AKR1C3:防治前列腺癌向去势抵抗性前列腺癌进展的新靶标

0 引言 雄激素和雄激素受体(androgen receptor,AR)通路激活在前列腺癌的发生、发展中具有重要作用.因此,以降低血清雄激素水平和拮抗AR为目的的雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy,ADT)一直是治疗晚期前列腺癌及其转移癌的经典方法,但经过12～18月的ADT后,超过80％的患者不可避免的发展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC),生存期不超过2年[1-2].最近研究表明,前列腺癌细胞自身获得经由胆固醇从头合成雄激素的能力以及肿瘤利用肾上腺来源的激素前体转化为雄激素是前列腺癌进展为CRPC的关键因素[3-6].     

雄激素受体在前列腺癌细胞中作用及其靶向治疗的研究进展

雄激素受体(androgen receptor, AR)在前列腺癌的发生发展中扮演重要角色。雄激素剥夺疗法(androgen deprivationtherapy, ADT)早期可成功抑制肿瘤的生长, 但最终导致肿瘤复发并进入激素抵抗阶段。AR对前列腺癌基质细胞起促进肿瘤增殖和转移作用, 是上皮腔样细胞的存活因子, 而对肿瘤干细胞样细胞及上皮基底细胞的增殖起抑制作用, AR在不同类型细胞中的不同作用向当前ADT传统的疗法提出挑战, 为发展新的治疗策略提供理论依据。目前以AR为靶点的靶向治疗药物研发也取得一些进展。本文就AR在前列腺癌不同类型细胞中的作用及靶向治疗方面的进展加以综述。      

前列腺癌雄激素剥夺治疗的新思路——睾酮最大控制临床研究新进展

前列腺癌是常见的男性恶性肿瘤之一,其发病率位居男性恶性肿瘤第二位。前列腺癌的发病率居于所有男性恶性肿瘤首位。中国男性的前列腺癌发病率低于欧美国家,但随着生活方式、饮食习惯的西化以及人均寿命延长,前列腺癌的发病率也呈现逐年升高的趋势。雄激素受体（androgen receptor,AR）在前列腺癌的发生、发展过程中扮演着重要角色,抑制AR信号转导通路是前列腺癌治疗的基础,比如在去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）治疗中,使用AR拮抗剂能够竞争性结合AR并阻断内源性雄激素的结合,从而干扰雄激素依赖的细胞下游反应,阻止前列腺癌的进展。雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy,ADT）是前列腺癌治疗的基石,国内专家共识中前列腺癌去势治疗有效定义的睾酮（testosterone,T）水平为低于50 ng/dL。随着研究的深入,越来越多的研究表明T低于20 ng/dL的患者临床预后更佳：T ＜ 20 ng/dL时可以诱导包括雄激素敏感和部分雄激素不敏感亚群细胞的死亡,在治疗间隙细胞增殖时可以获得雄激素高度敏感的细胞群,从而延长了去势抵抗的时间。如果不能达到T ＜ 20 ng/dL,可能会导致部分雄激素不敏感的亚群持续存在,这些亚群在再次治疗后会快速增殖,加速肿瘤向去势抵抗发展。目前控制T水平的促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRHa）的有效性和安全性在研究中和临床上均得到了明确的验证,在药物层面上提供了控制T ＜ 20 ng/dL的临床可行性。通过总结T水平与ADT新进展,探讨最大限度控制T水平与前列腺癌治疗中患者受益、药物疗效及安全性的关系。     

雄激素阻断治疗后前列腺癌组织中肿瘤干细胞比例变化

目的 研究雄激素阻断治疗（androgen deprivation therapy ,ADT）对前列腺癌组织中肿瘤干细胞比例的影响,探讨激素非依赖性前列腺癌形成的机制。方法 实验分为ADT治疗组和无ADT治疗组,应用免疫荧光技术比较两组前列腺癌患者术前术后标本中肿瘤干细胞的比例变化。结果 无ADT组术前穿刺标本和前列腺根治切除术后标本肿瘤干细胞比例差异无统计学意义[（3.56±1.33）%vs. （3.78±1.39）%, n=9, t=-0.686, P=0.512] ,在ADT组,接受雄激素阻断治疗3月后,与穿刺标本比较,根治切除标本中前列腺癌肿瘤干细胞比例明显升高[（3.44±1.81）% vs. （9.22±1.71）% ,n=9,t=-6.353, P=0.000]。在癌旁组织,也可见ADT后干细胞标志的增加。结论 雄激素可能参与前列腺和前列腺癌组织中干细胞的分化;雄激素非依赖性前列腺癌的形成可能与前列腺癌肿瘤干细胞有关。     

晚期前列腺癌内分泌治疗的研究进展

前列腺癌是全球男性中第二常见的恶性肿瘤,也是男性癌症相关死亡的第二大常见原因。前列腺特异抗原(prostate specific antigen, PSA)筛查的引入导致了前列腺癌的早期诊断,但仍有一部分患者被诊断为或进展为高危、局部晚期或转移性疾病。在这些患者中,雄激素和雄激素受体(androgen receptor, AR)在前列腺癌进展中的重要性已经被认识到。因此,将睾酮水平降低到去势水平一直是晚期前列腺癌治疗的基石。在过去的几十年里,尽管存活率有问题,雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy, ADT)仍被广泛认为是晚期前列腺癌的标准治疗方案。本文对晚期前列腺癌患者的内分泌治疗现状和进展进行综述。     

前列腺癌中雄激素受体的表观遗传学研究进展*

雄激素受体（androgen receptor,AR）作为核内转录因子是前列腺癌中最常见的治疗靶标,在去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer,CRPC）中雄激素受体也起到了非常重要的作用。去势抵抗性前列腺癌的发生发展机制是当前的研究热点。表观遗传学的改变在前列腺癌的发展中具有重要作用。甲基化、乙酰化及非编码RNA可以通过对雄激素受体信号通路的调控促进或者抑制前列腺癌的发生发展。本文将近期关于前列腺癌雄激素受体信号通路表观遗传学的调节机制进行综述。      

抗雄激素药物治疗去势抵抗型前列腺癌的机制研究进展

去势抵抗型前列腺癌（castration-resistant prostate cancer ,CRPC）是指经内分泌治疗产生耐药并继续发展的致命性前列腺癌,雄激素受体（androgen receptor,AR）激活途径仍是这一阶段前列腺癌发展的驱动机制,因此抗雄激素治疗仍然是重要的治疗手段之一。虽然许多新型抗雄激素治疗药物在临床治疗中显示了显著的疗效,但同时耐药也频繁出现。本文就近年来几种主要抗雄激素治疗药物的作用及相应的耐药机制进行综述。     

mpMRI联合99mTc-PSMA SPECT/CT检测前列腺癌新辅助雄激素剥夺治疗后显著残留病灶的价值研究

背景与目的:雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)是前列腺癌患者常用的治疗方法之一,然而对于ADT后病灶的变化,目前仍缺乏直接、精准的评估方法.以术后病理学检查结果作为金标准,初步探讨多参数磁共振成像(multiparametric magnetic resonance im...     

前列腺癌雄激素依赖转化后雄激素受体基因表达变化的研究

背景与目的:前列腺癌雄激素依赖性转化的机制目前尚不完全清楚,多数认为雄激素受体(androgen receptor,AR)基因的变化可能起重要作用,本研究主要探讨AR基因表达变化在前列腺癌雄激素依赖转化过程中的作用.方法:通过对33例晚期前列腺癌患者进行雄激素阻断治疗并长时间的随访,期间有18例患者发生了雄激素依赖转化,15例患者未发生雄激素依赖转化.采用RT-PCR法测定18例患者雄激素依赖转化前后及15例患者雄激素阻断治疗前后癌细胞内AR基因的表达情况.结果:18例患者雄激素依赖转化前后AR基因的表达分别为[(28.4±3.4) Ct vs (36.7±1.8)Ct],两者之间差异有统计学意义(t=14.43,P<0.001),15例患者雄激素阻断治疗前后AR基因的表达分别为[(29.5±3.1)Ct vs (29.1±3.2)Ct],两者之间差异无统计学意义(t=0.409,P>0.05).结论:AR基因表达增强是前列腺癌雄激素依赖转化的原因之一.     

双磷酸盐对接受去势治疗的激素敏感型前列腺癌患者防治骨质丢失的研究进展

前列腺癌（prostate cancer,PC）可以通过多个途径增加患者的骨质丢失,破坏骨完整性。去势治疗（androgen deprivation therapy,ADT）为激素敏感型晚期PC的标准治疗手段,但ADT可以加速患者的骨质丢失,增加骨相关事件（skeletal related events,SREs）的发生率。随机对照临床研究已经证实双磷酸盐类药物可以防治接受ADT的激素敏感型PC患者的骨质丢失,增加其骨密度,减少或延缓SREs的发生,提高患者的生活质量。     

抗雄药物诱导性神经内分泌前列腺癌的研究进展

接受新型雄激素受体途径抑制剂（ARPI）的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的患者往往在治疗应答中表现出耐药性,肿瘤获得雄激素受体（AR）-独立亚型,使癌细胞不再依赖于AR通路继续生长。CRPC患者在接受ARPI治疗后,部分患者不仅未达到临床获益,反而出现疾病进展,即神经内分泌前列腺癌（NEPC）,NEPC与不良预后密切相...     

CPCC晚期前列腺癌中国专家共识——转移性激素敏感性前列腺癌起始应用新型内分泌治疗的全程管理（2022年版）

转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）是需要持续关注的男性健康问题。2021年国内外各大指南关于mHSPC初始系统治疗推荐进行了重要更新，新型内分泌治疗（novel hormone therapy，NHT）联合雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）成为最重要的系统治疗方案。同时转移性前列腺癌原发灶局部治疗、转移灶定向治疗（metastasis-directed therapy，MDT）、基因检测、新型影像学（next-generation imaging，NGI）等新技术、新理念快速发展，推动mHSPC全程诊疗格局进一步改变。中国与欧美地区前列腺癌在遗传背景、早筛开展、初诊疾病分布及临床表现等方面均存在明显差异，为解答中国mHSPC临床管理相关的热点及争议问题，由中国前列腺癌研究协作组（Chinese Prostate Cancer Consortium，CPCC）组织多学科专家筛选关键决策问题，结合最新发表数据，经过多轮投票及讨论，最终形成《CPCC晚期前列腺癌中国专家共识——转移性激素敏感性前列腺癌起始应用新型内分泌治疗的全程管理（2022年版）》，以期为mHSPC真实世界临床管理提供决策参考。     

沉默LMTK2对去势抵抗性前列腺癌PC3细胞增殖的影响

摘 要：［目的］ 研究Lemur 酪氨酸激酶2（Lemur tyrosine kinase 2，LMTK2）在去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer ，CRPC）中对雄激素受体（androgen receptor，AR）的调节作用并提出可能的作用机制。［方法］ 设计合成针对LMTK2基因的siRNA（siLMTK2），阴性对照siRNA（NC）；采用瞬时转染法将以上siRNA转入前列腺癌PC3细胞，不转染的细胞设置为空白对照(Mock)；采用Western blot检测转入LMTK2 siRNA对前列腺癌细胞及空白对照（Mock）中LMTK2蛋白表达的影响；通过克隆形成实验和细胞增殖实验考察沉默LMTK2基因对PC3细胞的肿瘤形成和增殖的影响。［结果］ 研究发现沉默LMTK2基因后，前列腺癌PC3细胞中LMTK2 mRNA和蛋白质表达水平显著降低；相反地，雄激素相关基因的转录显著升高。另外，LMTK2基因沉默会导致PC3细胞成瘤能力和增殖能力增强，即致癌性增强。［结论］ 本研究发现LMTK2是一种AR活性的负调节因子，沉默LMTK2基因能上调AR活性从而增强前列腺癌PC3细胞的增殖。这也为CRPC患者的治疗提供了一种新靶标，从而能够采取更有效的治疗方法。     

三氧化二砷重新激活PC-3前列腺癌细胞雄激素受体基因的表达

目的探讨三氧化二砷（As2O3）重新激活PC-3前列腺癌细胞雄激素受体（AR）基因的表达。方法用免疫组织化学的方法，对用浓度为2mg／L的As2O3处理前后的PC-3前列腺癌细胞和阳性对照的LNCaP前列腺癌细胞（AR）基因的表达情况进行检测分析。结果As2O3处理过的PC-3前列腺癌细胞AR的阳性表达率明显增高（P〈0．05）。结论As2O3可以重新激活PC-3前列腺癌细胞（AR）基因的表达。     

LncRNA PCGEM1和雄激素受体在前列腺癌中的共定位表达及临床意义

背景与目的：长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)可参与肿瘤调控,有研究提示lncRNA PCGEM1可能影响雄激素受体(androgen receptor,AR)通路。本研究拟检测前列腺癌lncRNA PCGEM1和AR的表达情况,探讨其在前列腺癌中的表达及意义。方法：构建RNA核酸探针,应用荧光原位杂交(lfuores-cencein situ hybridization,FISH)技术检测前列腺癌lncRNA PCGEM1的表达情况,并使用荧光免疫组织化学技术检测前列腺癌AR的表达;采用RNA-pull down技术检测PCGEM1和AR的共同作用。结果：依赖AR的LNCaP细胞的PCGEM1表达水平显著高于非AR依赖性的PC3和DU145细胞,差异有统计学意义(P<0.01)。前列腺癌组织中PCGEM1的表达与AR表达程度显著相关。与良性前列腺肿瘤相比,转移性肿瘤中的PCGEM1细胞核内定位显著不同,雄激素去势显著影响PCGEM1的表达及细胞内定位。而共定位检测发现,PCGEM1与AR之间存在一定程度的共定位现象。结论：本研究通过FISH研究发现,PCGEM1表达在雄激素去势条件下显著上调,而在转移性前列腺癌中,PCGEM1和AR的共定位表达表明,lncRNA PCGEM1和AR相互作用可能共同参与调控前列腺癌的恶性进展及转移。     

前列腺癌患者血清睾酮水平、前列腺雄激素受体表达与精索静脉曲张相关研究

目的：研究血清睾酮水平、前列腺雄激素受体（AR）表达与精索静脉曲张的相关性,为临床前列腺疾病诊治提供一定理论依据。方法选取未经药物治疗的64例前列腺癌患者,其中实验组为32例前列腺癌合并精索静脉曲张患者,对照组为32例前列腺癌不伴精索静脉曲张患者,记录两组患者一般情况,并行血清睾酮水平、前列腺雄激素受体检测及病理组织学检查。结果对照组血清睾酮水平为（5.89±1.32）ng/ml,实验组血清睾酮值为（6.07±1.16）ng/ml,差异无统计学意义（P﹥0.05）。实验组前列腺雄激素受体的阳性表达率为62.5%,低于对照组84.4%,差异有统计学意义（P﹤0.05）。AR的表达均与伴精索静脉曲张前列腺癌分期呈负相关（r=-0.318, P﹤0.05）。结论前列腺雄激素受体表达在前列腺癌精索静脉曲张的发病及病情进展中发挥了重要的作用。     

双磷酸盐治疗和预防前列腺癌骨相关事件研究进展

前列腺癌（prostate cancer,PC）癌细胞转移到骨后,首先激活破骨细胞进而使成骨细胞活性增加形成前列腺癌骨转移病灶,导致一系列骨相关事件（skeletal related events,SREs）的发生。去势治疗（androgen deprivation therapy,ADT）可以加速激素敏感型PC患者的骨质丢失,增加SREs的发生。随机对照临床研究证实双磷酸盐类药物不仅对激素抗拒型PC或激素敏感型PC骨转移治疗有效,能够缓解骨痛,增加患者骨密度,减少SREs的发生,而且对接受ADT的激素敏感型PC患者也可以预防骨质丢失,减少或延缓SREs的发生。此外,双磷酸盐类药物可以治疗高钙血症,提高骨转移患者的生活质量。     

转移性激素敏感性前列腺癌的诊疗进展

前列腺癌作为仅次于肺癌的全球男性第二高发肿瘤,其治疗是医疗界面临的一大挑战.但可喜的是前列腺癌的病死率在许多国家持续降低,这不仅得益于早期筛查诊断方法的改善,也得益于治疗方法的进展,使得某些已出现转移的患者推迟了因前列腺癌死亡的时间.转移性前列腺癌(mPC)大体可分为两种:未接受雄激素剥夺治疗(ADT)且对雄激素治疗敏感的mPC,即转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)和对ADT不再敏感的mPC,即转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC).本文重点关注的是对mHSPC诊疗中所取得的进展与面临的挑战.     

LSD1和AR在前列腺癌中的表达及其意义

目的检测赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶（LSD1）和雄激素受体（AR）在前列腺癌中的表达,探讨其与前列腺癌的Gleason分级、临床分期、复发和转移之间的关系。方法收集150例前列腺癌患者随机标本制作组织芯片,另30例非肿瘤性前列腺组织作为对照。用免疫组织化学EnVision法检测两组标本中LSD1和AR的表达情况。结果前列腺癌组织中LSD1和AR阳性率分别为90.7%和80.3%,非肿瘤性前列腺组织中阳性率分别为20.0%和10.0%。相关分析表明,LSD1和AR在前列腺癌中的表达与Gleason分级以及复发相关,与临床分期和转移无相关性。结论 LSD1和AR可能是预测前列腺癌复发及预后的重要生物学指标。     

可变剪接事件结合剪接因子预测雄激素剥夺疗法治疗前列腺癌患者预后模型的建立

目的:探讨可变剪接事件及剪接因子对雄激素剥夺疗法（ADT）治疗的前列腺癌患者预后的预测作用。方法:从TCGA数据库下载60例进行ADT治疗的前列腺癌患者相关临床、转录组信息,并获得可变剪接事件信息。通过R语言程序包,使用LASSO、Cox回归模型筛选相关可变剪接事件及剪接因子,建立相关模型,进行独立预后分析及相关调控网...