抗疟药的研究——Ⅸ.5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-[(1-乙基-4-氨基丁基)氨基]喹啉类化合物的合成

至今,伯喹仍是唯一能应用的间日疟根治药,但由于毒性较大,化疗指数较低,在使用上受到一定的限制。近年来国内外对伯喹的化学结构进行了多方面的改造,出现了一些有希望的化合物。Chen等郑贤育等和许德余等分别报道在伯喹的5位引入取代苯氧基能提高抗疟作用,降低毒性;Yan等将4-甲基伯喹(Ia)的侧链1-甲基-4-氨基丁氨基改变成     

疟疾防治药物的研究——Ⅺ.2,4-二氨基-6-(N-取代-对氯苄氨基)喹唑啉衍生物的合成及其抗疟作用

合成2,4-二氨基-6-(N-取代-对氯苄氨基)喹唑啉衍生物33个,经伯氏鼠疟原虫(Plasmodium berghei)抑制性治疗筛选,剂量20mg/kg×3d,有10个化合物(1,2,5～8,14,20,21,26)抑制率在90%以上。经约氏鼠疟原虫(P.yoelii)斯氏按蚊系统的病因性预防筛选,剂量5mg/kg×3d,有26个化合物(1～12,14,20～22,24～33)使小白鼠全部得到保护;剂量下降到0.625mg/kg×3d,有14个化合物(5～12,14,20,21,26,31,33)使小白鼠全部得到保护(表1)。4个化合物(1,8,20,25,表2,3)进行了猴疟(P.cynomolgi)试验,效果不及伯喹和乙胺嘧啶。     

疟疾防治药物的研究——Ⅸ.2,4-二氨基-6-[N-(取代苄基)-N-(取代氨基甲基)氨基]-喹唑啉类衍生物的合成

In searching for new antimalarial agents ten new compounds of 2,4-diamino-6-[N-(substituted benzyl)-N-(substituted aminomethyl)-amino]-quinazoline have been synthesized. Preliminary screening results showed that only one (Ⅳ₆) of these compounds displayed a slight degree of antimalarial activity against plasmodium berghei in mice. The intermediate compound (Ⅰ₂) showed suppressive effect on plasmodium berghei in mice and prophylactic activity against plasmodium gallinaceum in chicken.     

疟疾防治药物的研究——Ⅸ.2,4-二氨基-6-[N-(取代苄基)-N-(取代氨基甲基)氨基]-喹唑啉类衍生物的合成

Thompson曾报道2,4-二氨基-6-(3,4-二氯苄基)-氨基喹唑啉PAM-1392 WR-9055(I_1)对伯氏鼠疟原虫,鸡疟原虫和食蟹猴疟原虫以及诺氏猴疟原虫均有较强的抗疟活性。并对伯氏鼠疟抗性株同样有明显作用。Peters报道PAM-1392对鼠疟原虫-斯氏按蚊系统Plas-     

2,4-二氨基-5-氯-6-取代苄氨基喹唑啉类化合物的合成及其抗疟、抗肿瘤和抗菌活性

本文报道标题化合物的合成及其抗疟、抗肿瘤和抗菌活性,该类化合物是以5-氯-2,4, 6-三氨基喹唑啉与各种取代苯甲醛缩合成相应的Schiff碱,然后经NaBH₄还原,再甲酰化或亚硝化制得.经对感染伯氏疟原虫(P.berghei)的鼠抑制性治疗筛选,有八个化合物剂量20mg/kg×4d时抑制率100%,Ⅰ₃,Ⅰ₄,Ⅲ₄三个化合物剂量5mg/kg×4d时抑制率在90%以上;体外抗肿瘤试验有4个化合物的活性优于MTX和SIPl759,以Ⅰ₄最佳。对L1210白血病细胞株的IC₅₀为2.20×10^-9 m mol/L;经对18种常用菌株进行体外筛选,发现对肺炎双球菌(D.pneumoniae)有较好的活性。     

作用于心脑血管的α-取代肉桂酰哌嗪类化合物的合成

由3,4,5-三甲氧基苯甲醛合成了6个顺反α-取代的3,4,5-三甲氧基肉桂酰哌嗪类化台物及其5个马来酸盐。以核磁共振氢谱确定了它们的构型,进行了很初步的心脑血管活性试验     

5-氨基-8-甲氧基-喹诺酮类的合成及其体外抗菌作用

以1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯为起始原料依次经过硝化、还原和水解三步反应制得5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，然后分别与2（R）-（-）／2（S）-（＋）或2（R，S）-甲基哌嗪缩合，得到3种目标化合物（5a、5b和5c）。测定它们对20株临床分离和标准革兰阴性菌和标准革兰阳性菌的最低抑菌浓度。结果表明，5a和5b的体外抗菌活性与外消旋体5c基本相当。     

2,4-二氨基-5-氯-6-取代苄氨基喹唑啉类化合物的合成及其抗疟、抗肿瘤和抗菌活性

本文报道标题化合物的合成及其抗疟、抗肿瘤和抗菌活性,该类化合物是以5-氯-2,4, 6-三氨基喹唑啉与各种取代苯甲醛缩合成相应的Schiff碱,然后经NaBH_4还原,再甲酰化或亚硝化制得.经对感染伯氏疟原虫(P.berghei)的鼠抑制性治疗筛选,有八个化合物剂量20mg/kg×4d时抑制率100%,Ⅰ_3,Ⅰ_4,Ⅲ_4三个化合物剂量5mg/kg×4d时抑制率在90%以上;体外抗肿瘤试验有4个化合物的活性优于MTX和SIPl759,以Ⅰ_4最佳。对L1210白血病细胞株的IC_(50)为2.20×10~(-9) m mol/L;经对18种常用菌株进行体外筛选,发现对肺炎双球菌(D.pneumoniae)有较好的活性。     

1-氨基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(取代)哌嗪基-3-喹啉羧酸及其衍生物的合成与抗菌活性

近年来,氟喹诺酮类抗菌药物的研究发展十分迅速。早期的构效关系研究表明,N-1位取代基对抗菌活性至关重要,如在N-1位引入氨基,可增加亲水性,口服吸收好,药代动力学性质得到改善(如氨氟哌酸)。Chu等发现N-1位苯环的引入亦有很好的抗菌活性和优良的药代动力学性质(如双氟哌酸),这可能是由于苯环与喹诺酮母环共轭,产生π-电子效应从而增强了生物活性与组织的分布与吸收。     

环取代8-氨基喹啉类抗疟药研究进展

1891年Ehrlich等发现亚甲蓝对间日疟有一定抑制作用,进而用碱性的二烷基氨基取代其环外的一个甲基,抗疟作用明显增强,从而确定碱性侧链在抗疟作用上的意义。为了寻找更理想的抗疟药,研究者将类似的碱性氨基侧链接到喹啉环的8-位氨基上,导致了扑疟喹的问世。间日疟是四种人疟中发病率极高、地域分布最广的一种,未经根治的间日疟患者即为继续传播的传染源。因为奎宁等药物都是     

1-氨基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(取代)哌嗪基-3-喹啉羧酸及其衍生物的合成与抗菌活性

The title compounds 6～24 were obtained by the reaction of 5 with corresponding benzaldehydes. 5 wes prepared with ethyl 7-chloro-6-fluoro-1, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylate by hydrolysis, amination and condensation with piperazine. Anti—bacterical activities of 5～24 were tested in vitro.     

伯氨喹类似物的合成及其抗鼠疟活性

报道10个4-甲基-5-取代苯氧基-6-甲氧基-8-[(1-乙基-4-氨基)丁氨基]喹啉(10a～j)的合成及其抗疟活性。鼠疟初筛结果表明,有3个化合物对鼠疟 Plasmodium yoeli 的病因性预防作用较强,其中10c的活性可达伯氨喹的4～8倍;同时,10c也有较强的杀血液裂殖体活性,对鼠疟 Plasmodium berghei 的抑制性治疗作用以ED₅₀和ED₉₀计算,为伯氨喹的2倍,其余多数化合物活性与伯氨喹相当,少数不如伯氨喹。     

2,6-双烷氨基甲基-4-取代芳杂环氧基苯酚的合成及其抗疟活性

目的 合成新型杂环氨酚类抗疟药并对其活性进行研究.方法 以4,7-二氯喹啉和2-甲氧基-7,10-二氯苯并[b]-1,5-萘啶为原料分别与对苯二酚单钾盐缩合得到4-取代芳氧基苯酚,再与多聚甲醛、仲胺在乙醇中发生曼尼希反应得到双曼尼希碱侧链取代的目标化合物.采用Peter's四天抑制实验法进行两类化合物对伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)K173株小鼠体内抗疟活性实验.结果与结论 共合成了8个未见文献报道的杂环氨酚类化合物,目标化合物的结构经IR、1H-NMR光谱分析确证.初步抗疟实验表明,化合物Ib,Id具有良好的抗疟活性.     

碘化1-甲基-2,4-二氨基-6-(N-甲基-取代苄氨基)喹唑啉鎓的合成及其抗疟和抗肿瘤作用

2,4-二氨基喹唑啉类化合物具有抗肿瘤、抗菌和抗疟等多方面药理活性,已证明甲氧苄啶(甲氧苄氨嘧啶TMP)和甲氨喋呤(MTX)与受体(二氢叶酸还原酶,DHFR)结合时,杂环上N′质子化,并与DHFR的A_(sp)-27的游离羧基发生电荷转移作用。作者已报道,2,4-二氨基-6-(N-甲基-取代苄氨基)喹唑啉(Ⅰ)有强的抗疟和抗肿瘤作     

2,4-二氨基-6-(N-甲基-取代苄氨基)喹唑啉类化合物的合成和抗疟以及抗肿瘤活性

用两条不同路线合成了16个2,4-二氨基-6-(N-甲基-取代苄氨基)喹唑啉衍生物,其中13个未见报道。有4个化合物剂量5mg/kg对小鼠体内伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)的抑制率达100%,2.5mg/kg的抑制率大于99%;有8个化合物对培养的L1210白血病细胞株的增殖抑制作用相当或优于阳性对照药物甲氨噗呤(MTX)。     

2,4-二氨基5-氟-6-取代苄氨基喹唑啉的合成及生物活性

本文报道2,4-二氨基-5-氟-6-取代苄氨基喹唑啉类化合物的合成及抗疟、抗肿瘤和抗菌活性,这类化合物的合成是由5-氟-2,4,6-三氨基喹唑啉(6a)与取代苯甲醛缩合成Schiff碱,然后经还原、甲酰化、亚硝化或甲基化制得。5-氟-2,4,6-三氨基喹唑啉(6a)尚未见文献报道,由5-氟-2,4-二氨基喹唑啉(4)经硝化生成异构体5a和5b分离得5a后再经还原制得。经对伯氏鼠疟原虫Plasmodium berghei抑制性治疗筛选,有6个化合物I_2,4.5,6和II_5,6以每日1mg·kg^-1,给药4天,抑制率为100%;体外抗肿瘤活性以I4最强,对L1210白血病细胞的IC₅₀为9.86×10^-4μg·mL^-1,优于氨甲蝶呤(MTX);经对18种常见菌进行体外筛选,发现对肺炎双球菌Diplococcus pneumoniae活性较好。     

N—四氢萘酚取代9—氨基吖啶的Mannich碱的合成与抗疟活性

以α－萘酚和２－甲氧基－６，９－二氯吖啶为原料合成了９个Ｎ－四氢萘酚Ｍａｎｎｉｃｈ碱取代的９－氨基吖啶衍生物。初筛结果表明，有３个化合物（７ｅ，ｆ，ｇ）对疟（Ｐ．ｂｅｇｈｅｉ）的抑制作用与氯喹相当，而其余化合物的抗疟效果的不如氯喹。     

β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的设计合成β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物并进行体外抗癌活性筛选。方法通过合成β-榄香烯单氯代物,在其结构中引入取代哌嗪结构来合成β-榄香烯取代哌嗪衍生物,然后再与取代苯甲酰氯或取代苯丙烯酰氯反应制得β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物。采用MTT法测定了目标化合物对人宫颈癌细胞、人肝癌细胞、人纤维肉瘤细胞等10种细胞的增殖抑制作用。结果与结论合成了23个未见文献报道的β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物。经1H—NMR、MS波谱分析确证结构。其中21个化合物经MTT法测定了体外抗肿瘤活性,结果显示活性大多高于β-槛香烯。     

3,4-取代喹啉酮类衍生物的合成及其对 HIV-1逆转录酶的抑制活性

目的 设计合成新型喹啉酮类化合物并研究其对HIV-1逆转录酶的抑制活性。方法 以丙二酸二乙酯为原料,经烷基化反应得2-取代丙二酸二乙酯,它再与对氯苯胺或3,4-二氟苯胺缩合,用多聚磷酸环合,最后与卤代烃、取代苯甲酰氯反应得到目标化合物;并对目标化合物进行了初步的体外HIV-1逆转录酶抑制活性筛选。结果与结论 合成了24个新化合物,其结构经IR、¹H-NMR、MS谱及元素分析确证。初步的药理试验表明,24个目标化合物中有6个化合物具有一定的HIV-1逆转录酶抑制活性。     

N-羟基-N′-氨基胍席夫碱的合成

以Ｎ－羟基－Ｎ′－氨基胍对甲苯磺酸盐与取代的羟基苯甲醛反应,合成了１１个席夫碱新化合物