有机阴离子转运多肽1B1的遗传药理学进展

人体存在多种类型的药物转运体,对于药物的吸收、分布和排泄起重要作用。参与药物跨膜转运的转运体功能受影响,将可能导致诸多临床药物的疗效、毒副作用甚至药物相互作用的发生。在各种影响因素中,遗传多态性所起的作用最为重要,可导致基因表达和蛋白功能发生改变。目前,阐明转运体基因的多态性以及基因型与表型之间的相互关系已成为应用遗传信息指导临床个体化用药的必要步骤。本文就肝脏有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1[OATP-C],编码基因SLCO1B1）基因多态性对药代动力学和药效动力学的影响及其临床意义等方面的进展作一综述。     

有机阴离子转运多肽1B1对2型糖尿病药物治疗的影响

目的:了解有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)对2型糖尿病药物治疗的影响。方法:查阅近年来国内外相关文献,就OATP1B1的影响机制、对那格列奈和瑞格列奈等药物的影响、其他基因组信息进行归纳和总结。结果:OATP1B1对那格列奈和瑞格列奈的体内过程影响明显,人类OATP1B1编码基因(SLCO1B1)521T>C位点的突变对那格列奈药动学和药效学的影响与野生型对照组比较,差异有统计学意义;OATP1B1对瑞格列奈药动学影响呈剂量依赖关系。SLCO1B1 388A>G位点的突变对2型糖尿病药物的体内过程影响不明显。结论:OATP1B1作为摄入型转运体在糖尿病的药物治疗中起重要作用。患者的基因组信息将成为2型糖尿病患者临床合理用药的重要参考因素,有必要对OATP1B1进行更深入、系统的研究。     

有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）遗传多态性对瑞格列奈药动学的影响

目的：研究有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）遗传多态性对瑞格列奈药动学的影响。方法：16名健康男性受试者单剂量po 4 mg瑞格列奈片,并考察其SLCO1B1（OATP1B1的编码基因）常见单体型（SLCO1B1＊1a、＊1b、＊5和＊15）,按基因型将其分成＊1b/＊1b、＊1a/＊1a或＊1a/＊1b、＊1a/＊15或＊1b/＊15三组,采用HPLC-MS-MS法测定给药后不同时间瑞格列奈的血药浓度。利用DAS 2.0计算药动学参数和SPSS 12.0评价统计学差异。结果：SLCO1B1＊1b/＊1b、SLCO1B1＊1a/＊1a或＊1a/＊1b和SLCO1B1＊1a/＊15或＊1b/＊15三组受试者的AUC0-8 h分别为（63±20）、（70±26）和（82±24）μg.L-1.h,Cmax分别为（56±16）、（52±17）和（58±34）μg/L,三者之间差异没有统计学意义。结论：OATP1B1遗传多态性对瑞格列奈药动学有影响,但从本试验结果看,三组之间的差异较小,还不足以影响临床用药的安全性和有效性。     

有机阴离子转运多肽181的遗传药理学进展

人体存在多种类型的药物转运体,对于药物的吸收、分布和排泄起重要作用。参与药物跨膜转运的转运体功能受影响,将可能导致诸多临床药物的疗效、毒副作用甚至药物相互作用的发生。在各种影响因素中,遗传多态性所起的作用最为重要,可导致基因表达和蛋白功能发生改变。目前,阐明转运体基因的多态性以及基因型与表型之间的相互关系已成为应用遗传信息指导临床个体化用药的必要步骤。本文就肝脏有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1[OATP-C],编码基因SLCO1B1）基因多态性对药代动力学和药效动力学的影响及其临床意义等方面的进展作一综述。     

大蒜素对肝脏药物转运体OATP1B1转运功能的影响

目的:观察大蒜素对肝脏药物转运体-有机阴离子转运多肽1Bl(Organic anion transportingpolypeptide 1B1,OATP1B1)转运功能的影响.方法:利用稳定表达人OATP1B1的人胚胎肾293(Human embryonic kidney 293,HEK293)细胞株,以[3H]硫酸雌酮和普伐他汀为底物进行OATP1B1摄取反应,观察大蒜素对OATP1B1摄取功能的影响.结果:大蒜素对OATP1B1摄取[3H]硫酸雌酮和普伐他汀的功能有竞争性抑制作用,抑制常数Ki值分别为(18.3±5.2)μmol/L和(15.4±6.8) μmol/L.结论:大蒜素对肝脏药物转运体OATP1B1转运功能的抑制作用可诱导中药-西药相互作用.     

有机阴离子转运多肽1B3的研究进展

有机阴离子转运多肽1B3(organic anion transporting polypeptide 1B3,OATP1B3)属于溶质转运体(solute carrier,SLC)超家族,主要负责将内、外源物质转运至肝细胞代谢。OATP1B3是肝脏特异性转运体,通常局限性地分布于肝细胞窦状隙侧肝细胞膜上,近期研究发现在前列腺癌、结肠癌、肺癌等肿瘤组织和细胞中也存在着高表达。溶质转运体1B3(SLCO1B3)具有明显的基因多态性,334T>G和699G>A单体型可明显影响OATP1B3的转运活性,从而介导药物-药物相互作用的发生,导致临床用药的个体差异。此外,OATP1B3可通过作用于孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)和组成性雄甾烷受体(constitutive androstane receptor,CAR)等核受体配体的转运,影响体内PXR和CAR的转录活性,从而调控药物代谢酶如细胞色素P450 3A4(CYP3A4)的表达。本文将对OATP1B3近年来的研究进展进行综述。     

湖北地区老年人群SLCO1B1基因多态性分析

目的:探讨湖北地区老年人群有机阴离子转运多肽OATP1B1(由SLCO1B1基因编码)单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)的分布特征,为老年人群合理用药提供依据。方法:分析1814例湖北地区老年人群样本检测SLCO1B1基因主要突变位点c.388AG及c.521TC的基因型和等位基因(采用PCR-荧光探针法)。结果:SLCO1B1 c.388AG位点等位基因突变发生率为68.96%,c.521TC位点等位基因突变发生率为9.98%;基因型以*1b/*1b及1a/*1b最常见,占69.84%,其次为*1b/*15(11.63%)、*1a/*1a(11.30%)、*1a/*15(4.58%)、*1a/*5(1.54%)、*15/*15(0.94%)、*5/*15(0.17%);不同性别SLCO1B1基因型分布比较无统计学差异(P0.05)。结论:本研究展示了湖北地区老年人群SLCO1B1基因多态性分布,结果对临床调整用药方案具有重要意义。     

SLCO1B1基因T521C多态性对氟伐他汀药代动力学、药效学和药物不良反应影响的系统评价北大核心CSCD

目的研究SLCO1B1基因T521C位点多态性与氟伐他汀药物的药代动力学、药效学和药物不良反应的相关性。方法本文采用计算机检索Cochrane Library、Pub Med、EMBase、Webof Science、中国知网和万方数据库,截至2017年12月。收集有关SLCO1B1基因多态性对氟伐他汀影响的研究。筛选文献并对最终纳入的6篇文献进行质量评价和系统综述。结果 SLCO1B1基因T521C位点多态性对服用氟伐他汀后的低密度脂蛋白浓度和总胆固醇降低有显著影响,对氟伐他汀的体内药代动力学过程没有显著影响,且没有证据证明该位点与氟伐他汀导致肌病的药物不良反应有相关性。结论 SLCO1B1基因T521C位点的多态性显著影响氟伐他汀的药效学,与氟伐他汀的药代动力学及药物不良反应的发生无关。     

有机阴离子转运多肽1B1521T＞C基因多态性与原发性高血压的相关性

目的 探讨有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)521T＞C与原发性高血压的相关性.方法 采用实时荧光定量TaqMan-MGB探针法,检测164例原发性高血压患者和159例非高血压对照者OATP1B1 521T＞C的基因型,并将其检测结果与DNA测序结果进行比较.结果 高血压组OATP1B1 521T＞C的T/C基因型频率明显低于对照组(16％、25％,P＜0.05),且OATP1B1 521T＞C的C等位基因频率明显低于对照组(10％、17％,P＜0.05),而Logistic回归分析法对影响高血压的相关因素进行回归分析,亦显示OATP1B1 521T＞C基因多态性与高血压有相关性(P＜0.05).结论 SLCO1B1的521T＞C突变为中国原发性高血压人群中的常见突变,在原发性高血压人群和血压正常人群之间的分布有差异;SLCO1B1的52IT＞C突变与原发性高血压的发病之间可能具有相关性.     

有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）基因多态性对他汀类药物影响的研究进展

有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)是一种负责转运多种内外源性物质进入肝细胞发挥作用的摄入型转运蛋白。他汀类药物又称3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,临床上广泛应用于调脂及心脑血管疾病的预防,其疗效及不良反应有显著的个体化差异。研究表明OATP1B1基因多态性是导致他汀类药物个体化差异的重要因素。对OATP1B1基因多态性对他汀类药物影响的研究进展进行综述,为他汀类药物的个体化、安全化应用提供可能的理论指导。     

有机阴离子转运多肽1A2基因多态性的研究进展

目的为有机阴离子转运多肽1A2(organic anion transporting polypeptide1A2,OATP1A2)基因多态性的深入研究及临床用药提供参考。方法查阅了国内外相关文献25篇,对其进行了分析和总结。结果 OATP1A2具有明显的基因多态性,516A>C、404A>T等单体型可显著影响OATP1A2的转运活性,-1 105G>A、-1 032G>A等单体型可明显影响药物体内药动学过程,从而导致临床用药的个体差异。结论目前有关OATP1A2基因多态性的研究多基于体外实验研究其不同多态变体转运能力的差异,更多进一步的OATP1A2基因多态性临床相关性研究具有重要意义。     

OATP1B1基因多态性对匹伐他汀钙片在中国汉族健康受试者体内的药代动力学影响

目的:研究有机阴离子转运多肽OATP1B1基因多态性对匹伐他汀钙片在中国汉族健康受试者体内的药代动力学影响.方法:用PCR-RFLP对筛选出的36名合格受试者进行OATP1B1 A388G、OATP1B1 T521C基因分型,受试者单剂量口服匹伐他汀钙片2 mg,用HPLC-MS-MS法测定血浆匹伐他汀钙片浓度.结果:匹伐他汀钙片药代动力学参数显示,与388AA型相比,388AG型AUC0-10增加26%,t1/2增加30%;与521TT型相比,521TC型AUC0-10增加23.6%,CL/F降低20.8%.可能由于突变例数太少,导致OATP1B1 A388G和OATP1B1 T521C突变组和野生组各药代动力学参数(t1/2、tmax、Cmax、AUC0-t、AUC0-inf、CL/F、Vd/F)之间差异无明显统计学意义.结论:OATP1B1基因多态性可能对中国汉族人群中匹伐他汀钙片代谢无影响.     

齐墩果酸对OATP1B1介导药物转运功能的关联性影响

目的 探讨齐墩果酸对有机阴离子转运多肽1B1（organic anion transporting polypetide1B1,OATP1B1）转运功能的关联性影响。方法 利用稳定表达人OATP1B1的人胚胎肾293（hunan embyonic kindney293,HEK293）细胞株,以氟伐他汀为底物进行OATP1B1摄取反应,观察齐墩果酸对OATP1B1摄取功能的影响。结果 齐墩果酸对OATP1B1摄取氟伐他汀的功能有竞争性抑制作用,抑制常数Ki值为（20.3±2.1）mmol·L^-1。结论 齐墩果酸对肝脏药物转运体OATP1B1转运抑制作用可诱导中西药相互作用。     

SLCO1B1基因多态性的辛伐他汀个体化用药临床研究分析

辛伐他汀(Simvastatin)是一种临床常用的降血脂药物,其常见的药物不良反应是横纹肌溶解、肌病等肌肉相关症状。SLCO1B1基因多态性是导致辛伐他汀肌肉不良反应个体化差异的主要原因之一。SLCO1B1编码的产物参与辛伐他汀的肝摄取,其功能丧失性变异可引起辛伐他汀的血药水平升高,导致更多的药物暴露。对于服用辛伐他汀的患者,检测SLCO1B1基因型可指导患者的精准用药,但目前尚无研究讨论常规开展SLCO1B1基因检测的临床意义。对于携带功能降低的等位基因患者,推荐服用小剂量的辛伐他汀或者换用其他他汀类(阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等)药物,以降低可能的肌肉不良反应风险。本研究综述了SLCO1B1基因与辛伐他汀个体化用药的相关研究,为辛伐他汀的合理应用提供参考。     

他汀类药物代谢相关基因多态性与疗效和安全性的关联

他汀类药物是目前最有效的降低LDL-C水平从而降低心血管疾病风险的药物。但是,不同个体对不同他汀类药物的反应不同;导致差异的关键因素是他汀类药物在肝脏代谢和转运的遗传特性不同。特别是参与他汀类药物肝脏代谢的关键性转运蛋白如阴离子转运多肽(OATP1B1)(由SLCO1B1基因编码)以及乳腺癌抑制蛋白(BCRP)的基因多态性可影响他汀类药物的血浆及肝脏浓度,从而影响他汀类药物的疗效和安全性。他汀类药物在肌病风险或在降LDL-C的能力方面如发生变化,均会改变这类药物临床应用时的效益风险比,而且还会影响以开发新治疗为目的临床试验中他汀类药物的应用。     

6种药物对有机阴离子转运多肽OATP1B1及其基因多态性A388G、T521C转运作用的影响

目的 研究6种药物对有机阴离子转运多肽OATP1B1及其基因多态性A388G、T521C转运作用的影响。方法 体外培养稳定高表达OATP1B1和OATP1B1基因多态性A388G、T521C的人胚肾细胞（HEK293）株,高表达空白载体（Mock）的HEK293细胞为空白对照,实时荧光定量PCR（qRT-PCR）法检测各转运体细胞中mRNA表达;放射性标记化合物³Hestrone sulfate作为转运底物、利福平作为阳性抑制剂验证各高表达细胞的转运活性;测定30 μmol·L^-1的达比加群、辛伐他汀、替格瑞洛、卡培他滨、多西他赛、依那普利对各细胞³H-estrone sulfate摄入活性的抑制作用,并依据抑制试验结果,进一步测定辛伐他汀、替格瑞洛、多西他赛对转运体细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）。结果 HEK293细胞内导入的各种转运体基因都呈现良好的复制表达;OATP1B1、OATP1B1/A388G、OATP1B1/T521C对底物³H-estrone sulfate（5 μmol·L^-1）的转运活性分别为Mock细胞的39、49和48倍,30 μmol·L^-1利福平添加后,可将细胞的转运活性抑制到50%以下;辛伐他汀、替格瑞洛、多西他赛对OATP1B1的抑制作用较强,30 μmol·L^-1给药的转运活性分别为对照组的（40.09±1.95）%、（33.82±0.61）%、（45.08±0.22）%;辛伐他汀对OATP1B1、OATP1B1/A388G、OATP1B1/T521C的IC₅₀分别为14.2、＞100、＞100 μmol·L^-1,替格瑞洛的IC₅₀分别为19.1、68.4、＞100 μmol·L^-1,多西他赛的IC₅₀分别为17.6、22.9、19.3 μmol·L^-1。结论 OATP1B1基因多态性在一定程度上改变了抑制剂对转运体活性的影响程度。     

有机阴离子转运多肽1A2对药物转运的影响

有机阴离子转运多肽1A2（OATP1A2）是人体内重要的膜转运蛋白,在肝、肾、小肠、血脑屏障等组织部位进行表达,介导内、外源物质的跨细胞转运,对药物的吸收、分布和消除起着十分重要的作用。本文将对OATP1A2的组织分布和基本功能、基因多态性及其对药物转运的影响作一综述。     

Role of the SLCO1B1 haplotypes on the rifampicin-induced CYP3A activity

Rifampin, a member of the rifamycin class of antibiotics, is well known for its ability to activate the pregnant X receptor and induce drug-metabolizing enzymes and transporters. Available data suggest rifampin entry into hepatocytes is mediated by OATP1B1. Accordingly, it is therefore plausible that modulation of the intracellular concentration of rifampin by OATP1B1 genetic polymorphisms would influence the degree of CYP3A induction. AIM： To study the association between haplotypes of the SLCO1B1 and the rifampicin-mediated inducible CYP3A4 activity. A single-point determination of midazolam plasma concentration method was developed to assess the constitutive and inducible CYP3A4 activity. A pharmacokinetic study of a single dose of 450 mg rifampicin was conducted to evaluate the mechanism of rifampicin-midazolam interaction in different SLCO1B1 genotypic subjects.METHODS： Twenty-three healthy volunteers with different SLCO1B1 haplotypes （7 for SLCO1B1 ＊ 1a/＊ 1a, 7 for SLCO1B1 ＊ 1b/＊ 1b, 7 for SLCO1B1 ＊ 1b / ＊ 15 and 2 for SLCO1B1 ＊ 15/＊ 15） were enrolled in this study. Each was given a single oral dose of 7.5 nag naidazolam on day 0 and day 6. Rifampicin of 450 nag was given from day 1 to day 5. Plasma concentrations of midazolam were measured for up to 8 hours by LC-MS, and its pharmacokinetic parameters were analyzed. Plasma concentrations of a single oral dose of 450 nag rifampicin were measured for up to 12 hours.[第一段]     

有机阴离子转运多肽1B1 A388G基因多态性对缬沙坦在中国健康受试者体内的药代动力学影响

目的 观察OATP1B1 A388G基因多态性对缬沙坦(抗高血压药)在中国健康受试者体内的药代动力学影响.方法 筛选23名OATP1B1 521TT野生型受试者,按OATP1B1 A388G基因型分组:388GG突变纯合子组14名,388AA-AG杂合子组9名.受试者单剂量口服缬沙坦80 mg,用HPLC-MS法测定血浆缬沙坦浓度.结果 缬沙坦药代动力学参数在2个基因组间显示出显著差异,388AA-AG组的AUC0-48和AUC0-∞较388GG组均高51%[(24.8±11.1)μg·h·mL-1 vs(16.3±4.3)μg·h·mL-1,P<0.05;(25.0±11.2)μg·h·mL-1 vs(16.5±4.4)μg·h·mL-1,P<0.05];Cmax较388GG组高39%[(3.6±1.4)μg·mL-1 vs(2.6±0.9)μg·mL-1,P>0.05];t1/2和tmax在2组之间未显示出差异(P>0.05).结论 在排除OATP1B1 T521C基因多态性的影响后,A388G基因多态性是影响缬沙坦药代动力学特性的重要因素.     

SLCO1B1基因多态性与阿托伐他汀的安全性及有效性相关性分析

目的 研究高脂血症患者SLCO1B1基因多态性与阿托伐他汀安全性及有效性的相关性。方法 收集金华市人民医院2017年4月—2018年4月在门诊确诊为高脂血症患者的基本资料,测定纳入患者的SLCO1B1 c.388A>G和c.521T>C的基因多态性,定期随访受试者,并定期测定其甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及肌酸激酶等相关实验室检查指标。结果 纳入患者SLCO1B1 c.388A>G和c.521T>C等位基因频率分别为72.8%和15.9%。随访期结束后不同基因型患者的血清血脂指标变化率无明显差异。SLCO1B1 c.521T>C基因多态性与阿托伐他汀的安全性有相关性（P=0.005）。结论 SLCO1B1c.388A>G基因多态性对阿托伐他汀降脂疗效及安全性无影响。SLCO1B1 c.521T>C基因多态性与阿托伐他汀的降脂疗效无相关性,但对其安全性有一定影响。