VEGF受体抑制剂对I型糖尿病肾病大鼠足细胞病的治疗作用

目的:探讨血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂SU5416对糖尿病肾病足细胞病的治疗作用。方法:SPF级SD雄性大鼠共30只,设为正常对照组(NC)、糖尿病肾病模型组(DN)、SU5416治疗组(SU5416),每组10只。DN大鼠由链脲菌素(STZ)诱导形成。SU5416治疗后第8周,分别测定大鼠体重(body we ight,BW)、肾重(k idney we ight,KW)、血糖(glucose,G lu)、大鼠24 h尿蛋白排泄率(24 h UAER)和血肌酐(Scr)。免疫荧光技术观察肾脏足细胞标记蛋白nephrin和podoc in表达,Real tim e-PCR技术检测nephrin、podoc in和VEGF mRNA水平,并观察肾脏病理变化。结果:与NC组大鼠相比,DN组大鼠BW明显下降,KW增加显著(P<0.05),24 h UAER、G lu和Scr均明显升高,肾组织VEGF mRNA水平明显升高,nephrin、podoc in蛋白水平及mRNA水平明显下降(P<0.05),肾小球基底膜增厚、系膜基质增生;SU5416治疗后大鼠肾脏病理改善,KW较DN组明显下降,24 hUAER明显降低,nephrin、podoc in蛋白水平及mRNA水平上调(P<0.05),但BW、G lu、Scr和VEGF mRNA水平治疗前后无统计学差异(P>0.05)。结论:SU5416治疗能降低DN大鼠24 h UAER、改善肾脏病理表现和上调肾小球足细胞标记蛋白nephrin和podoc in水平。表明VEGF受体抑制剂对DN的治疗作用与其足细胞保护有关,抑制VEGF活性可能成为控制DN足细胞病进展的治疗手段之一。     

调控Nampt对糖尿病肾病肾小球细胞表达波形蛋白的影响

目的探讨肾小球细胞内源性Nampt对波形蛋白(vimentin)表达的影响和作用机制。方法用C57/BL6糖尿病肾病(DN)小鼠肾脏组织经包埋、固定、切片,经免疫共聚焦技术分析内源性Nampt和vimentin蛋白的表达和定位关系;在200 mmol/L葡萄糖(高糖)培养肾小球膜HBZY-1细胞至第5 d时,分别用10μmol/L FK866和1 mmol/L NMN干预,通过免疫荧光和免疫印迹方法检测内源性Nampt对NF-κB、Sirt1和vimentin表达;按高糖不同培养时间(24、48、72、96、120和144 h)分组,检测细胞Nampt、NF-κB和Sirt1表达时间效应关系。结果 1)DN组小鼠肾小球明显萎缩,肾小球细胞内Nampt、vimentin蛋白表达明显增加(P0.01);2)应用FK866处理细胞,vimentin表达明显减少(P0.01);用NMN干预后,vimentin表达同样低于相应对照组(P0.01);3)随高糖培养细胞时间延长,Nampt和NF-κB表达明显增加(P0.01),相反Sirt1表达减少(P0.01)。结论在DN肾小球纤维化中,Nampt能够通过增强NF-κB和抑制Sirt1信号途径,影响肾小球内vimentin蛋白表达。     

厄贝沙坦减轻糖尿病肾病大鼠肾损伤

目的观察厄贝沙坦能否减轻糖尿病肾病(DN)大鼠的肾损伤。方法将大鼠随机分为对照组、DN模型组、厄贝沙坦治疗组。于22周测体质量、随机血糖、24 h尿微量白蛋白、血肌酐、尿素氮,观察肾脏形态改变。应用荧光定量PCR检测miR-192 mRNA在大鼠肾组织中的表达;蛋白免疫印迹法、免疫组织化学法检测肾组织TGF-β1、Zeb1、collagenⅠ蛋白的表达。结果与对照组比较,DN组大鼠体质量、随机血糖、血肌酐、尿素氮和24 h尿微量白蛋白显著增高(P<0.05);与DN组比较,厄贝沙坦治疗组大鼠体质量、随机血糖、血肌酐、尿素氮和24 h尿微量白蛋白显著降低(P<0.05)。厄贝沙坦治疗可以改善DN大鼠的一般情况和肾脏病理损害。与对照组相比,DN组miR-192 mRNA在DN大鼠肾脏的表达下调(P<0.05);与DN组相比,厄贝沙坦组miR-192 mRNA表达上调(P<0.05);与对照组大鼠相比,DN组肾组织的TGF-β1、ZEB1和collagenⅠ蛋白表达量明显增加(P<0.05);与DN组相比较,厄贝沙坦治疗可以减少TGF-β1、ZEB1和collagenⅠ蛋白的表达(P<0.05)。结论厄贝沙坦可减轻糖尿病肾病大鼠的肾损伤。     

炎症与糖尿病肾病

近年来,炎症反应在糖尿病及其并发症发病机制中的作用引起了人们的广泛关注,研究报道炎症因子及促炎症因子与糖尿病肾病的发生和发展密切相关,并认为糖尿病肾病是一种炎症性疾病,炎症因子的大量产生参与并促进糖尿病肾病的进展。本文重点就炎症因子与糖尿病肾病的关系以及抗炎治疗对糖尿病肾的保护作用进行综述。     

Beneficial effects of thiazolidinediones on diabetic nephropathy in OLETF rats

PURPOSE: Diabetic nephropathy is the most serious of complications in diabetes mellitus. Thiazolidinedione (TZD) is thought to ameliorate diabetic nephropathy; however, the mechanism underlying this effect has not been elucidated. We hypothesized that the vascular endothelial growth factor (VEGF) participates in the pathogenesis of diabetic nephropathy and that TZD may be beneficial for the treatment of diabetic nephropathy because of the effect it has on VEGF. MATERIALS AND METHODS: 23 Otsuka- Long-Evans-Tokushima-Fatty (OLETF) rats and eight control Long-Evans-Tokushima-Otsuka (LETO) rats were divided into the following four groups: LETO group, control OLETF group, pioglitazone treated group (10mg/ kg/day), and rosiglitazone treated group (3mg/kg/day). RESULTS: A progressive increase in urinary protein excretion was observed in the diabetic rats. Glomerular VEGF expression in the control OLETF rats was significantly higher than in the control LETO rats. However, there was a significant reduction in both the glomerular VEGF expression and the VEGF mRNA levels after treatment with pioglitazone and rosiglitazone. The twenty-four hour urine protein levels were significantly decreased in both groups of the treated OLETF rats. CONCLUSION: These results suggest that TZD may have beneficial effects on diabetic nephropathy by reducing the VEGF expression.     

吡格列酮对2型糖尿病大鼠肾脏及单核细胞趋化蛋白-1表达的影响

目的：观察吡格列酮对2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)大鼠血、尿单核细胞趋化蛋白 1（monocyte chemoattractant protein 1,MCP 1）表达及肾脏组织结构和功能的影响。方法：正常对照组(NC组)喂以常规饲料;采用高糖高脂膳食、小剂量链脲佐菌素（streptozotocin,STZ）注射的方法建立2型糖尿病大鼠模型,将成模的大鼠随机分为糖尿病（DM组）和吡格列酮（PIO组）,后用吡格列酮对PIO组大鼠进行干预治疗。8周后检测血糖水平、尿生化结果、肾脏组织病理的改变情况,同时检测尿MCP 1指标的变化。结果：与NC组比较,DM组和PIO组第8周空腹血糖及糖化血红蛋白水平均明显升高,但DM组、PIO组间差异无统计学意义（P＜0.05）;第8周DM组、PIO组尿白蛋白/尿肌酐(urinary albumin／creatinine ratio,ACR)、尿视黄醇结合蛋白(urinary retinol binding protein,URBP)、尿MCP 1(urinary monocyte chemoattractant protein 1,UMCP 1)和肾脏肥大指数均高于NC组,PIO组4项指标较DM组明显降低,且UMCP 1与ACR,URBP及肾脏肥大指数呈正相关;病理显示PIO组大鼠肾小球病变程度均较DM组明显减轻,MCP 1表达减少。结论：吡格列酮对2型糖尿病大鼠肾脏有明显的保护作用,这种保护作用是独立于降糖作用之外的。其机制可能与其抑制肾组织MCP 1表达及其排泄有关。     

糖尿病肾病的低蛋白饮食治疗

糖尿病肾病的低蛋白饮食治疗很重要 ,它具有减少尿蛋白排泄及改善蛋白质代谢、延缓肾损害进展、减轻胰岛素抵抗及改善碳水化合物代谢等作用。美国糖尿病协会建议 :对于肾功能正常的临床糖尿病肾病期病人 ,给予饮食蛋白 0 8g (kg·d) ;在肾小球滤过率下降后 ,蛋白入量应进一步限制至 0 6g (kg·d) (占日热卡摄入量的 10 % ) ,这是目前可遵循的方案。实施低蛋白饮食治疗需注意防止营养不良发生 ,保证足量热卡、病人饮食依从性及各种营养指标的检测     

Podocalyxin与糖尿病肾病的关系

足细胞标记蛋白(podocalyxin)作为足突顶端质膜的主要构成部分,是足突顶膜区主要的带负电荷的唾液酸蛋白,参与维持足细胞的正常结构和滤过屏障。糖尿病肾病早期以肾脏肥大和肾小球高滤过为特征。在肾小球足细胞的检测中,podocalyxin作为最常用的标记蛋白之一,对监测肾小球疾病的发生和发展起到极其重要的作用。深入研究podocalyxin对糖尿病肾小球病变的早期诊断及治疗有着重要的指导意义。     

IgA肾病进展中MMP-2、TIMP-2与VEGF的表达变化

目的 探索在IgA肾病进展过程中MMP-2、TIMP-2与VEGF的表达变化、相互关系及其对逐渐进展的肾纤维化的影响.方法 收集60例确诊为IgA肾病的肾穿刺活检标本,将其分为5级,随机选取10例同期的肾小球微小病变作为对照组.利用免疫组化技术和图像分析技术检测病例组与对照组中MMP-2、TIMP-2、VEGF的表达.结果 随着IgA肾病进展,MMP-2和VEGF表达均在早期出现表达增强,随病变发展逐渐下降,TIMP-2表达强度则逐渐增加,MMP-2/TIMP-2的比值亦在短暂上升后出现下降.MMP-2与TIMP-2呈负相关关系,与VEGF呈正相关关系.结论 MMP-2/TIMP-2系统及VEGF的表达变化对于IgA肾病的进展具有重要影响,MMP-2/TIMP-2自然平衡的破坏对于肾纤维化过程具有关键性作用.     

小檗碱对糖尿病肾病大鼠C反应蛋白的影响

目的:观察小檗碱对糖尿病肾病大鼠C反应蛋白的影响。方法:将48只雄性SD大鼠随机分为空白对照组、模型组、小檗碱75、150及300mg.kg-1组、罗格列酮组六组,每组8只。除正常对照组外,其余各组大鼠腹腔注射链脲佐菌素(STZ,55mg.kg-1),成功造模后小檗碱各组及罗格列酮组分别灌胃给予75、150、300mg.kg-1小檗碱以及4mg.kg-1罗格列酮,连续6w后检测大鼠血糖、体重,HE染色检测肾脏病理改变,ELISA法检测C反应蛋白活性。结果:与正常对照组相比,糖尿病组血糖与C反应蛋白活性明显升高(P<0.05),与模型组比较,小檗碱各组血糖与C反应蛋白活性明显降低(P<0.05),有统计学意义。结论:小檗碱可降低糖尿病大鼠血糖和C反应蛋白,减轻糖尿病肾病。     

炎症因子与糖尿病肾病关系的研究进展

近年的研究发现糖尿病肾病是一种炎症性疾病。许多炎症因子及前炎症因子如急性时相蛋白、趋化因子、黏附分子、肿瘤坏死因子-α、血浆纤溶酶原激活物抑制因子、白细胞介素等与糖尿病肾病发生发展密切相关。研究炎症因子及其受体调节和信号转导通路机制可能为糖尿病肾病的治疗提供全新的理论基础，同时也为临床提供新的更为有效的诊治手段。     

Fibrinogen-like protein 2 expression correlates with microthrombosis in rats with type 2 diabetic nephropathy

Fibrinogen-like protein 2 (fgl2),a novel prothrombinase,is involved in microthrombosis.We examined fgl2 expression in the glomerular and tubulointerstitial capillaries and its correlation with microthromsis in rats with streptozocin-induced type 2 diabetic nephropathy.Our RT-PCR and immunoblotting analysis showed that fgl2 mRNA and protein levels were increased in microvascular endothelial cells of the glomeruli and renal interstitia at week 19 and became significantly elevated with the development of diabetic nephropathy (P < 0.01).Fgl2 was not or only weakly expressed in the renal tissues of normal rats.Furthermore,a direct significant correlation (r=0.543,P < 0.01) was found between fgl2 expression and microthrombotic capillaries in the renal tissues.Enzyme linked immunosorbent assays (ELISA) additionally showed that circulating TNF-α levels in rats with type 2 diabetes were significantly elevated and closely correlated with fgl2 expression (r=0.871,P < 0.01).Our results suggest that fgl2 may activate renal microthrombosis,thus contributing to glomerular hypertension and renal ischemia.     

C肽联合胰岛素对糖尿病小白鼠肾脏的影响

目的研究C肽联合胰岛素治疗对糖尿病小白鼠肾脏病变的改善作用。方法选取小白鼠50只，分为正常对照组（NC组）、糖尿病组（DM组），糖尿病组用链脲佐菌素诱发小白鼠成模后，随机分为三组：糖尿病对照组（DC组）、胰岛素组（IG组）和胰岛素＋C肽组（ICG组）。治疗8周后测定各组小白鼠24小时尿白蛋白排泄率（UAER）、肾重／体重，并观察糖尿病小白鼠肾脏超微结构变化。结果胰岛素＋C肽组肾重／体重比值低于糖尿病组（P〈0．05），与胰岛素组和正常对照组差异无显著性。胰岛素＋C肽组小白鼠肾小球体积明显小于糖尿病组（P〈0．05），与胰岛素组和正常对照组无显著性差异（P〉0．05）。24小时尿白蛋白排泄率糖尿病组明显升高，胰岛素组低于糖尿病组，但差异无显著性，胰岛素＋C肽组与正常对照组相似。结论C肽联合胰岛素治疗可明显改善糖尿病小白鼠肾脏病变。     

白蛋白排泄率与糖尿病肾病的危险性

尿白蛋白排泄率(UAER)作为糖尿病肾病早期诊断指标以及糖尿病肾病危险性的预测指标已广为接受。然而近期的一些研究显示微量白蛋白尿并不能作为糖尿病肾病的准确预测因子。将AER与临床指标以及肾脏结构变量结合起来将会使糖尿病肾病的危险性预测更为准确。本文就白蛋白排泄率与1型、2型糖尿病患者的肾病危险作一综述。     

p66Shc基因表达调控及其在糖尿病肾病研究中的作用

p66Shc是调控细胞氧化应激和生命周期的关键蛋白,在细胞氧化损伤过程中发挥重要作用。糖尿病肾病是引起终末期肾疾病的主要原因,细胞活性氧的过度产生是糖尿病肾病发生和进展的核心环节。本文结合近期p66Shc研究现状和作者以往的研究成果,简要介绍p66Shc基因结构与功能、转录调控、蛋白修饰及线粒体转位及其在与细胞氧化损伤的关系,以及p66Shc基因在糖尿病肾病发病中的作用。     

二甲双胍对糖尿病肾病的保护作用及其抗氧化应激机制

高糖可以促进组织细胞活性氧(ROS)的产生,导致氧化应激,而氧化应激在糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)的发生和发展中起重要作用.二甲双胍作为治疗糖尿病的一线药物,近年研究显示其除降糖作用以外,还可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK)、磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶(phosphorylated p38 mitogen-activated protein kinase,p-p38MAPK),刺激醌氧化还原酶[NAD(P)H quinone oxidoreductase,NQO1]、谷胱甘肽S-转移酶a(glutathione S-transferase-a,GSTa)、过氧化氢酶(catalase,CAT)表达,阻滞晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs),减少GADPH氧化酶表达和改善胰岛素抵抗等机制发挥抗氧化应激作用,从而预防和延缓DN的发生和发展.     

糖尿病肾病的抗高血压治疗

糖尿病肾病是引发终末期肾病的主要原因之一。严格的抗高血压治疗可以预防和延缓糖尿病肾病的发生与发展。临床上通常需要一种以上的降压药才能将血压控制在低于130／80mmHg的理想范围。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)不仅可以有效地降低血压，并且具有不依赖于其降压效应的肾脏保护功能。血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)也具有降低血压和保护肾脏的作用。ACEI和ARB同属于治疗糖尿病肾病的一线降压药。β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂则属于二线降压药。其次可以选择的一类药物是利尿剂。只有当用上述药物不能将血压控制在理想范围时，才考虑加二氢吡啶类钙通道阻滞剂和α肾上腺素能受体阻滞剂。     

同位素肾图对诊断糖尿病肾病的临床价值探讨

目的探讨同位素肾图诊断糖尿病肾病的临床价值。方法 2008年至2011年34例2型糖尿病患者根据尿蛋白排泄率分为无蛋白尿、微量蛋白尿、临床蛋白尿三组进行了同位素肾图检查,与15例查体人员（正常对照组）同位素肾图比较,比较有效肾血浆流量,肾功能曲线峰时15 min残留率。结果 2型糖尿病无蛋白尿组、微量蛋白尿组、临床蛋白尿组分别与正常对照组比较,15 min残留率均升高;2型糖尿病并临床蛋白尿时,肾脏指数明显降低,有效肾血浆流量明显下降。结论同位素肾图能反映2型糖尿病早期肾病的肾脏血流动力学改变,可早期了解糖尿病患者肾脏受损程度,为临床治疗和随访提供依据。     

缬沙坦对2型糖尿病肾病的疗效观察

目的 观察缬沙坦对2型糖尿病肾病患者尿白蛋白排泄率（UAER）的影响。方法 49例2型糖尿病肾病（DN）患者随机分为观察组（25例）和对照组（24例）。全部对象均给予常规糖尿病药物治疗，观察组加予缬沙坦80mg／d，与对照组比较12周前后UAER的变化。结果 观察组UAER明显下降，显著优于对照组。结论 血管紧张素受体拮抗剂（缬沙坦）有益于减少糖尿病肾病患者微量白蛋白尿排泄，对DN有延缓进展的作用。     

糖尿病肾病与线粒体氧化应激

近年来的研究发现,氧化应激与糖尿病肾病的发生、发展有着密切联系.线粒体电子传递呼吸链氧自由基产生过多是高糖介导组织损伤主要原因之一,改善线粒体氧化应激状态成为防治糖尿病肾病新的研究方向.