应用非线性混合效应模型法考察儿童疾病因素对环孢素药动学的影响

目的:考察疾病因素对于环孢素A(CsA)在儿童体内药动学的影响,促进个体化用药。方法:收集150例包括再生障碍性贫血(AA)、嗜血细胞综合征(HPS)和难治性肾病综合征(RNS)不同病种患儿的CsA血药浓度数据和临床资料。采用非线性混合效应模型法考察疾病种类因素对于CsA药动学的影响。采用Bayesian最大后验概率法获取并比较CsA在不同病种患者中药动学参数的差异。用拟合优度(goodness-of-fit)、自举法(bootstrap)、直观预测检验法(VPC)、正态化预测分布误差(NPDE)对最终模型的预测性能进行验证。结果:最终模型药动学参数的群体典型值分别为:吸收速率常数(k_a)1.22 h^-1,吸收时滞时间(T_lag)0.45 h,表观分布容积(V_d)218.18 L,口服清除率(CL)14.45 L·h^-1。拟合优度、自举验证、VPC和NPDE结果表明最终模型稳定,预测结果可靠。模型结构显示只有患者的体质量和AST值是影响CsA清除率的显著性因素。CsA在AA、HPS和RNS患者中的药动学参数差异无显著性(P>0.05)。结论:本研究成功获取了CsA在儿童AA、HPS和RNS患者中的药动学参数,上述疾病因素不会显著影响CsA在儿童体内的药动学过程。     

合用盐酸小檗碱对环孢素A人体药动学的影响

目的:研究合用盐酸小檗碱(Ber)对肾移植受者和健康受试者环孢素A(CsA)药动学的影响,以分析两药相互作用发生的部位.方法:采用自身对照的方法,12例健康受试者和6例肾移植术后1个月的患者在个体CsA剂量不变的前提下,改变给药途径、两药同时或分开服用和改变合用频率等条件,按时间点采集血样,用FPIA法测定全血CsA浓度,并计算出药动学参数.结果:肾移植受者合用Ber和CsA后,CsA的AUC平均增加(34.5±17.8)%;口服6mg·kg-1CsA和Ber 0.3g,bid,末次两药分开服用的健康受试者平均AUC没有增加;口服3mg·kg-1CsA和Ber 0.3g,bid,末次两药同时服用的健康受试者平均AUC增加(19.2±10.4)%;静注3mg·kg-1CsA和口服Ber 0.3g,bid的健康受试者平均AUC减少(16.0±7.2)%.结论:两药必须同时服用方可发生相互作用,只有两药均在肠道时,CsA的吸收才会增加,提示肠道可能是Ber影响CsA吸收的作用部位之一,Ber可能增加CsA的吸收或减少肠代谢.Ber与CsA同时口服可增加CsA的生物利用度.     

非线性混合效应模型法估算肾移植患者环孢素A的相对清除率

目的:用非线性混合效应模型(NONMEM)法定量考察年龄、性别、体重、合并用药、肝功能、合并症和服药持续时间对清除率的影响.方法:收集中山大学附属第一医院由1999～2001年临床221例肾移植患者323人次肾移植后服用环孢素A(CsA)3 d以上谷值浓度,应用SAS程序估算其药动学参数(参考NONMEM程序一步法).结果:按口服吸收一室开放模型的群体药动学参数:清除率CL、表观分布容积Vd分别等于13.46 L·h-1,228.2 L,浓度观察值与模型预测值的残差变异σE(%)等于0.006 5.其个体间变异σCL(%)为5.94.CL(L·h-1)的最终回归方程为:CL=13.46-0.063 A 0.082 W.其中A为患者年龄;W为患者体重(kg).结论:年龄越大,CL越小;体重越大,CL越大.     

NONMEM法分析肾移植患者环孢素A的群体药动学

用HPLC和FPIA法(单克隆抗体)测定全血中环孢素A(CsA)浓度,收集临床60例肾移植患者牛奶送服CsA后浓度数据281点,应用NONMEM程序一步法估算其群体药动学参数,并定量地分析体重、年龄、性别,长期用药对清除率的影响。按口服吸收一室开放模型估算的群体药动学参数为:清除率CL(L·h^-1)、表现分布容积V_d(L)和口服吸收速率常数K_a(h^-1)分别等于59.8,227及1.28,其个体间变异Q_CL(%),Q_VL(%)及Q_Ka(%)分别为30.27,29.02和75.10,浓度观察值与模型预测值的残差变异Q_E(%)等于31.19固定效应与CL的定量关系为:以体重的0.03倍加法调整,男性较女性患者增加4.31,长期用药患者下降12.7。     

糖尿病肾移植患者环孢素A的药动学测定

目的:研究糖尿病肾移植患者环孢素A(CsA)的药动学。方法:32例肾移植患者(术前既有糖尿病史的16例)术后服用CsA达稳态后,于服药前、服药后1,2,3,4,6,8,12 h静脉取血,采用均相酶扩大免疫分析法(EMIT)测定CsA浓度,以BAPP3.0软件拟合药动学参数。结果:CsA在糖尿病肾移植患者中的消除半衰期(t1/2)和体内平均滞留时间(MRT)较非糖尿病肾移植患者显著性降低(P<0.01,P<0.05),达峰时间(tmax)显著延长(P<0.01)。达峰浓度(Cmax)分别为(1 556.7±656.9)mg.L-1和(1 409.6±478.7)mg.L-1(P<0.05),2组曲线下面积(AUC)差异无显著性。结论:糖尿病对肾移植患者术后CsA的吸收和消除过程具有一定的影响,但不影响其生物利用度。     

肝肾移植受者环孢素稳态药动学比较

目的比较肝肾移植受者环孢素（CsA）临床药动学差异。方法采用荧光偏振免疫法测定16例肝肾移植受者服用CsA后不同时间点的血药浓度，计算药动学参数。结果CsA代谢呈二房室开放模型。肝移植受者较肾移植β显著减小，T1／2日、T1／2a延长，tmax和达平均稳态血药浓度的时间（tcos）后移。结论CsA药动学参数个体差异大。肝移植受者的CsA分布和消除较肾移植显著减慢，易发生蓄积。     

肾移植受者口服环孢素A药代动力学的性别差异

目的 :研究性别差异对肾移植受者口服环孢素A(CsA)的药代动力学影响。方法 :选择肾移植术后 2wk肝肾功能稳定的患者 41名 ,男 2 1名 ,女 2 0名。口服环孢素剂量 6mg·kg- 1·d- 1,用FPIA方法检测各时间点CsA全血浓度并用 3p87药动学程序拟合CsA药动学参数。结果 :男性和女性口服CsA的主要药动学参数分别为 :tmax(h) :2 .9± 1 .0和 2 .2± 0 .9,Cmax(mg·L- 1) :1 .0± 0 .4和 0 .9± 0 .5 ,Cmin(mg·L- 1) :0 .2 0± 0 .0 9和 0 .1 7± 0 .1 1 ,T1 2 (a) (h) :0 .8±0 .6和 0 .7± 0 .5 ,T1 2 (e) (h) :3 .0± 1 .2和 2 .8±0 .8,AUC0 - 12 (mg·L- 1·h- 1) :5.5± 1 .4和 4 .5± 1 .7,CL F(L·h- 1) :40± 2 5和 47± 35 ,V F(C) (L) :1 59±1 0 8和 1 72± 92。结论 :肾移植患者口服CsA的AUC0 - 12 和tmax具有性别差异     

肝移植患者术后口服他克莫司群体药动学研究

目的:考察肝移植患者术后口服他克莫司的群体药动学模型,为临床个体化用药提供参考。方法:回顾性收集天津市第一中心医院18例肝移植患者术后口服他克莫司12 h全血药浓度监测数据145个。运用非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model,NONMEM)建立他克莫司群体药动学模型,并考察了年龄、性别、移植术后天数、血清肌酐等固定效应对药动学参数的影响,得到最终模型方程,最后利用Bayesian反馈得到的个体药动学参数值进行个体化给药方案设计。结果:本次研究建立起了口服他克莫司一级吸收和消除的二房室群体药动学模型,并通过NONMEM模拟程序为1例患者进行了个体化给药设计。结论:NONMEM法建立的模型能较好地估算他克莫司的个体及群体药动学参数,为临床合理使用他克莫司提供参考依据。     

文拉法辛在闽南抑郁症患者中的群体药动学

目的建立闽南人群抑郁症患者口服文拉法辛的药动学模型,为临床个体化给药方案提供参考。方法以69例服用文拉法辛的闽南抑郁症患者为研究对象,采集了152个稳态血样资料,以高效液相色谱法测定血药浓度,同时收集患者的临床和实验室检查等资料,运用非线性混合效应模型,建立文拉法辛的群体药动学模型;考察各项因素对药动学参数的影响,并以Bootstrap法进行模型验证。结果一级吸收和消除模型能够较好地模拟文拉法辛的体内过程,在所有因素中,体重对表观分布容积有影响,肌酐清除率对表观清除率有影响,文拉法辛表观清除率和表观分布容积的群体典型值分别为83.7 L·h-1和343 L。结论建立了闽南抑郁症患者口服文拉法辛的群体药动学模型,模型经验证稳定可靠。     

丙戊酸钠在癫痫患者中的群体药动学

目的建立丙戊酸钠在癫痫患者治疗中的群体药动学模型,为临床个体化给药提供参考。方法收集我院门诊60名癫痫患者丙戊酸钠稳态血药浓度监测数据和相应的人口学数据,应用非线性混合效应模型(non linearm ixed-effectmodel,NONMEM)程序对收集的数据进行分析,建立群体药动学模型。结果建立了癫痫患者口服丙戊酸钠群体药代动力学模型:CL/F=0.959×1.04x,(x=0,1),V/F=1.35,ka=2.38 h-1,说明丙戊酸的清除率与患者性别相关,即男性患者的清除率大于女性。结论初步建立癫痫患者口服丙戊酸钠群体药动学模型,为丙戊酸钠个体化用药提供理论基础。     

大蒜注射液对肾移植患者环孢菌素A药动学的影响

目的观察大蒜注射液对肾移植患者环孢素A药动学参数的影响,以促进临床合理用药,提高人/肾存活率.方法分别对14例肾移植患者单用环孢素A与合用大蒜注射液后环孢素A的药动学参数进行研究和评价,采用荧光偏振免疫法测定不同时刻环孢素A在血中浓度,3P97程序拟合药动学参数,t'检验比较组间差异.结果单用组与合用组CsA药动学参数分别为,t1/2(ka)为1.15 h-1和1.06 h-1;t1/2(ke)为3.93 h-1和4.27 h-1;tmax为3.13 h-1和2.74 h-1;Cmax为480.1μg·L-1和365.6μg·L-1;两组各项药动学参数经统计分析处理差异无显著性(P＞0.05).结论大蒜注射液对肾移植患者环孢素A的药动学参数无影响,提示二者可以联合应用.     

卡培他滨在结直肠癌患者中的群体药动学研究

目的评价卡培他滨在肠癌患者的群体药动学特征及可能的影响因素。方法选取56例肠癌(包括结肠癌及直肠癌)患者为研究对象,餐后单次口服卡培他滨0.6g(0.15g×4片)后进行多点采集血样,以高效液相色谱-质谱联用法(HPLC-MS/MS)检测受试者给药后血浆中的卡培他滨的血药浓度,以非线性混合效应模型及程序(NONMEM)对检测数据进行分析,建立卡培他滨群体药动学模型并获得其群体药动学参数。结果最终模型为一级吸收和消除的一室模型,模型的药动学参数群体典型值为:清除率(CL)为265 L/h,表观分布容积(V)为329 L,吸收速率常数(Ka)为2.15 h~(-1)。人口统计学因素(年龄、性别、体质量等)及肝肾清除相关因素(肌酐清除率、胆红素及白蛋白等)对卡培他滨的清除均无显著性影响。结论所得模型稳定,能较好地拟合卡培他滨在肠癌患者的的群体药动学特征,可用于临床个体化给药方案的制订。     

辛伐他汀在老年高血脂患者中的群体药动学研究

目的：考察老年高血脂患者口服辛伐他汀的药动学模型,为临床制订个体化给药方案提供参考。方法：以30例服用辛伐他汀降血脂的老年高血脂患者为研究对象,于服药前与服药后20、62d3个时间点采血,以高效液相色谱（HPLC）法测定血药浓度,以生化法测定肌酐（Cr）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）等实验室检查指标;运用非线性混合效应模型（NONMEM）建立辛伐他汀的药动学模型;考察年龄、体重、肌酐清除率（CLcr）、ALT和AST等对药动学参数的影响,并以Bootstrap法进行模型验证。结果：本研究建立了口服辛伐他汀一级吸收和消除的一房室群体药动学模型;年龄、体重、CLcr等因素加入模型之后,基本模型并未改变（P〉0.05）。辛伐他汀表观清除率和表观分布容积的群体典型值分别为1020L·h-1和2350L。结论：本研究建立了老年高血脂患者口服辛伐他汀的群体药动学模型,为临床合理使用该药提供了依据。     

肾移植受者霉酚酸临床药代动力学研究

目的研究肾移植受者的霉酚酸(MPA)药代动力学。方法 采用高效液相色谱法监测19名肾移植受者术后多剂量口服霉酚酸酯(MMF)后的MPA血药浓度,采用非线性混合效应模型法计算多剂量口服达稳态的MPA药代动力学参数。结果 MPA达峰时间Tmax为1.0 h,峰浓度Cmax为8.3μg/ml,谷浓度Cmin为2.6μg/ml,药时曲线下面积AUC0～12 h为44.9μg.h/ml。MPA药动学参数群体值CL=27.7 L/h,Vd=85.3 L,个体间变异分别为22.0%2、5.7%。结论本研究建立的群体药动学模型可较准确地描述MPA在肾移植受者的药动学特征,其预测能力尚需进一步评估。     

异基因造血干细胞移植术后患者静脉用环孢素A群体药动学研究

目的：研究并建立环孢素A（cyclosporine,CsA）静脉持续滴注方式在中国异基因造血干细胞移植术后患者中的群体药动学模型,为临床制定个体化给药方案提供依据。方法：回顾性统计了62例行异基因造血干细胞移植术的患者CsA静脉持续滴注期间的血药浓度监测结果共571例次,同时收集患者的人口学资料、临床指标及合并用药等,运用非线性混合效应模型程序建立群体药动学模型。结果：红细胞压积、术后时间以及唑类抗真菌药物的使用是影响清除率的主要协变量。最终模型为CL=θ₁·θ₂^（POD/15）·θ₃^{（HCT/0.26）}·θ₄^ⅠNHⅠ,V=θ₅。CsA清除率（CL）和分布容积（V）的群体典型值分别为28.4 L·h^-1,586.7 L,个体间变异分别为15.8%,52.3%,个体内变异系数为16.2%。Bootstrap法验证模型有效稳定,外部验证结果模型预测值与观察值有较好的相关性。贝叶斯反馈法计算患者CsA的AUC_0-24值为5.17±1.19（2.58~9.94）g·L^-1·h。结论：本研究建立的群体药动学模型可用于异基因造血干细胞移植术后患者CsA的血药浓度预测及个体参数的估算,为个体化治疗提供有效依据。     

环孢素的药物动力学

环孢素(CyclosporineA,CsA)是目前用于器官移植中预防排斥反应和治疗自身免疫性疾病的最好免疫抑制药物。由于它有肾毒性和很大的药动学参数个体差异,全世界多数器官移植中心认为在CsA治疗中血药浓度的监测和药动学研究,对预防移植器官的排异反应和减少肾毒性是十分必要的。CsA的口服给药吸收差而不完全。其生物利用度     

NONMEM法分析艾普拉唑肠溶片在中国人体内的群体药动学

目的:考察中国人口服艾普拉的群体药动学特征。方法:70例胃溃疡或反流患者口服艾普拉唑肠溶片后,静脉采血,以液-质联用(LC-MS/MS)法测定艾普拉唑血浆浓度,用非线性混合效应模型(NONMEM)程序分析中国人艾普拉唑群体药动学特征。结果:成功建立了威布尔函数模型并获得相应的群体药动学模型参数,表观清除率(CL/F)为2.74 L/h,表观分布容积(V/F)为12.6 L,吸收速率常数(Ka)为0.361,形状因子(Gama)为2.19,性别对CL/F的影响(GEN CL)为0.881。结论:本试验所建立的模型拟合度高。性别对CL/F的影响显著;体质量、身高、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、血清肌酐及基础疾病(溃疡和反流)均不影响艾普拉唑在目标适应证受试者体内的药动学行为。     

肾移植患者西罗莫司的群体药动学研究

目的:建立中国肾移植患者西罗莫司的群体药动学模型,为实施个体化用药提供理论支持。方法:选择47名肾移植术后采用西罗莫司+泼尼松+环孢素或他克莫司或霉酚酸酯(MMF)三联免疫抑制治疗的患者为研究对象,回顾性收集47名患者服药后的101个西罗莫司稳态血药浓度及相应的试验室检查数据,运用Winnonmix药动学软件,采用非线性混合效应模型(NONMEM)分析体重、年龄、性别、给药剂量、合并用药、肌酐清除率等对药动学参数的影响。最终模型的验证采用Jackknife法进行内部验证。结果:西罗莫司符合无滞后时间的一级消除动力学一室模型。固定效应结果量子,合用MMF和体重可影响药物清除率。最终模型公式为:CL/F(L·h-1)=11.01×0.14MMF+0.089×W。CL/F和Vd/F的群体典型值分别是11.01L·h-1和3616L,个体间变异分别为62.82%和85.07%。观测值和预测值间的残差(SD)和相关系数(r)分别是1.0ng·mL-1和0.94。结论:所建立的群体药动学模型能较好地估算服用西罗莫司的肾移植患者的个体及群体药动学参数,对指导临床个体化用药具有重要意义。     

来氟米特在中国健康人群中的群体药动学研究

目的：建立来氟米特口服给药在中国健康受试者体内的群体药动学模型,探讨其药动学特征及可能的影响因素。方法：21名健康男性受试者参与本次研究,应用Phoenix NLME（Vision 8.0）软件中的群体模块分析来氟米特口服给药后其代谢产物的血药浓度数据,估算相关药动学参数及其变异情况。结果：来氟米特活性代谢产物特立氟胺在健康志愿者中符合一级吸收的一室模型。吸收速率常数K_a、分布容积V、药物清除率CL的群体典型值分别为0.691 h^-1、12.843 L和0.031 L·h^-1。协变量筛选结果显示,BMI对分布容积V有显著影响（P<0.01）。结论：本研究成功建立了来氟米特在中国健康人群中的群体药动学模型,最终模型可对个体药代参数做出精确的估计,BMI对分布容积V有显著影响。     

环孢素个体化给药方案评价与调整

目的:研究环孢素A(CsA)的药动学特征,精确计算CsA个体化给药剂量,对个体化给药方案进行评价和调整。方法:对12例C0超出目标范围(200～300μg.L-1)的血液科患者,在剂量调整前后分别测定其药动学参数,研究CsA的药动学特征及其判别方法,计算和评价CsA个体化给药方案。结果:本组患者的CsA剂量与浓度、AUC0-12不成比例,在消除相表现尤为显著,C0比值与剂量比值差异最大(P<0.01)。在CsA非线性代谢患者,用线性公式计算的预期剂量显著高于用非线性公式计算的结果(P<0.01),且用2个不同初始剂量及其对应的C0计算的预期剂量存在显著差异(P<0.01)。在CsA线性代谢患者,使用2个不同的初始剂量及其对应的C0计算的预期剂量没有差异(P>0.05)。结论:C0比值判别CsA药动学特征最为灵敏。大部分患者的CsA代谢属于非线性代谢,应该使用非线性公式来精确调整剂量。CsA药动学特征的判别和计算模型的选择对CsA个体化剂量的评价和精确调整是非常重要的。