AT1受体拮抗剂和ACEI对大鼠心肌肥厚时AT1mRNA表达的影响

目的探讨血管紧张素lI（AngⅡ）及其受体AT。在心肌肥厚中的作用,研究DMP811（AT,受体拈抗剂）、培哚普利（ACEI）对AngⅡ诱导的心肌肥厚大鼠心肌AT,mRNA表达水平的影响。方法24只6周龄的SD雄性大鼠随机分为4组：正常对照组、AngII组、AngⅡ＋DMP811组、AngⅡ＋培哚普利组,每组6只。分别皮下埋藏装有生理盐水或AngⅡ的渗透微泵。1周后观察心脏质量、心脏质量／体质量的变化,采用反转录聚合酶链反应（RT—PCR）检测心肌AT1mRNA表达情况,并进行比较。结果①输注AngII7d不会明显影响大鼠的体质量,但可使大鼠的心脏质量、心脏质量／体质量显著增加。AngⅡ组较正常对照组心脏质量、心脏质量,体质重明显增加（P〈0．05）;与AngⅡ＋DMP811组、AngⅡ＋培哚普利组相比．AngⅡ组心脏质量、心脏质量／体质量也明显增加,差异具有统计学意义（P〈0．05）,而AngⅡ＋DMP811组、AngII＋培哚普利组的心脏质量、心脏质量／体质量差异无统计学意义（P〉0．05）。②AngⅡ组的ATlmRNA水平较对照组上调（84．5＋3．0）％（P〈0．01）,DMP811、培哚普利药物干预,可使AngⅡ诱导的ATlmRNA的转录上调有效阻断。而AngⅡ＋DMP811组、AngU＋培哚普利组的AT,mRNA水平差异无统计学意义（P〉O．05）。结论心肌肥厚时AT1mRNA的表达水平明显增加,且AngⅡ诱导了AT。mRNA的转录上调。而AngII导致的上述改变能被DMP811、培哚普利有效阻断。为以后防治心肌肥厚提供了重要依据。     

氯沙坦的临床应用

肾素-血管紧张素(RAS)对维持心血管自身稳定、调节血压有重要意义.血管紧张素I在血管紧张素转换酶(ACE)作用下转化为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),血管紧张素Ⅱ与细胞表面的血管紧张素Ⅱ受体结合引起血管收缩、钠潴留及心肌肥厚等.AngⅡ受体有两种亚型AT1和AT2.氯沙坦(losartan)为非肽类AngⅡ受体拮抗剂,口服后在体内经过细胞色素P450、2C9和3A4等酶进行代谢转化为活性更强的代谢产物EXP3174,氯沙坦与EXP3174仅与AT1受体结合,而目前广泛应用的血管转换酶抑制剂不能完全阻断血管紧张素Ⅱ的产生,而氯沙坦可以阻断.因此氯沙坦在治疗高血压、充血性心衰、保护肾功能方面显示了广阔的市场前景.     

血管紧张素Ⅱ受体与高血压性心肌重塑

血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ,AngⅡ）是肾素-血管紧张素系统（RAS）的效应因子,通过其受体介导生物学效应。放射配基结合分析证实哺乳动物存在AT_1、AT_2受体,大鼠和小鼠AT_1受体存在AT_(1A)、AT_(1B)、和AT(1C)受体亚型。近年来还发现了AT_3和AT_4受体亚型,但结构和功能不清。AT_1受体具有G蛋白耦联受体超家族的特性,有7个螺旋的跨膜段,与其他G蛋白受体有20％～30％同源性,主要分布于成年动物血管、心、肾上腺等;AT_2受体仅有32％氨基酸序列与AT_1受体同源,主要分布于胚胎组织和间质组织。最新研究显示AngⅡ绝大多数生物学效应都是AT_1受体介导的。AngⅡ刺激AT_1受体诱导c-fos、c-jun和c-myc等原癌基因的表达,引起心肌细胞肥大,成纤维细胞增殖和间质胶原沉积,AT_1受体拮抗剂能逆转高血压所致的心肌肥厚,减少胶原积累,AT_2受体拮抗剂无此作用。AT_2受体的生物学效应知之甚少,可能在抑制生长因子引起的细胞增殖、对抗AT_1受体的促细胞有丝分裂作用和诱导细胞凋亡中起作用。心肌组织AT_1和AT_2受体可能共同调节了高血压心肌重塑的发生发展。     

坎地沙坦对糖尿病大鼠心肌细胞凋亡及Fas和Fas-L表达的影响

糖尿病心肌病主要表现为心室重塑和心脏功能障碍,与心肌细胞凋亡密切相关[1].研究表明[2],血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)高表达可加速心肌细胞凋亡,且在糖尿病心肌病变中起重要作用.AT1受体拮抗剂能阻断AngⅡ与其受体结合,具有心肌保护作用.其是否通过影响凋亡相关基因Fas和Fas-L的表达而抑制心肌细胞凋亡,目前报道尚少.本研究观察了AT1受体拮抗剂坎地沙坦(candesartan,Cand)对糖尿病心肌细胞凋亡及凋亡相关基因Fas和Fas-L的影响,探讨其对糖尿病心肌病的防治作用及机制.     

茶多酚对异丙肾上腺素致大鼠心肌肥厚的保护作用

目的观察茶多酚对大鼠心肌肥厚的保护作用并讨论其相关可能作用机制。方法采用皮下注射异丙肾上腺素（ISO）建立大鼠心肌肥厚模型,将28只SD大鼠随机分为对照组、模型组、美托洛尔组、茶多酚组,灌胃给药连续14d后,取心脏称重后计算全心重量指数及左心重量参数;分别检测测定心肌组织一氧化氮合酶（NOS）活性及心肌组织血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）及钙调神经磷酸酶（CaN）的水平。结果与模型组相比,茶多酚能显著改善心脏质量指数,心肌组织NOS活性显著升高、AngⅡ含量降低、CaN活性明显降低。结论茶多酚对异丙肾上腺素所致大鼠心肌肥厚具有保护作用,其作用机制可能与提高NO水平、降低CaN活性、抑制AngⅡ有关。     

大鼠实验性心肌肥厚与心肌5-羟色胺含量的相关性

观察大鼠发生心肌肥厚时心肌组织中 5 羟色胺 (5 HT)及血管紧张素 Ⅱ (Ang Ⅱ )含量的变化 ,探讨 5 HT ,Ang Ⅱ与心肌肥厚发生的关系 .采用腹主动脉缩窄法建立压力超负荷心肌肥厚模型 ;注射甲状腺素 (0 .4mg·kg- 1,ip ,每日 1次 ,连续 2～ 4周 )法建立体液性心肌肥厚模型 ;分别用荧光分光光度法和放射免疫分析法测定 5 HT及Ang Ⅱ含量 .分别于主动脉缩窄后 4 ,6,8周 ,注射甲状腺素 2 ,3,4周检测 ,结果显示心肌肥厚程度逐渐加重 ;心肌组织中 5 HT及Ang Ⅱ含量也逐渐增加 ,并且 5 HT含量增加与肥厚程度呈正相关 .结果提示 5 HT与心肌肥厚的形成有关 ,两者之间的相互关系尚待进一步研究 .     

洛沙坦预防兔心肌缺血再灌注损伤的实验研究

目的：研究体外循环中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ）与心肌缺血再灌注损伤（MRI）的关系。以及洛沙坦对MRI的保护作用及机制。方法：采用兔的体外循环模型，观察血浆及心肌组织AngⅡ含量的变化，血清一氧化氮（NO）含量和血浆内皮素（ET）含量的变化以及心肌组织的超微结构。结果：在体外循环 缺血再灌注组和洛沙坦组血浆和心肌组织中AngⅡ含量随着时间的延长逐渐升高，洛沙坦组心功能各项指标较缺血再灌注组明显改善，心肌组织，血浆ET水平较缺血再灌注组显著降低，而血清NO水平明显增高，超微结构显示心肌损伤较缺血再灌注组明显减轻，结论：在MRI过程中，AngⅡ起到极其重要的作用，洛沙坦通过拮抗AngⅡ受体AT1较好地保护了心肌。     

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的临床研究进展

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)能引起小动脉收缩,使血管阻力增加;调节醛固酮的分泌(释放增加),使水、钠重吸收增加,血容量上升;引起心输出量增加;AngⅡ还可使儿茶酚胺上升,在交感神经末梢则使去甲肾上腺素释放增加,同时使平滑肌细胞增生。AngⅡ受体拮抗剂可以在受体水平对抗AngⅡ的病理生理效应。本文重点介绍了AngⅡ受体拮抗剂在高血压、心力衰竭、左室肥厚以及其他心脑血管类疾病的临床研究进展。     

Ang Ⅱ受体拮抗剂的研究进展

1971年，Gavras报道了兔动物实验，静脉输入大量血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)可致大面积心肌坏死，1973年，Laragh等以原始型Ang Ⅱ受体拮抗剂肌丙抗增压素(saralasin)静脉注射可使肾素依赖型高血压患者的血压立即下降至正常，并可使急性心力衰竭患者的异常血液动力学恢复正常，这是世界上第一次应用肽类Ang Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，由于saralasin不能口服，作用时间短，     

姜黄素通过激活ATRAP信号通路抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥大

目的探究姜黄素抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的心肌肥厚相关病理机制。方法 MTT法和乳酸脱氢酶试剂盒检测姜黄素的心肌细胞毒性;200 nmol·L~(-1) AngⅡ孵育心肌细胞24 h诱导心肌肥厚;α-actinin染色观察心肌细胞形态大小;q PCR检测心肌肥大标记物ANF、BNP、β-MHC的m RNA水平;通过Western blot检测AngⅡ受体的抑制蛋白ATRAP的表达情况。结果姜黄素对心肌细胞无明显毒性;200 nmol·L~(-1)的AngⅡ刺激心肌细胞24 h显著诱导心肌细胞肥大;ANP、BNP、β-MHC的m RNA水平显著增高;AngⅡ受体的抑制蛋白ATRAP表达明显降低;姜黄素预作用细胞1 h显著抑制AngⅡ诱导的心肌肥大,逆转AngⅡ降低的ATRAP表达。结论姜黄素抑制AngⅡ诱导的心肌肥大可能与其激活ATRAP信号通路有关。     

非选择性内皮素受体拮抗剂对肥厚心肌局部血管紧张素系统的影响

目的：探讨内皮素受体拮抗剂对肥厚心肌局部血管紧张素系统的影响及可能作用机制。方法：24只大鼠随机分为对照组、心肌肥厚组和内皮素受体拮抗剂组。测定左室指数,采用免疫组化法测定心肌组织中血管紧张素受体-1（AT1R）,放射免疫法测定心肌组织血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）含量,分光光度法测心肌组织血管紧张素转化酶（ACE）活性,部分心肌组织进行HE、VG染色。结果：与对照组相比,心肌肥厚组左室指数、左室全心比、ACE活性、AngⅡ浓度及AT1R阳性表达率增加均有统计学意义（P〈0.05）。与心肌肥厚组相比,内皮素受体拮抗剂组左室指数、左室全心比、ACE活性、AngⅡ浓度及AT1R阳性表达灰度值降低均有统计学意义（P〈0.05）,但ACE活性、AT1R阳性表达灰度值仍高于对照组（P〈0.05）,而其他指标差异无统计学意义。结论：去甲肾上腺素诱导的心肌肥厚大鼠心肌组织局部血管紧张素系统活化,导致心肌细胞肥大,胶原增生。PD142893可以部分抑制这一作用,内皮素可能参与了血管紧张素系统活化过程。     

银杏叶提取物对甲状腺素致大鼠心肌肥厚的保护作用

目的：探讨银杏叶提取物对大鼠心肌肥厚的保护作用及其相关作用机制。方法将21只SD大鼠随机分为银杏叶提取物组、模型组和对照组各7例,银杏叶提取物组和模型组采用L-甲状腺素皮下注射建立大鼠心肌肥厚模型。银杏叶提取物组给予银杏叶提取物灌胃,其他2组给予同体积生理盐水灌胃,连续14d,取心脏称重后全心重量指数（ HWI）及左心重量指数（ LVMI）;分别检测心肌组织一氧化氮合酶（ NOS）活性、心肌组织血管紧张素Ⅱ（ AngⅡ）及钙调神经磷酸酶（ CaN）的水平。结果与模型组相比,银杏叶提取物能显著改善HWI和LVMI,心肌组织NOS活性显著升高,AngⅡ含量降低,CaN活性明显降低。结论银杏叶提取物对甲状腺腺素所致大鼠心肌肥厚具有保护作用,其作用机制与提高NOS水平、降低CaN活性、抑制AngⅡ有关。     

转化生长因子β1和血管紧张素Ⅱ对原发性高血压左室肥厚的影响

目的 研究转化生长因子β1(TGF-β1)和血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)在原发性高血压左室肥厚中所起的作用.方法 选择1级、2级高血压病患者35例,其中左室肥厚(LVH)20例,非左室肥厚(NLVH)15例和老年健康对照组20例,检测血清Ang Ⅱ、TGF-β1及行超声心动图检查,然后对结果进行分析.结果 高血压LVH亚组血清Ang Ⅱ、TGF-β1均明显高于正常对照组,有显著性差异(P＜0.01).高血压NLVH亚组Ang Ⅱ、TGF-β1较正常对照组升高(P＜0.05).LVH亚组TGF-β1较NLVH亚组明显升高(P＜0.01),LVH亚组Ang Ⅱ较NLVH亚组升高(P＜0.05).结论 TGF-β1和Ang Ⅱ可共同作用促进高血压病心肌肥厚的发生.     

Valsartan与benazepril联合应用对自发性高血压大鼠血压和左心室肥厚的影响

目的:评价血管紧张素转换酶抑制剂苯那普利钠和AT_1受体拮抗剂缬沙坦联合应用对自发性高血压大鼠(SHR)的降压疗效及其逆转心肌肥厚作用和对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、内洋地黄素水平的影响.方法:24只14周龄雄性SHR随机分成空白对照组、Benazepril组、Valsartan组和Benazepril Valsartan组,另设WKY正常对照组.分别于药物干预前、药物干预后2、4、6、8周末测定大鼠SBP;于药物干预后8周末检测心肌组织和血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ浓度、心肌组织Na~ -K~ -ATP酶活性和内洋地黄素水平,并行心肌组织形态学检查.结果:药物干预各组SHR动脉收缩压(SBP)水平明显下降,尤以联合用药组SBP下降最显著;药物干预各组血浆和心肌组织肾素活性均明显升高;Benazepril组和Benazepril Valsartan组血浆和心肌组织Ang Ⅱ水平降低,而Valsartan组血浆和心肌组织Ang Ⅱ水平则明显升高;随SBP水平的降低,心肌组织Na~ -K~ -ATP酶活性明显升高,而内洋地黄素水平则明显下降;药物干预各组LVM/BW、TDM均明显减低,尤以联合用药组改变最为显著.结论:ACEI Benazepril和AT_1拮抗剂Valsartan均有明显的降低SHR的SBP作用,能明显逆转左室肥厚;联合用药效果最为显著,并能有效防止单一AT_1拮抗剂所致血浆和心肌组织Ang Ⅱ水平的升高的副作     

氯沙坦和雷米普利对压力过载引起的左心室肥厚作用的比较观察

目的：应用氯沙坦和雷米普利来探讨血管紧张肽Ⅱ对压力过载引起的左心室肥厚的相关作用。方法：采用缩窄大鼠肾动脉间腹主动脉的方法造成后负荷过载所致的左心室肥厚模型。造模后12 wk,分别给予灌服氯沙坦(1.0 mg·kg~(-1))和雷米普利(1.0 mg·kg~(-1))。给药12 wk后,应用形态测量学测定左室重量指数；Langendorff离体心脏灌流法测定离体心功能和右颈总动脉插管法测定在体心功能及血流动力学；应用酶联免疫吸附法测定大鼠血浆血管紧张肽Ⅱ(AngⅡ)、醛甾(固)酮(Ald)含量和心肌组织AngⅡ含量。结果：与模型动物比较,氯沙坦和雷米普利均能降低左室重量指数；在体大鼠血流动力学的测定中发现,压力过载造成大鼠动脉血压和左室收缩压显著升高,应用氯沙坦和雷米普利治疗后,明显改善大鼠心脏收缩功能,降低左室收缩压和外周动脉血压；离体大鼠心功能测定发现,压力过载引起离体大鼠心脏左室舒张压和左室最大上升速率下降,氯沙坦和雷米普利不能改善左室舒张压和左室最大上升速率下降。此外,氯沙坦和雷米普利能够降低心室重构过程中血浆和心肌组织中AngⅡ的含量以及血浆中Ald含量。结论：应用氯沙坦和雷米普利均能够降低缩窄大鼠腹主动脉造成的左心室肥厚,进一步提示AngⅡ在慢性压力过载导致左心室重构中起着关键性作用。     

钙蛋白酶在大鼠心肌肥厚中的作用及调节

目的 探讨压力超负荷下,钙蛋白酶参与心肌肥厚的信号转导机制.方法 16只SD大鼠随机均分为模型组和对照组.模型组采用不完全结扎腹主动脉法建立大鼠高血压心肌肥厚模型.放射免疫法检测两组心肌心房肽(ANF)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平;Western blot法检测左室心肌钙蛋白酶的表达水平.结果 模型组术后血压、心肌ANF、AngⅡ含量、左室心肌钙蛋白酶同工酶u表达水平明显高于对照组(P＜0.01).结论 心肌肥厚组织中钙蛋白酶同工酶u表达增加,钙调神经磷酸酶信号通路参与了心肌肥厚的发病过程.     

水杉总黄酮抗实验性心肌肥厚作用的研究

目的　研究水杉总黄酮对实验性心肌肥厚的作用及其机制。方法　采用腹腔动 静脉造瘘建立大鼠容量超负荷心肌肥厚模型 ,水杉总黄酮灌胃给药 ,持续 5wk后 ,测定心室肌细胞内Ca2 +浓度、血浆和心肌AngⅡ、心肌MDA及SOD。结果　水杉总黄酮剂量依赖性地减轻大鼠心脏重量 ,抑制心室RNA和蛋白质合成 ,降低心室肌细胞内Ca2 +浓度和心室AngⅡ、MDA含量 ,增加SOD活性。 结论　水杉总黄酮可预防容量超负荷大鼠心肌肥厚的形成 ,其机制可能与拮抗心脏局部RAS ,减轻Ca2 +超负荷以及抗氧化作用有关     

血管紧张素Ⅱ受体2对心血管肾脏系统功能的影响

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)1型(AT1)受体在心血管和肾脏功能方面具有重要作用，但有关AngⅡ2型(AT2)受体的效应知之较少。近年来，采用AT2受体缺失小鼠对该受体进行了较为深入的研究。一方面，激活AT2受体能抑制细胞增殖、促进凋亡，此效应在发育和组织重构中具有重要地位；另一方面，在心脏、动脉和肾脏，AngⅡ通过激活AT2受体刺激NO／CGMP，可能通过对抗AT1受体介导的效应而发挥潜在的保护作用。     

AT2受体介导入内皮细胞凋亡

研究了AT2受体在血管紧张素Ⅱ（AngⅡ)及2型血管紧张素Ⅱ受体（AT2）兴奋剂CGP42112A作用下能否诱导人内皮细胞凋亡及其与半胱氨酰蛋白酶（cystolic aspartatic proteases)之Caspase-3的关系。结果显示，AngⅡ或CGP42112A可以诱导人内皮细胞出现典型的细胞凋亡，凋亡细胞阳性率极显著高于阴性对照组，凋亡的相对强度与AngⅡ呈现典型的剂量依赖关系，Cas-pase-3酶活性在AngⅡ或CGP42112A作用后有极显著的增加，而在用Caspase-3抑制剂DEVD-fmk后凋亡不能诱导，提示AngⅡ或CGP42112A可以通过AT2受体诱导人内皮细胞凋亡，并且此凋亡是Caspase-3依赖性的。     

血管紧张素转化酶抑制剂用于心脏疾病的治疗

血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)具有抑制血骨紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)的生成、增强缓激肽的作用,用于治疗心功能异常和/或冠心病患者,其患病率和死亡率都有所改善。 动物试验证明:循环血中AngⅡ过多,可造成心肌广泛的点状坏死。内源性或外源性AngⅡ过多及继发性的醛固酮增多症可以通过许多机制引起对心脏的毒性作用。AngⅡ对冠脉、肾脏、中枢及肾上腺血管的收缩作用明显,利用竞争性抑制剂或ACEI阻断AngⅡ,可使血流再分布,保障心脑肾等重要脏器的血供,使心脏的血液动力学及代谢得到改善。ACEI能够逆转左室肥厚,部分原因是使左室壁紧张度恢复正常,另一部分原因是减少了AngⅡ对心肌细胞生长的刺激。ACEI能够促进心肌对高能磷