雌激素受体突变型乳腺癌的耐药机制及其治疗策略

乳腺癌作为一种女性发病率最高的恶性肿瘤，严重威胁全球女性的健康。雌激素受体(Estrogen receptor, ER)阳性乳腺癌是其中占比最高的一种亚型，其发展受ER信号通路调控，临床治疗上除手术切除外还可辅以药物治疗。降低雌激素水平或拮抗ER功能的内分泌疗法是针对ER+乳腺癌的经典药物疗法，临床应用广泛且效果明确，但是在治疗中产生的耐药性在晚期或转移性乳腺癌中不可避免，其中一个关键耐药机制为ESR1(编码ERα的基因)基因突变，促使受体形成配体非依赖性激活构象并招募共激活分子，促进下游乳腺癌细胞生长、增殖和转移相关基因转录表达，导致抗雌激素治疗敏感性和有效性降低，目前抵抗突变耐药性乳腺癌的相关药物处于开发中。本综述重点探讨ERα激活性突变产生的耐药机制，总结了目前针对突变型ER+乳腺癌的有效治疗策略，为突变耐药性乳腺癌的治疗提供一定的思路。     

雌激素受体与肿瘤发生的研究进展

雌激素属于类固醇激素家族,与受体结合后调节靶基因的转录,在生物体内对维持正常的生命活动起重要作用。雌激素受体(Estrogen receptor,ER)是雌激素作用的靶位点,在相关信号通路中起主要作用,参与调节和维持生命体的基本活动。但雌激素受体表达异常对其靶器官肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等的发生有重大影响,还会影响雌激素非靶器官肿瘤的发生,如结肠癌、肺癌等。文章主要就经典的雌激素核受体ERα和ERβ与几种常见肿瘤的相关研究进展进行综述,为雌激素肿瘤防治及其靶向药物的开发提供理论依据。     

表观遗传修饰-他莫昔芬耐药机制研究的新方向

他莫昔芬(tamoxifen,TAM)为人工合成的非甾体类抗雌激素药物,被广泛用于雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性的乳腺癌患者的治疗.但是仍有约40％的ER阳性乳腺癌患者对TAM产生继发性耐药.目前对TAM耐药机制研究众多,而表观遗传学是最新的研究方向.在本综述中,我们将从表观遗传调控方面阐述当前对TAM耐药机制研究的新进展,以便更好地了解TAM耐药,并为乳腺癌治疗提供新的策略.     

乳腺癌4或6周期新辅助化疗前后ER PR Cerb-B2 Ki-67的表达与化疗疗效的关系

<正>新辅助化疗不仅可以有效治疗局部晚期乳腺癌或者是炎性乳腺癌,而且可以很好地提高保乳手术的概率、降低对肿瘤的分期和判断药物与肿瘤的相关性等。我院一般采取4、6个周期的新辅助化疗。雌激素(ER)、孕激素(PR)为乳腺癌分泌治疗疗效的预测物,而研究发现Cerb-B2与乳腺癌患者的预后不良有关系。Ki-67是了解肿瘤细胞增殖情况的标记物。本文通过对4、6个周期新辅助化疗疗效的对比和化疗前后ER、PR、Cerb-B2、Ki-67这     

口服选择性雌激素受体降解剂抗乳腺癌新药艾拉司群

选择性雌激素受体降解剂(selective estrogen receptor degrader,SERD)是雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性的晚期乳腺癌(breast cancer)内分泌治疗的常用药物。艾拉司群(elacestrant)是治疗晚期乳腺癌ER阳性,人表皮细胞生长因子受体(human epidermal growth factor receptor,HER)2阴性的新型口服SERD,疗效优于其他内分泌治疗,可显著改善患者中位无进展生存期,且对于ER基因α突变的乳腺癌患者有效。艾拉司群的上市将为ER阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者提供更有效的治疗药物选择。     

他莫昔芬在乳腺癌治疗中的耐药性机制研究

他莫昔芬用于治疗乳腺癌病人依赖于雌激素受体（ER）的存在，但大约一半ER阳性的病人会发展为耐药性表型，可有原因有；他莫昔芬的药理学特性，ER结构及功能的改变。肿瘤环境和肿瘤细胞遗传性改变的相互作用等，但关于耐药性产生的机制仍不明确，研究表明BCAR基因在体外可把雌激素依赖性乳腺癌细胞转化为雌激素非依赖性，他莫昔芬耐药性细胞。且ER阳性初期乳腺癌患者高水平的BCAR1/P130蛋白与其对他莫昔芬治疗的内在耐药性有关。     

他莫昔芬的遗传药理学研究及其临床应用

他莫昔芬(tamoxifen)为非固醇类抗雌激素药物,目前临床广泛用于雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌防治,但其不良反应显著.体内他莫昔芬经细胞色素P450(CYP)同工酶代谢,存在个体差异.其药物代谢遗传多态性已引起普遍关注.本文简要分析他莫昔芬的遗传药理学研究近况及其临床应用进展.     

乳腺癌雌激素受体与临床

<正> 自从发现乳腺、子宫肿瘤细胞含有雌激素受体(ER)以来,学者们对ER进行了广泛深入的研究,认为ER浓度与激素治疗有密切关系,ER(+)的复发性或转移性乳腺癌,激素治疗有效,而ER(-)者效果就很小甚至无效。早在1876年Beatson开始用治疗性卵巢去除术治疗乳腺癌,经过多年的临床观察确认,对有选择     

乳腺癌细胞中脱氧核糖核酸含量与ER及PR表达之间的关系

目的探讨乳腺癌细胞中脱氧核糖核酸(DNA)含量与雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)之间的相互关系及意义。方法从104例乳腺癌中筛选出符合DNA检测和免疫标记标准的病例35例,并对该组进行乳腺癌细胞中DNA含量、ER、PR表达的研究。结果该组乳腺癌病例发病年龄29～84岁,平均56.5岁,占104例乳腺癌3.36%。形态上,ER及PR免疫组化染色阳性结果主要为肿瘤细胞核着黄褐色,但也有部分胞浆着色,在35例肿瘤组织中,19例ER阳性,阳性率54.28%。14例PR阳性,阳性率40.0%。其中各型乳腺癌的阳性及DNA含量测定可根据本文表1～2明示。结论本研究结果发现,乳腺癌ER和PR的阳性率与肿瘤组织的分化程度,组织学分级和临床分期之间无明显差异,说明ER和PR阳性表达与肿瘤的形态学结构无明显相关,只是表明该肿瘤具有激素依赖性特征。同时研究结果表明检测DNA含量是预知肿瘤预后的一种独立的有效的方法。     

雌激素受体β与乳腺癌

乳腺癌是工业化国家女性中最常见的癌症,为排名在肺癌之后的第二大杀手[1].雌激素(estrogen)对于维持正常乳腺组织的发育和功能至关重要,其分泌紊乱可导致某些乳腺癌细胞的恶性增殖.雌激素受体α(estrogen receptorα,ERα)于1986年被克隆后,人们对其分子结构、生理功能和在乳腺癌发生发展过程中的作用进行了深入的研究,以其为靶点的药物也在临床实践中得到了广泛的应用[1,2].1996年又相继从大鼠[3]、人类[4]和小鼠[5]中发现ERβ,从而为进一步揭示包括乳腺癌在内的多种妇女疾病的发病机制开拓了崭新的视野.     

雌、孕激素受体检测与分娩发动的关系

关于人类分娩动因的研究仍是近年来学者们探讨的课题。自1967年Jensen等在乳腺癌细胞浆内发现了雌激素受体(ER),1973年Terenius等在乳腺癌细胞浆内又发现了孕激素受体(PR)以来,ER、PR水平的检测已日益受到人们的重视。70年代以来,雌,孕激素的测定已广泛应用于妇科肿瘤的检测和预后。子宫内膜异位症及正常月经周期子宫内膜的雌、孕激素水平的检测也多见文献报道。但对妊娠期子宫肌组织雌、孕激素水平与分娩发动关系的研究报道却较少见,雌、孕激素水平的变化是否通过其相应受体含量的变化而与分娩发动有关亦未明了。1967年,Jensen首先建…     

抗癌药他莫昔芬治疗耐受的分子生物学机制与对策

雌激素与雌激素受体(ER)介导的信号转导途径在乳腺癌的发生发展中起着至关重要的作用。内分泌治疗是ER阳性乳腺癌患者全身治疗的重要方法,通过阻断ER途径抑制肿瘤细胞的生长。近年来,非甾体抗雌激素类药物的应用是内分泌治疗的一个重要进展。他莫昔芬(TAM)是常用的抗雌激素药物,已广泛应用于临床,有较好的疗效。但是,肿瘤细胞对TAM的原发性和获得性耐受限制了其在临床上的应用。近期研究强调,生长因子受体和其他信号激酶途径高度激活,可介导ER基因组和非基因组作用,导致TAM治疗耐受。体外实验和临床研究证实,EGFR/HER2途径在TAM内分泌治疗耐受中的作用更为显著,提示阻断其信号转导途径有可能克服TAM耐受。     

遗传药理学与抗肿瘤药物个体化用药(下)

2抗肿瘤药物遗传药理学研究进展2.1他莫昔芬他莫西芬(tamoxifen,TAM),是一种非固醇类抗雌激素药物,目前广泛用于雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌患者的预防和治疗。TAM结构与雌激素相似,存在Z型和E型两个异构体。两者物理化学性质各异,生理活性也不同,E型具有弱雌激素活性,Z型则具有抗雌激素作用。如果乳癌细     

具有抗乳腺癌作用的新型芳香化酶抑制剂

雌激素依赖性(ER+)乳腺癌大约占乳腺癌病例总数的1/3,在绝经后的女性人群中这一数值占到了2/3。在临床治疗中,有两种针对激素的途径取得了一定成功,即通过选择性雌激素受体调节剂(SERMS)阻断雌激素作用或芳香化酶抑制剂(AI)抑制雌激素生物合成。特别是抗雌激素药物他莫昔芬,对ER+乳腺癌有显著疗效,但其抗药性,子宫/子宫内膜癌患病率增加限制了其使用。最近的报道显示,第三代非甾体AI,如阿那曲唑(anastrozde,Arimidex),可治疗激素依赖性乳腺癌,且比他莫昔芬更有效。AI对某些正常需要雌激素作用的部位有不利影响,这一发现促进了组织选…     

乳腺癌内分泌治疗耐药的机制及应对策略

内分泌治疗是雌激素受体阳性乳腺癌的治疗方法之一,治疗药物包括选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator, SERM)、选择性雌激素受体下调剂(selective estrogen receptor downregulator, SERD)和芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor, AI)。肿瘤细胞对内分泌治疗药物的耐受性是限制内分泌治疗药物临床应用的关键因素之一,耐药性又分为固有性耐药和获得性耐药。获得性耐药的产生可能与雌激素受体(estrogen receptor, ER)、受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)等通路介导的ERα共激活因子的过度表达,细胞周期调节因子的异常表达等有关。本文主要对乳腺癌内分泌治疗耐药发生的机制以及应对策略进行综述。     

来曲唑挑战他莫昔芬治疗乳腺癌

2项新的研究显示 ,诺华公司的芳香酶抑制剂来曲唑 (ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ ,Ｆｅｍａｒａ)治疗绝经后妇女乳腺癌的疗效比他莫昔芬好。试验结果表明 ,来曲唑作为一线药物治疗晚期乳腺癌及用作手术前治疗以减少肿瘤体积的疗效优于他莫昔芬。来曲唑广泛用于他莫昔芬治疗无效的绝经后妇女乳腺癌的二线治疗 ,诺华公司 2 0 0 1年初将申请来曲唑作为绝经后妇女的激素敏感性肿瘤的一线治疗药物。与细胞毒化疗不同 ,乳腺癌的激素治疗是靶向性的 ,它能抑制雌激素刺激肿瘤生长的作用 ,只对雌激素受体阳性的肿瘤有效。雌激素受体阻滞剂如他莫昔芬能阻止雌激…     

乳腺癌患者人表皮生长因子受体-2表达与雌激素受体孕激素受体的关系

<正>乳腺癌是危害妇女健康的常见恶性肿瘤,居全球女性肿瘤的首位。其发生发展与体内激素受体状态、癌基因的激活及抑癌基因的失活密切相关。随着分子生物学的发展,雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体-2(CerbB-2)已成为估测预后及指导治疗的重要指标。本研究通过检测80例乳腺癌患者CerbB-2、ER、PR的表达,分析CerbB-2与ER、PR的关系,从而更为有效、准确     

他莫昔芬在妇女非恶性肿瘤疾病中的应用

<正> 他莫昔芬(Tamoxifen TAM三苯氧胺)是一种合成的非甾体类抗雌激素药物,主要与雌二醇竞争结合肿瘤雌激素受体,从而抑制肿瘤生长。主要用于乳腺癌和卵巢癌的治疗。近年来,在妇科其他疾病中的应用也有新的进展,本文简述如下:     

Ang-2和ER在乳腺良恶性肿瘤中的表达及生物学意义

目的 研究乳腺癌组织中血管生成素(Ang-2)和雌激素受体(ER)的表达及生物学意义.方法 采用免疫组织化学SABC法,检测85例乳腺癌及42例乳腺纤维腺瘤中Ang-2和ER的表达情况,并评价其与乳腺癌临床病理学因素之间的关系.结果 乳腺癌组织中Ang-2阳性率(68.24%,58/85)明显高于乳腺纤维腺瘤(7.14%,3/42)(P<0.01),Ang-2表达与患者年龄、肿瘤大小、病理分型及ER无明显关系(P>0.05).Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌者的Ang-2表达阳性率高于Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌者(P<0.05).有淋巴结转移者的Ang-2阳性率明显高于无淋巴结转移者(P<0.01).ER在乳腺癌中的阳性率为58.82%(50/85),在乳腺纤维腺瘤中无阳性表达.结论 乳腺癌组织中Ang-2有异常表达,与乳腺癌的预后有关.     

ER、PR和CerbB-2表达与乳腺癌临床病理因素相关性分析

目的:探讨乳腺癌巾雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体-2(CerbB-2)癌基因表达及其与乳腺癌临床病理的相关性.方法:采用常规免疫组化法检测213例临床病理资料完整的乳腺癌组织中的CerbB-2、ER和PR表达.结果:CerbB-2、EB和PR的阳性率分别为43.2%(92/2131、54.0%(115/213)、50.7%(108/213).CerbB-2的表达与肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移和临床分期呈正相关(P<0.05),与病理类型无关,在ER和PR均阳性组的表达低于二者均阴性组的表达(P<0.05);ER和PR的表达与患者的肿瘤大小、病理类型无关.结论:CerbB-2、ER、PR表达与乳腺癌的发生发展有关,CerbB-2、ER、PR的测定是判断乳腺癌预后的重要指标,可以为临床制定乳腺癌的综合治疗方案提供重要依据.