肝脏胰岛素抵抗与2型糖尿病

胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是因肝脏等靶组织对胰岛素敏感下降导致高胰岛素血症、糖耐量受损的一种病理性反应。IR作为2型糖尿病典型的病理特征,其发病机制是抗糖尿病研究的焦点。本文就糖尿病状态下的糖代谢、脂代谢、氧化应激、线粒体功能障碍、内质网应激、炎症与肝脏胰岛素抵抗相关信号通路的分子生物学机制进行综述,为糖尿病治疗提供新思路及理论指导。     

Ang(1-7)通过调节内质网应激改善骨骼肌脂代谢及胰岛素抵抗

骨骼肌胰岛素抵抗在2型糖尿病发病中起到重要作用,血管紧张素可通过内质网应激机制改善骨骼肌脂代谢,从而改善胰岛素抵抗。近年来研究探索了内质网应激的具体分子机制,本文主要讨论了血管紧张素通过内质网应激对骨骼肌脂代谢及胰岛素抵抗的影响及其可能的机制。     

炎症和自噬及其交互作用在胰岛素抵抗中作用机制的研究进展

胰岛素抵抗是2型糖尿病的早期症状、核心特征和主要发病机制之一。胰岛素抵抗是机体对正常剂量胰岛素的生理性应答减弱,导致机体葡萄糖摄取和利用效率下降,因此为维持机体血糖的稳定,保证正常生理功能,机体自发代偿性地分泌过多胰岛素从而产生高胰岛素血症。引起胰岛素抵抗的主要原因为各种刺激导致的胰岛素转导信号通路异常。由肥胖引起的慢性炎症状态和自噬被证实在胰岛素抵抗的发生发展中起重要作用,炎症信号通路的激活及炎症因子的大量释放干扰胰岛素受体信号转导,自噬失调可导致内质网应激和线粒体功能紊乱等,从而影响胰岛素信号通路,导致胰岛素抵抗。炎症和自噬在胰岛素不同靶器官中的作用机制各不相同,慢性炎症状态和自噬可相互影响、相互调节,共同在胰岛素抵抗中发挥作用,使胰岛素抵抗的发生机制更为复杂。本文就慢性炎症状态和自噬在胰岛素不同靶器官中的作用机制及二者的交互作用进行综述。     

中医药改善Ⅱ型糖尿病胰岛素抵抗机制研究

胰岛素抵抗是Ⅱ型糖尿病的重要病理基础,与糖尿病并发证的危险因素密切相关,并参与糖尿病发生、发展、结局的全过程。中药的优势是多途径、多环节、多靶点、多方面的综合协调作用,改善Ⅱ型糖尿病胰岛素抵抗的机制,主要是通过增加胰岛素受体数目及敏感性,改善胰岛素受体后缺陷(胰岛素信号传导环节,相关脂肪细胞及炎症因子,细胞内在机制等)发挥作用的。     

胰岛素抵抗与潜在的线粒体功能不全的分子机制

胰岛素刺激骨骼肌糖原合成的减少导致葡萄糖转运缺陷是2型糖尿病病因的主要因素,这种缺陷的分子机制可因为心肌细胞内脂质代谢物如脂肪脂酰辅酶A和二酰甘油增加所导致,由此又可激活丝氨酸/苏氨酸激酶的级联反应,从而通过胰岛素受体底物1的丝/苏氨酸磷酸化作用造成胰岛素信号通路缺陷。最近磁共振波谱仪研究资料证实线粒体功能减少会使瘦弱健康老人和瘦弱有胰岛素抵抗的2型糖尿病后代心肌细胞内脂质堆积和出现胰岛素抵抗,这种胰岛素抵抗是因为线粒体密度下降所致,由此说明胰岛素抵抗的细胞分子机制。     

炎症与胰岛素抵抗

许多证据表明,胰岛素抵抗是一个慢性非特异性炎症持续过程。发生胰岛素抵抗的分子机制主要是靶细胞胰岛素受体后信号通路的缺陷。肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、白细胞介素6等炎性因子影响胰岛素受体后信号转导。阐明炎症引起胰岛素抵抗的具体分子机制的临床意义在于,对炎症性疾病如代谢综合征、动脉粥样硬化、2型糖尿病的治疗提供理想的靶点及有力的理论根据。     

Rab5在胰岛素抵抗机制中的作用

糖尿病是以胰岛素抵抗(IR)为特征的代谢紊乱性疾病,其发病机制十分复杂,多环境因素和大量易感基因共同参与其致病过程,对IR的研究是探索糖尿病发病机制的重要切入点之一.Rab5为一种调节胞吞作用的小GTP酶,最近的研究发现其不仅参与调节细胞膜上葡萄糖转运蛋白4(GLUT-4)的转运上膜,与胰岛素信号通路中多种分子相互作用,还与肥胖的发生相关.此外,Rab5 还参与自噬体的形成,而肝细胞自噬作用的缺陷将促进内质网应激和IR[1-2].这些结果均提示Rab5可能是机体IR发生分子机制中的一个重要环节.     

GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者胰岛β细胞保护机制的研究进展

2型糖尿病是一种慢性代谢紊乱性疾病,其主要病理机制是氧化应激、内质网应激、慢性炎症反应、线粒体功能障碍等导致的胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1RA）作为一种新型降糖药物,兼具减重、降低糖化血红蛋白、心血管保护作用。研究表明,GLP-1RA能够通过多种途径对胰岛β细胞发挥保护作用,本文将对Nrf2/ARE、AMPK/PARP、mTOR1、AMPK/ULK1/2等4条通路对胰岛β细胞产生保护作用的相关机制作一综述,以期为GLP-1RA在2型糖尿病中的临床应用提供思路。     

JNK信号通路在糖尿病心肌病中的作用研究进展

糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病的主要并发症之一,是一种可以诱发心力衰竭、心律失常、心源性休克和猝死的原发性心肌病。c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号转导通路是人体重要的信号通路,可通过诱导细胞凋亡、促进心肌肥大、诱导炎症、传递内质网应激信号、参与胰岛素分泌不足及胰岛素抵抗等环节来促进DCM的发生、发展。JNK信号通路相关抑制剂的研发为预防、延缓、治疗DCM提供了新思路。本文对JNK信号通路在DCM发生、发展中的作用机制及研究进展作一综述。     

Endoplasmic Reticulum Stress and Metabolic Syndrome: Mechanisms and Therapeutic Potential /内质网应激与代谢综合征的机制及治疗潜能

代谢综合征是指包括肥胖、脂质代谢紊乱、高血压和胰岛素抵抗在内的代谢异常症候群,是心血管和神经系统疾病的独立危险因素,发病过程中伴有脂肪因子（细胞因子和趋化因子）和瘦素的分泌失调。这些改变调节免疫、炎症反应,引起下丘脑饱食中枢的失衡。代谢综合征和神经系统疾病（如中风、抑郁症、阿兹海默病）存在相关性的分子机制目前尚不清楚。目前已知的联系代谢综合征和心血管疾病、神经疾病的分子和细胞机制包括：氧应激、糖、脂代谢的改变,胰岛素、瘦素分泌异常,凋亡和自噬等。最新研究表明,内质网应激反应（或未折叠蛋白反应）在代谢综合征患者的各个组织中被激活。下丘脑的内质网应激与炎症和瘦素、胰岛素抵抗有关。肝脏的内质网应激导致脂质沉积和胰岛素抵抗,而脂肪组织中的内质网应激触发炎症反应,调节脂肪因子的分泌。同时炎症反应可以进一步恶化内质网应激。另外,内质网应激直接导致自噬的发生而自噬可进一步加剧内质网应激。这些内质网应激与细胞损伤机制的相互作用可以影响胰岛素信号转导从而参与代谢综合征的发病。本文不仅综述了近期关于代谢综合征引起的心血管和神经系统疾病的发病机制,也分析了内质网应激在代谢综合征所致心血管和神经系统疾病中的作用。     

帕金森病与糖尿病相关机制研究进展

越来越多的证据表明,帕金森病和糖尿病这两种与年龄相关的慢性疾病,具有非常相似的失调通路。环境因素和遗传易感性在这两种疾病的病因和进展中都起着作用,而根据最近的研究发现,线粒体功能障碍、内质网应激、炎症和代谢的改变可能导致胰岛素抵抗,并最终导致糖尿病和/或神经退行性变。本综述就糖尿病与帕金森病发病风险、两者之间存在的共同通路以及相关性治疗逐一分析。     

Mfn2调节线粒体自噬

线粒体融合蛋白2(Mfn2)是由位于人体1号染色体短臂36.22上的Mfn2基因所编码的一种高度保守的跨膜GTP酶,位于线粒体外膜或内质网.Mfn2可调控线粒体融合、转运及线粒体自噬,胰岛素抵抗,抑制肿瘤细胞增殖,促进细胞凋亡,通过线粒体-内质网结构偶联参与内质网应激调控等.本文概括介绍Mfn2的结构和功能基础,总结Mfn2调控线粒体自噬机制及其在线粒体-内质网结构偶联中的作用的研究新进展.     

肥胖引起的胰岛素抵抗对认知障碍的影响机制研究进展

摘要:肥胖是引起胰岛素抵抗的主要原因,胰岛素抵抗又是大脑认知障碍发展的重要因素。目前对于由肥胖引起认 知障碍的病理机制研究多数集中在线粒体功能障碍和神经炎症等方面,这些因素均可阻碍脑胰岛素信号通路,导致认知 功能损伤。改善大脑胰岛素抵抗或许是逆转由肥胖等代谢紊乱性疾病导致认知损伤的一种较为有效的治疗策略。该文 根据近年来的相关研究进展,综述了由肥胖导致的氧化应激、慢性低度炎症、糖脂代谢紊乱对大脑胰岛素信号通路的影 响机制,以及由于脑内胰岛素作用失调引起的突触可塑性、神经元信号传导及神经保护作用和脑内淀粉样蛋白代谢等改 变,进一步导致认知障碍发生的机制。     

蛋白酪氨酸磷酸酶-1B与胰岛素信号转导

2型糖尿病是一种常见的代谢紊乱疾病，其特征是外周对胰岛素产生抵抗作用，大约有90％～95％的糖尿病患者伴有胰岛素抵抗，在分子水平表现为胰岛素与胰岛素受体结合后信号转导缺失。蛋白酪氨酸的磷酸化水平是细胞内信号转导的重要调节因素，它由蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）和蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）共同调控．近年研究发现，蛋白酪氨酸磷酸酶1B可以去磷酸化蛋白酪氨酸，在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。因此明确PTP-1B与胰岛素信号传导的关系可能成为2型糖尿病的治疗的新靶点，本文对其关系综述如下。     

胰岛素受体底物1与肝硬化胰岛素抵抗的研究进展

肝硬化与胰岛素抵抗密切相关,临床表现为高糖血症、高胰岛素血症、高脂血症以及各种细胞因子的异常增高,其病理机制目前尚不明确。近来研究发现,肝硬化胰岛素抵抗与胰岛素受体底物有关,而胰岛素受体底物是胰岛素信号传导通路中的关键信号分子,它可通过表达上调或下调、翻译后修饰,以及亚细胞定位来改变胰岛素信号的传导,其中翻译后修饰中的磷酸化/去磷酸化显得尤为重要且较为复杂。再者,不同病因的肝硬化胰岛素受体底物的作用途径并不相同。     

严重烫伤大鼠肝细胞跨膜信号传导的研究

本文研究３０％体表皮肤全层烫伤大鼠的肝细胞膜胰岛素受体结合性质变化和对肝细胞膜腺苷酸环化酶活性调节，探讨跨膜信号传导在烫伤后胰岛素抵抗中的作用。结果证明烫伤后肝细胞膜胰岛素受体结合容量降低，胰岛素对腺苷酸环化酶抑制的敏感性下降。提示烫伤后肝膜信号传递障碍可能影响糖代谢异常和引起胰岛素抵抗。     

罗格列酮对胰岛素抵抗大鼠血清抵抗素和血压的影响

胰岛素抵抗是代谢综合征的核心,后者包括冠心病、高血压病、2型糖尿病、肥胖等一组临床疾病.抵抗素(resistin)作为一种脂肪细胞因子被认为可导致胰岛素抵抗,可能是联系肥胖、胰岛素抵抗及糖尿病的重要信号分子.本研究应用果糖诱导制作胰岛素抵抗高血压动物模型,观察罗格列酮对胰岛素抵抗大鼠血清抵抗素及血压的影响,探讨其可能的作用机制.     

降糖三黄片对2型糖尿病大鼠胰腺β细胞BIP基因表达的影响

目的：观察降糖三黄片对2型糖尿病大鼠胰岛β细胞BIP基因表达的影响,探讨其干预内质网应激介导的β细胞凋亡的作用机制。方法：40只4周龄Wistar大鼠被随机分为正常组和2型糖尿病组。高脂＋蛋氨酸饲料喂养30只低周龄Wistar大鼠1个月,建立胰岛素抵抗模型,结合小剂量STZ腹腔注射,建立2型糖尿病大鼠模型,随机分为2型糖尿病模型组和降糖三黄片组,降糖三黄片组予以灌胃中成药降糖三黄片治疗2个月,测定血清胰岛素、血脂、血糖,进行治疗前后比较;免疫组化方法测定各组大鼠胰岛β细胞BIP基因的表达。结果 ：降糖三黄片可明显改善2型糖尿病大鼠血糖、血脂代谢紊乱,改善胰岛素抵抗,明显上调内质网应激特征性分子BIP基因的表达。结论：降糖三黄片通过上调2型糖尿病大鼠胰岛β细胞BIP基因的表达,维持胰岛β细胞内环境的稳定,保护胰岛β细胞,减少内质网应激介导的胰岛β细胞凋亡。     

内质网应激在糖尿病心肌病中的研究进展及药物干预

糖尿病心肌病是指发生在糖尿病患者中,在除外高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病以及其他心脏结构疾病的情况下,存在左心室功能不全的心肌疾病,主要表现为心脏结构、形态学、功能以及代谢方面的异常。内质网作为一个细胞器,其功能与脂质的合成、钙离子稳态、蛋白质折叠和成熟相关。内质网相关功能的紊乱导致了细胞内的应激反应,称为内质网应激。内质网应激在起始阶段通过未折叠蛋白反应来代偿受损的内质网功能,这个过程主要是通过IRE-1、ATF6、PERK这3种内质网表面跨膜蛋白及其下游促进生存的信号分子来调控的;然而当内质网应激反应过度或者持续时间较长时,未折叠蛋白反应就会启动其下游由CHOP、Caspase-12、JNK介导的凋亡信号通路,最终将会引起细胞凋亡。糖尿病心肌病的发病机制非常复杂,目前研究认为内质网应激与糖尿病心肌病的发生发展相关。高血糖、游离脂肪酸的积累及炎症反应可能是诱发内质网应激的触发因素。为了寻求特异性的治疗方法,近年来国内外学者研究发现许多药物可以通过抑制内质网应激来减少心肌细胞凋亡,改善心脏功能,延缓糖尿病心肌病的发生发展。本文主要针对糖尿病心肌病发展过程中内质网应激作用机制以及不同的药物通过不同的方式来改善内质网应激反应进行综述。      

胆汁酸与代谢综合征的研究进展

代谢综合征包括肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常等。近年来研究发现,胆汁酸代谢影响代谢综合征某些因素的发展,同时其也是重要的信号分子。核激素受体法尼醇X受体和膜受体G蛋白偶联胆汁酸受体5在糖脂代谢方面发挥着重要作用。减肥手术可以使胆汁酸水平增加,同时降低体质量、改善胰岛素敏感性。因此,使用胆汁酸树脂、TGR5激动剂或FXR激动剂调节胆汁酸的水平和信号,或许可以治疗肥胖和2型糖尿病。