人类基因组单核苷酸多态性及其医学应用

在DNA双螺旋结构发现50周年之际,人类基因组计划(human genome project,HGP)顺利完成[1].但基因组序列图侧重于人类基因的共性,只是反映了基因组稳定的一面,并未反映其变异或多态的一面,而正是这种基因组的多态性,即基因组序列的差异构成了不同个体与群体对疾病的易感性、对药物与环境因子不同反应的遗传学基础.因此,随着基因组序列图谱的绘制成功,研究人类基因组的多态性也就成为必然.人类基因组中的多态性,最简单、最多见的形式就是发生在基因组中的单个核苷酸变异,即单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs),是人类基因组DNA序列变异的主要形式[2].因此,SNP研究是继人类基因组计划之后又一国际研究竞争的新热点.     

利用单核苷酸多态性芯片全基因组检测人大细胞肺癌细胞株的杂合性缺失和拷贝数变异

背景和目的DNA序列的杂合性缺失(LOH)和拷贝数变异(CNV)普遍存在于肿瘤基因组,并认为与肿瘤发生发展相关。高密度单核苷酸多态性(SNP)芯片能够检测全基因组的LOH和CNV适用于研究肿瘤遗传变异。本研究运用该技术寻找人大细胞肺癌细胞株NL9980全基因组的LOH和CNV。方法提取细胞株总DNA并应用500K SNP芯片进行检测。芯片获得的500000位点的杂交信号强度数据使用Affymetrix专利软件估算各SNP位点基因型和拷贝数。进一步分析获得NL9980全基因组LOH和CNV。结果芯片的SNP位点检测率超过了93%的主要质控标准。NL9980细胞中LOH散布在所有染色体,CNV主要分布在2,3,4,5,7,10,11和18号等染色体。结论研究表明NL9980基因组存在复杂的遗传变异。SNP芯片高分辨率和提供等位基因型信息等优势极大地提高了肺癌遗传变异研究的能力。     

单核苷酸多态性分析技术及其在肿瘤研究中的应用

单核苷酸多态性(SNP)是第3代遗传标记,由于其在基因组中分布的高密度性,被认为在多基因疾病的诊断及鞍治疗方面有着广阔的应用前景.现综述近年来SNP分析技术的进展及SNP在肿瘤研究中的应用.     

单核苷酸多态与乳腺癌治疗反应相关研究进展

单核苷酸多态(SNP)指基因组DNA序列中频率大于1%的单核苷酸变异。这种变异有时导致其编码不同的蛋白从而引起生物学特征的变化,在乳腺癌的治疗上表现为不同患者出现不同的治疗反应和毒性。研究不同基因的SNP与乳腺癌治疗反应的相关性可以为实现乳腺癌个体化治疗提供坚实的理论基础。     

全基因组关联分析在消化道肿瘤中的研究进展

正0引言全基因组关联分析(genome-wide associationstudy,GWAS)是一种对全基因组范围内的常见遗传变异——单核苷酸多态性(single nucleotide poly-morphism,SNP)和拷贝数变异(copy number vari-ation,CNV)进行总体关联分析的研究方法。它基于DNA是可遗传的且和临近的等位基因从上一代传递给下一代这一理论。国际人类基因组测序完     

单体型在肿瘤研究中的应用与展望

在2003年提前完成和公布的人类基因组全序列中,数以百万计的单核苷酸多态(single nucleotide polymorphism,SNP)非常引人注目。最近的研究表明,根据频率1％的界定,在人类基因组中可能每100～300bp就存在一个SNP。人类所有种族中可能共存在大约106个SNP。数量庞大的SNP是人类遗传变异的主要构成部分,是人类进化中为自然选择提供表型多样性的物质基础。它们不仅为研究人类的进化遗传学提供了有力的工具,也为研究常见疾病的遗传易感性和药物反应性等人群表型变异打开了一扇崭新的大门。     

单核苷酸多态性分析技术及其在肿瘤研究中的应用

单核苷酸多态性(SNP)是第3代遗传标记，由于其在基因组中分布的高密度性，被认为在多基因疾病的诊断及治疗方面有着广阔的应用前景。现综述近年来SNP分析技术的进展及SNP在肿瘤研究中的应用。     

BRCA1有关微卫星多态与乳腺癌生物学特性的关系

目的了解BRCA1附近的4个多态标记位点在散发性乳腺癌中发生LOH（杂合性丢失）和MSI（微卫星不稳定性）的情况，探讨LOH和MSI和乳腺癌临床病理参数之间的关系。方法应用聚合酶链式反应（PCR）一变性聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAUGE）－DNA银染方法。结果4个多态位点总的LOH和MSI的发生率分别为62．5％和45．0％。肿瘤最大径≤2cm的患者MSI的发生率显著高于肿瘤最大径＞2cm的患者（P相似文献   

食管癌的全基因组关联研究进展

摘 要：基因—环境和基因—基因交互作用在食管癌发生发展中起着重要作用。全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)已发现一些与食管癌相关的易感位点和区域,为食管癌的预防和诊治提供了新的思路和方向。文章对近几年来关于食管癌的GWAS进展进行综述,分析GWAS在食管癌研究中的优点和应用前景。     

基因芯片及其在肿瘤研究中的应用

基因芯片是生物芯片的一种，融现代微电子、计算机、表面化学和基因分析技术于一体，可广泛应用于医学研究；现已应用于肿瘤基因表达谱分析、突变基因检测、特异基因确定、治疗因素对肿瘤影响及药物筛选等方面研究。具有高通量、高效率和高自动化特点，可能成为医学发展的关键技术。１基因芯片简介芯片概念源于电子计算机芯片。１９９４年美国和俄罗斯分子生物学家联合研制出了第一块DNA芯片，并成功应用于β－地中海贫血患者的突变基因检测。此后，欧美各大仪器设备和计算机公司纷纷与分子生物学实验室联合进行开发和生产。光电物理、电…     

XRCC1基因多态性与卵巢癌对铂类药物化疗敏感性的相关性研究

目的 探讨X线修复交叉互补基因1（XRCC1）Arg194Trp和Arg399Gln位点多态性与卵巢癌对铂类药物化疗敏感性之间的关系。方法 选取82例首次术后以铂类为基础化疗达6个周期的卵巢癌患者,采用聚合酶链反应 限制性片段长度多态性分析（PCR RFLP）检测外周血XRCC1 Arg194Trp和Arg399Gln位点的基因型,分别比较两个位点的不同基因型与化疗敏感性及两个位点之间的关系。结果 XRCC1 Arg194Trp存在3个基因型,即Arg／Arg、Arg／Trp、Trp／Trp,基因分布频率分别为47.6％、43.9％、8.5％;XRCC1 Arg399Gln亦存在3个基因型,即Arg／Arg、Arg／Gln、Gln／Gln,基因分布频率分别为25.6％、40.2％、34.1％。XRCC1 Arg399Gln 的不同基因型在FIGO分期和年龄分组中的差异均有统计学意义（P＜0.05）。化疗敏感组与不敏感组两个位点多态性基因型之间的差异均有统计学意义（P＜0.05）。XRCC1 Arg194Trp的Trp／Trp和Arg 399Gln的Gln/Gln基因型比Arg／Arg基因型更易对铂类药物产生耐药性,比值比分别增加至13.50倍（95％CI：1.461～124.739）和7.65倍（95％CI：2.012～29.088）。同时携带Arg194Trp Arg／Trp和Arg399Gln Gln／Gln基因型的患者对化疗不敏感率高达84.62％（OR=22.00,95％CI：2.534～190.998;P＜0.05）。结论 XRCC1 Arg194Trp和Arg399Gln位点基因多态性与卵巢癌对铂类药物的化疗敏感性相关,并且两位点之间存在联合效应。     

Comprehensive cytogenetic study of primary cutaneous gamma-delta T-cell lymphoma by means of spectral karyotyping and genome-wide single nucleotide polymorphism array

Primary cutaneous gamma-delta T-cell lymphoma (PCGD-TCL), which originates from activated mature gamma-delta T cells with a cytotoxic phenotype is a rare T-cell lymphoproliferative disease. The prognosis of PCGD-TCL has been rather unfavorable due to poor response to conventional chemotherapy, and its molecular features and pathophysiology underlying disease development remain unknown. We report here a case with primarily treatment-resistant PCGD-TCL featuring highly complex cytogenetic and genetic aberrations detected by spectral karyotyping and genome-wide single nucleotide polymorphism (SNP) array. Chromosomal aberrations included several chromosomal translocations involving breakpoints at 9p21, 14q11.2, 14q32.1, or 16q23.1, suggesting the involvement of WWOX, TCL gene cluster, and BCL11B, which are crucial for tumorigenesis in T-cell lymphomas. SNP analysis also identified genome copy number gains and losses in various regions, which can potently deregulate expression of various pro- and anti-oncogenic genes involved in RAS-related protein pathways, PI3K/AKT/MTOR-related pathways, MYC-related signaling, or TP53-related signaling. Thus, this case report may shed some light on the complex molecular abnormalities involved in the development of PCGD-TCL and on information that can aid the search for druggable target molecules in this disease.     

单核苷酸多态与乳腺癌患者的预后

单核苷酸基因多态(SNP)是指在基因组DNA序列中频率大于1%的单个核苷酸的变异.这种基因组DNA的微小变化(基因型)有时导致其编码的蛋白质结构和功能发生改变.在乳腺癌患者中,不同SNP基因型患者经过治疗后的预后不同.通过研究发现与乳腺癌患者预后密切相关的SNP,有助于实现治疗和随访的个体化,并为临床治疗决策提供重要的依据.     

基质金属蛋白酶-1，3的单核苷酸多态性现象在癌症中的作用

 基质金属蛋白酶（MMP）是肿瘤侵袭和转移过程中起关键作用的酶之一。单核苷酸多态性（SNP）是染色体DNA序列的某个位点上存在的单个碱基变化。MMP-1启动子基因在1 607 bp位点额外插入鸟嘌呤G，在肿瘤人群中，2 G纯合子的比例高。MMP-3启动子区处有一SNP位点，MMP-3 5A基因型可能增加癌症淋巴转移的风险并与易感性相关。     

MTHFR基因A1298C多态性与肠癌遗传易感相关性研究

目的:探讨亚甲基四氢还原酶基因(MTHFR)第7外显子区单核苷酸多态(single nucleotide polymorphism,SNP)位点A1298C(rs1801131)与中国南方人群肠癌发生的相关性.方法:应用基质辅助激光解吸电离飞行时间(MALDI-TOF)质谱检测224例肠癌和224例对照MTHFR基因多态位点rs1801131的基因型.结果:MTHFR rs1801131多态位点AA、AC、CC三种基因型在肠癌的频率为63.4%、32.6%和4.0%,与对照组(68.8%,29.9%和3%)相比差异不显著(P=0.12);但男性人群中病例组和正常组的基因型差异接近显著(P=0.05),携带CC基因型男性个体的肠癌发病风险显著增加(OR=8.38,95%CI:1.01-69.64);相对于直肠癌,结肠癌与正常对照的基因型频率差别更大,P值分别为0.84和0.08;且男性结肠癌患者基因型分布和对照差异显著(P=0.01).结论:MTHFR基因第7外显子区rs1801131位点的单核苷酸多态性可能与中国南方人群结肠癌的遗传易感性相关,而与直肠癌无关,特别是在男性人群中rs1801131 CC和CA基因型可能增加个体患结肠癌的风险.     

MTHFR基因A1298C多态性与肠癌遗传易感相关性研究

目的：探讨亚甲基四氢还原酶基因（MTHFR）第7外显子区单核苷酸多态（single nucleotide polymo-rphism,SNP）位点A1298C（rs1801131）与中国南方人群肠癌发生的相关性。方法：应用基质辅助激光解吸电离飞行时间（MALDI-TOF）质谱检测224例肠癌和224例对照MTHFR基因多态位点rs1801131的基因型。结果：MTHFR rs1801131多态位点AA、AC、CC三种基因型在肠癌的频率为63.4%、32.6%和4.0%,与对照组（68.8%,29.9%和3%）相比差异不显著（P=0.12）;但男性人群中病例组和正常组的基因型差异接近显著（P=0.05）,携带CC基因型男性个体的肠癌发病风险显著增加（OR=8.38,95%CI：1.01-69.64）;相对于直肠癌,结肠癌与正常对照的基因型频率差别更大,P值分别为0.84和0.08;且男性结肠癌患者基因型分布和对照差异显著（P=0.01）。结论：MTHFR基因第7外显子区rs1801131位点的单核苷酸多态性可能与中国南方人群结肠癌的遗传易感性相关,而与直肠癌无关,特别是在男性人群中rs1801131 CC和CA基因型可能增加个体患结肠癌的风险。     

单核苷酸多态性与肺癌化疗疗效及预后相关研究进展

单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），指基因组DNA序列中频率大于1％的单个核苷酸的变异，这种变异有时导致其编码的蛋白结构和功能发生改变，从而影响其生物学功能。在肿瘤治疗领域表现为不同SNP基因型患者对治疗发生不同的反应．目前SNP与非小细胞肺癌疗效相关研究的主要基因包括DNA切除修复基因、基质金属蛋白酶基因、凋亡相关基因、药物代谢相关基因、细胞周期渊控綦因等。我们就SNP与肺癌化疗的疗效以及预后的相关性进行了综述。     

LOH-profiling by SNP-mapping in a case of multifocal head and neck cancer

AIM: To introduce an approach for the detection of putative genetic host factors that predispose patients to develop head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC).METHODS: HNSCC most often result from the accumulation of somatic gene alterations found in tumor cells. A cancer-predisposing genetic background must be expected in individuals who develop multiple cancers, starting at an unexpectedly young age or with little carcinogen exposure. Genome-wide loss of heterozygosity (LOH) profiling by single nucleotide polymorphism microarray mapping was performed in a patient with a remarkable history of multifocal HNSCC.RESULTS: Regions of genomic deletions in germline DNA were identified on several chromosomes with a remarkable size between 1.6 Mb and 8.1 Mb (mega base-pair). No LOH was detected at the genomic location of the tumor suppressor gene P53.CONCLUSION: Specific patterns of germline DNA deletions may be responsible for susceptibility to HNSCC and should be further analyzed.     

Genomic differences between estrogen receptor (ER)-positive and ER-negative human breast carcinoma identified by single nucleotide polymorphism array comparative genome hybridization analysis

BACKGROUND:

Estrogen receptor (ER) remains one of the most important biomarkers for breast cancer subtyping and prognosis, and comparative genome hybridization has greatly contributed to the understanding of global genetic imbalance. The authors used single‐nucleotide polymorphism (SNP) arrays to compare overall copy number aberrations (CNAs) as well as loss of heterozygosity (LOH) of the entire human genome in ER‐positive and ER‐negative breast carcinomas.

METHODS:

DNA was extracted from frozen tumor sections of 21 breast carcinoma specimens and analyzed with a proprietary 50K XbaI SNP array. Copy number and LOH probability values were derived for each sample. Data were analyzed using bioinformatics and computational software, and permutation tests were used to estimate the significance of these values.

RESULTS:

There was a global increase in CNAs and LOH in ER‐negative relative to ER‐positive cancers. Gain of the long arm of chromosome 1 (1q) and 8q were the most obvious changes common in both subtypes: An increase in the chromosome 1 short arm (1p)/1q ratio was observed in ER‐negative samples, and an increased 16p/16q ratio was observed in ER‐positive samples. Significant CNAs (adjusted P<.05) in ER‐negative relative to ER‐positive tumors included 5q deletion, loss of 15q, and gain of 2p and 21q. Copy‐neutral LOH (cnLOH) common to both ER‐positive and ER‐negative samples included 9p21, the p16 tumor suppressor locus, and 4q13, the RCHY1 (ring finger and CHY zinc finger domain‐containing 1) oncogene locus. Of particular interest was an enrichment of 17q LOH among the ER‐negative tumors, potentially suggesting breast cancer 1 gene (BRCA1) mutations.

CONCLUSIONS:

SNP array detected both genetic imbalances and cnLOH and was capable of discriminating ER‐negative breast cancer from ER‐positive breast cancer. Cancer 2011. © 2010 American Cancer Society.