不同作用通路和机制的药物多靶点联合作用于肿瘤血管生成的信号通路,将是今后一个重要的研究方向。大量实验研究发现,许多补气活血药配伍在肿瘤新生血管生成中能发挥多靶点、多途径的调节作用,作用于肿瘤血管生成的不同环节而发挥抗肿瘤侵袭、转移作用,在治疗肿瘤及新生血管方面具有广阔的研究前景。     

基于网络药理学和分子对接的补肾固齿丸治疗肾虚血热型牙周病物质基础与作用机制研究

[目的] 通过网络药理学及分子对接分析,揭示了补肾固齿丸治疗肾虚血热型牙周病的有效物质基础及作用机制。[方法] 通过中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）等数据库及平台检索补肾固齿丸复方中各味药材的所有有效成分及相应靶标,在人类基因数据库（Gene Cards）及在线《人类孟德尔遗传》（OMIM）平台检索疾病相关靶基因,构建补肾固齿丸“活性成分-成分对应靶标-牙周病靶标”网络,进一步筛选进行网络拓扑学分析,并对有效核心成分及关键靶标进行分子对接,分析小分子配体与受体的结合能力。[结果] 筛选出12个活性成分,25个靶标,关键靶标3个,分别为雌激素受体（ESR1）、表皮生长因子受体（EGFR）、磷酸肌醇3-激酶α（PIK3CA）。这些成分及靶标基因通过对核受体活性、蛋白激酶活性、酶激活剂活性、生长因子结合、血红素结合、内肽酶活性、蛋白质同二聚活性等的调节,参与细胞肿瘤抗原（P53）及核因子κB（NF-κB）信号通路的调控过程对牙周病的治疗起到重要作用。分子对接分析发现,3个关键靶标与12个活性成分（Quercetin、Aureusidin、Physcion等）均具有一定的亲和力。[结论] 补肾固齿丸通过复杂的网络调控对肾虚血热型牙周病的起到有效治疗作用,该研究为更进一步探索其治疗相关证候的作用机制及临床应用提供了研究思路和理论基础。     

补气活血药对肿瘤血管生成的影响

血管新生是肿瘤生长、侵袭、转移过程中的一个重要环节,以肿瘤新生血管为靶向的肿瘤治疗策略已成为目前肿瘤学研究的热点。肿瘤血管生成的信号传导是一个复杂、多因素、多途径、交叉的网络系统,针对某一个单一靶点往往不足以遏制或扭转其结构的高度异质及形态异常。因此,不同作用通路和机制的药物多靶点联合作用于肿瘤血管生成的信号通路,将是今后一个重要的研究方向。大量实验研究发现,许多补气活血药配伍在肿瘤新生血管生成中能发挥多靶点、多途径的调节作用,作用于肿瘤血管生成的不同环节而发挥抗肿瘤侵袭、转移作用,在治疗肿瘤及新生血管方面具有广阔的研究前景。     

固体脂质纳米粒克服肿瘤多药耐药的研究进展

 目的 介绍近年来固体脂质纳米粒克服多药耐药的研究进展。方法 查阅相关文献,就固体脂质纳米粒的相关特点、水溶性细胞毒药物的固体脂质纳米粒的制备、固体脂质纳米粒克服多药耐药以及其可能的机制进行归纳、总结。结果与结论 固体脂质纳米粒是克服多药耐药的一种新策略。借鉴脂质体研究的经验,温度敏感、pH敏感、PEG化、与肿瘤靶向抗体联合应用以及与逆转剂联合应用等手段有望成为固体脂质纳米粒克服多药耐药的新思路。     

抗氧化中药有效组分复方的急性毒性及致突变性研究

目的：考察渴络欣胶囊（KLX）对糖尿病视网膜病变的防治作用。方法：采用腹腔注射链尿佐菌素（STZ）建立糖尿病大鼠模型,4周后筛选血糖值稳定的模型大鼠80只（血糖值≥15.8 mmol·L^-1）采取预防模式给药,另取首次注射3个月 后的模型大鼠80只·L^-1,视网膜中央动脉（CRA）血流量明显降低]采取治疗模式给药。预防和治疗模式均随机分为模型组、多贝斯组（0.5 g·kg^-1）及KLX高、中、低剂量组（2.0,1.0,0.5 g·kg^-1）;另各设正常对照组10只,ig 1次/d,预防模式连续给药21周,治疗模式连续给药12周,末次给药后检测大鼠视网膜中央动脉（CRA）血流动力学、全血黏度、血沉、血浆中血管内皮生长因子（VEGF）、组织病理学和视网膜血管内周细胞数和内皮细胞数变化。结果：采用预防和治疗模式给药,KLX各剂量组均能显著增加模型大鼠视网膜CRA血流流速,降低大鼠全血黏度、血浆黏度;减少视网膜血管内周细胞的丢失和抑制内皮细胞的增生,减轻视网膜水肿程度,改善视网膜血管壁变形或血管壁细胞排列不规则。各剂量组均能不同程度的降低血浆中VEGF。结论：KLX对大鼠糖尿病性视网膜病变具有显著的防治作用。     

活血荣络方调控生物钟蛋白Bmal1改善bEnd.3细胞糖氧剥夺/复氧损伤后血管新生的机制研究

目的 基于阴阳理论及活血荣络方（Huoxue Rongluo Recipe,HXRL）对脑梗死后血管新生的影响,探讨HXRL调控生物钟蛋白脑和肌肉芳烃受体核转位蛋白1（brain and muscle Arnt-like 1,Bmal1）促内皮细胞血管新生的作用机制。方法 采用Western blotting检测小鼠脑微血管内皮细胞株（bEnd.3）受到糖氧剥夺/复氧（oxygen-glucose deprivation/reperfusion,OGD/R）损伤后各时间点生物钟蛋白Bmal1和Clock的表达;利用染色质免疫共沉淀-测序分析（chromatin immunoprecipitation sequencing,ChIP-seq）明确Bmal1在全基因组中发挥的作用,以及对bEnd.3细胞生物进程、细胞组成及分子功能的影响。采用CCK-8法检测HXRL含药血清最佳干预浓度,敲降bEnd.3细胞Bmal1基因,设置对照组、模型组、HXRL含药血清组、si-Bmal1组和si-Bmal1＋HXRL含药血清组,通过划痕、迁移、成管等实验检测细胞迁移及血管形成能力;采用免疫荧光检测各组血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）和神经源性基因Notch同源蛋白1（neurogenic locus notch homolog protein 1,Notch1）表达;采用Western blotting检测VEGF、基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinases 2,MMP2）、Notch1蛋白胞内结构域（notch1 intracellular domain,NICD）和δ样蛋白4（delta-like protein 4,DLL4）蛋白表达。结果 bEnd.3细胞受到OGD/R损伤后,Bmal1及Clock蛋白表达逐渐升高,造模8、12、16、20 h后具有显著差异（P＜0.05、0.001）。ChIP-seq提示Bmal1在内皮细胞中参与细胞发育、分化、增殖等进程,靶向调节VEGF、Notch1启动子区域。CCK-8实验结果显示,bEnd.3细胞受到OGD/R损伤后,10%的HXRL含药血清可有效改善细胞活力（P＜0.001）。划痕、迁移及成管实验证实HXRL含药血清可有效改善bEnd.3细胞OGD/R损伤后的迁移能力及血管生成能力（P＜0.05、0.01、0.001）,但在Bmal1敲降株中,该促进作用被抑制（P＜0.05、0.01、0.001）。免疫荧光及Western blotting结果显示,HXRL含药血清可进一步升高OGD/R损伤的bEnd.3细胞中VEGF、MMP2、NICD、DLL4、Bmal1及Clock蛋白表达（P＜0.05、0.01、0.001）,在Bmal1敲降株中,HXRL含药血清对VEGF、MMP2、NICD及DLL4的促表达作用被抑制（P＜0.05、0.01、0.001）。结论HXRL可有效促进内皮细胞经OGD/R损伤后的血管生成能力,其作用机制与调控生物钟Bmal1蛋白密切相关。