一个早逝型脊髓小脑共济失调家系ATXN3基因动态突变的研究

目的:对早逝型脊髓小脑性共济失调(SCA)家系患者进行表型评价及分子遗传学诊断。方法:采用病例回顾和体检方法对家系进行调查,对存活并配合的家系成员进行基因检测。采用聚合酶链反应分别扩增SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA6及SCA7致病基因的CAG重复序列,用8%变性聚丙烯酰胺凝胶电泳及荧光标记引物进行突变分析。结果:家系5代,目前共有14例发病,现患者仅存活4例,最早发病者信息不详,对其余13例进行表型评价。发病年龄33.5±7.71岁,病程11.6±4.03年,去世年龄46.0±7.16岁,遗传早现和遗传印记现象明显。对核心家系7例进行基因检测,5例为兄妹(包括3名患者),2例为其中2例患者的无症状未婚子女。3例患者SCA3/MJD致病基因ATXN3 CAG重复分别为72/29、74/29和73/29,2例患者子女分别为73/29和75/14,2例正常成员未携带异常重复突变,未发现SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA6及SCA7基因中CAG突变性扩增。结论:ATXN3基因中CAG三核苷酸重复拷贝数的异常扩增是早逝型SCA3/MJD家系致病原因,CAG重复在传递过程中极不稳定是否导致该家系患者早逝,还有待进一步证实。2例未发病成员携带异常突变基因,预测将来可能发病。     

脊髓小脑性共济失调3型、7型患者三家系的临床表现和基因突变

目的 探讨脊髓小脑性共济失调3型、7型的基因突变特点及临床表现.方法 总结3个家系中13例患者的临床表现,对13例患者、4例＂健康＂成员和4例普通成员,采用PCR法、琼脂糖凝胶电泳检测扩增产物、基因测序等技术分析SCA3、7型基因内CAG三核苷酸重复序列的长度和扩增数.结果 1个家系中4例患者存在SCA3/MJD（CAG）n扩增突变,CAG重复数为65～74次;2个家系中9例患者存在SCA7（CAG）n扩增突变,CAG重复数为40～52次.两亚型在神经系统受累部位等方面存在差异.结论 SCA3/MJD和SCA7型患者临床表现存在一定的差异,有利于鉴别及分型,但是基因检测是SCA患者确诊的唯一有效的诊断方法.     

经测序证实的广东马查多-约瑟夫病的临床及基因突变特征研究

目的了解广东脊髓小脑型共济失调3型(Spinocerebellar ataxia type3,SCA3)/马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease,MJD)的临床以及基因突变特征。方法应用聚合酶链式反应(PCR)和琼脂糖凝胶电泳以及测序技术,检测分析了广东省12个经临床诊断为SCA家系的21名患者、3名家系"正常人"以及8名散发SCA患者的SCA3/MJD基因三核苷酸重复突变,并分析基因确诊的SCA3/MJD患者的临床特征。结果检出10个SCA3/MJD家系15例患者,2例症状前患者,散发病例未检出SCA3/MJD患者。测序证实异常SCA3/MJD基因三核苷酸重复突变次数为70～81次,正常等位基因重复次数为14～36次,SCA3/MJD常见的临床表现除进行性加重的小脑性共济失调外,还常常合并锥体系以及锥体外系异常,发现一个SCA3/MJD家系患者表现为"纯"小脑性共济失调。结论 SCA3/MJD是广东最常见的SCA亚型,SCA3/MJD具有明显的临床异质性。     

经测序证实的广东马查多-约瑟夫病的临床及基因突变特征研究

目的了解广东脊髓小脑型共济失调3型（Spinocerebellar ataxia type3,SCA3）／马查多一约瑟夫病（Machadoloseph disease,MJD）的临床以及基因突变特征。方法应用聚合酶链式反应（PCR）和琼脂糖凝胶电泳以及测序技术,检测分析了广东省12个经临床诊断为SCA家系的21名患者、3名家系“正常人”以及8名散发SCA患者的5CA3／MJD基因三核苷酸重复突变,并分析基因确诊的SCA3／MJD患者的临床特征。结果检出10个SCA3／MJD家系15例患者,2例症状前患者,散发病例未检出SCA3／MJD患者。测序证实异常SCA3／MJD基因三核苷酸重复突变次数为70～81次,正常等位基因重复次数为14～36次．SCA3／MJD常见的临床表现除进行性加重的小脑性共济失调外,还常常合并锥体系以及锥体外系异常,发现一个SCA3／MJD家系患者表现为“纯”小脑性共济失调。结论SCA3／MJD是广东最常见的SCA亚型,SCA3／MJD具有明显的临床异质性。     

脊髓小脑性共济失调1例分析并文献复习

目的:讨论1例脊髓小脑性共济失调患者的临床表现及家族遗传情况.方法:对1例脊髓小脑性共济失调患者的病史资料进行分析,总结临床表现及遗传情况.结果:脊髓小脑性共济失调以共济失调为主要临床表现,经过基因测序发现,主要为CAG的重复顺序扩增所致.结论:脊髓小脑性共济失调是一种常染色体显性遗传疾病,共济失调为其主要临床表现.     

三峡库区两个遗传性白内障家系的发现与遗传学研究

目的对两个遗传性白内障家系进行遗传学调查,分析其遗传规律。方法对三峡库区病残儿进行医学鉴定,筛查遗传性白内障患儿,寻找具有家族史的先证者进行家系成员发病情况调查,确认他们的表型,绘制遗传系谱图,进行遗传学分析。结果发现2例遗传性白内障。家系共有3个患者,包括2男1女,呈3代连续遗传;家系共有4个患者,包括2男2女,呈4代连续遗传。结论发现了2个遗传性白内障家系,其遗传方式均为常染色体显性遗传。     

家族高发性2型糖尿病家系人群的建立与特征分析

目的：建立一个可用于系统研究2型糖尿病遗传和环境危险因素的高发家系人群。方法：选择可能的家族性2型糖尿病家系140个，全部非患者采血做OGTT确认，并对新老患者用免疫学方法、系谱分析和分子生物学方法排除1型糖尿病、MODY型和线粒体遗传阳性家系，对有2个或2个以上2型糖尿病患者的115个家系进行分析。结果：先证者亲属中2型糖尿病患病率为34．20％，新检出率为8．77％，两代以上有患者的家系数占59．13％，先证者同胞患病率为48．37％，不同性别组的患病率和新检出率无显著差异，在115个家系中未观察到有统计学意义的母系效应。结论：该家系人群家系结构全面，诊断明确，亲属为糖尿病发病高危人群，适合作为进一步研究遗传和环境危险因素的目标人群。     

河南省致死性家族失眠症家系遗传生物学分析

目的 了解河南省致死性家族性失眠症(FFI)临床表现、致病因子、遗传规律及家族性流行特征,探索预防及控制对策.方法 对河南省FFI家系7代175名家族成员的迁徙史和发病史进行追踪调查分析,采集患者及家族成员静脉血标本进行PRNP基因检测、限制性片段长度多态性(RFLP)NspI酶切分析及序列测定,对死亡患者尸检、采集脑组织进行神经病理学检查和western blot方法检测PrPSc蛋白.结果 2例FFI确诊患者临床症状典型;该FFI家族中死亡的23人中有13人出现与先证者相似的FFI临床症状;90个家族成员血标本检测中出现20个PRNP基因178位密码子突变携带者,129位等位基因为M/M纯合子,突变检出率为22.22%;男女性别比约为1∶1;自先证者祖父辈以来发病年龄有逐渐提前的趋势(遗传早现).结论 该家系FFI家族聚集性发病特点明显,是国内罕见的最大的朊病毒引起FFI发病的家族.     

全外显子组测序鉴定侏儒症家系基因突变及产前诊断

目的 揭示一侏儒症患者家系的遗传病因,为遗传咨询和产前诊断提供有效信息。方法 应用全外显子组测序(whole exome sequencing, WES)技术对侏儒症家系成员进行致病基因及突变位点筛查,结合临床表型,确定候选基因的致病位点,通过Sanger测序法对WES结果进行验证,排除二代测序假阳性位点。最后,利用鉴定得出的该家系致病基因的突变位点信息对患者胎儿进行产前诊断。结果 WES结果显示先证者、先证者父亲、先证者胎儿均存在FGFR3基因NM＿001163213.1:c.1626C>G(p.Asn542Lys)位点杂合变异,先证者妻子此未位点未发生突变。胎儿经超声检测股骨长度低于-2SD,有极大概率患有侏儒症。Sanger测序检测结果与上述WES结果一致,进一步证明了该检测结果的可靠性。结论 FGFR3基因NM＿001163213.1:c.1626C>G(p.Asn542Lys)位点杂合变异是侏儒症的重要发病原因,侏儒症患者3代的遗传咨询和产前诊断应重视该位点的检测。     

舞蹈病一家系临床分析及基因诊断

目的从分子水平探讨Huntington舞蹈病(HD)的致病突变,为该家系的基因诊断和遗传咨询提供科学依据。方法对该病进行家系调查,应用巢式PCR及琼脂糖凝胶电泳技术检测患者、HD症前高风险成员、正常人(CAG)n片段的长度,进行基因诊断。结果该家系符合常染色体显性遗传病特征,患者DNA电泳显示2条扩增区带,正常人显示1条扩增区带。结论舞蹈病为常染色体性遗传病,患者相关基因分端(CAG)n重复序列存在异常扩增。     

儿童时期以癫痫起病的早发型阿尔茨海默病患者及其家系早老素基因1突变研究

目的探讨1例儿童时期以癫痫起病的早发型阿尔茨海默病患者及其大家系的早老素基因1(PSEN1)突变情况。 方法选择2014年11月28日至2015年11月14日在北京大学第一医院神经内科门诊确诊为早发型阿尔茨海默病患者(先证者)及其大家系(Ⅰ～Ⅳ代)为研究对象。本例先证者为男性,现年36岁,因"癫痫,异常家族史"就诊,于本院进行遗传咨询,希望明确病因。早发型阿尔茨海默病诊断标准：①发病年龄<65岁;②临床检查结果支持痴呆的证据;③超过2个领域存在认知障碍;④进行性记忆力下降伴其他认知障碍;⑤无意识障碍;⑥无其他系统性疾病或脑疾病可解释的记忆和认知障碍。收集先证者及其家系成员临床资料,采用靶向捕获二代测序(TGS)技术对其进行基因分析,发现PSEN1突变后,对所有外显子和内含子边界PSEN1进行聚合酶链反应(PCR)检测,采用Sanger方法进行基因突变验证。本研究遵循的程序符合北京大学第一医院人体试验委员会所制定的伦理学标准,得到该委员会批准,并与受试者签署临床研究知情同意书。 结果①本例先证者(Ⅲ₁₆)于12岁时出现癫痫发作,15岁开始口服丙戊酸钠治疗后癫痫发作被控制,33岁停药后复发,再次采取丙戊酸钠缓释片治疗后癫痫被控制。本例先证者在本院进行相关检查的结果显示,智力、运动功能发育正常,头颅MRI检查结果未见异常,最终临床诊断为"原发性癫痫" 。但是,患者自述于35岁开始出现记忆力下降,定向功能减退。②先证者的祖母(Ⅰ₂)于30多岁出现精神障碍,40岁左右死亡。先证者的父亲(Ⅱ₆)、2位伯父(Ⅱ₂与Ⅱ₃)、2位姑姑(Ⅱ₄与Ⅱ₅)均于35岁左右出现进行性记忆力下降、智能倒退,均于40岁左右死亡,并符合早发型阿尔茨海默病诊断标准,而被诊断为早发型阿尔茨海默病患者。③TGS检测结果显示,先证者PSEN1基因的第5外显子c.346G>A(p.Glu116Lys)杂合突变,先证者之子(Ⅳ₁₈,12岁),先证者四姑的长子(Ⅲ₁₁,45岁)及长子之子(Ⅳ₁₁,7岁),先证者五姑的三女儿(Ⅲ₁₅,29岁),均为PSEN1基因的第5外显子c.346G>A(p.Glu116Lys)杂合突变携带者,均尚无进行性记忆力下降、智能倒退等早发型阿尔茨海默病临床症状。 结论明确早发型阿尔茨海默病患者家系的临床和分子遗传学特征,可为该病患者准确的遗传咨询和进一步的产前诊断奠定基础。     

2型糖尿病遗传病因的流行病学研究

对３６３例２型糖尿病先证者家系及２９１例人群对照家系进行了以人群为基础的遗传流行病学病例－对照研究。结果显著的：糖尿病先证者一级亲属（父母、同胞、子女）的累积发病率为３．９４％,对照组一级亲属１．０９％,相对危险度（ＲＲ）为３．６２,差异有非常显著性意义（χ２＝３６．５４,Ｐ＜０．００１）;无论男性或女性一级亲属,先证者组的累积发病率均非常显著地高于人群对照组;诊断时年龄＜５５岁先证者的一级亲属,其糖尿病累积发病率和相对危险度均显著高于诊断年龄＞５５岁组。二项分布显示先证者一级亲属中２型糖尿病的分布呈明显的家庭聚集性,先证者一级亲属的遗传度为４０．４％（男性４２．６％,女性３８．６％）;２型糖尿病在同胞中的分离比为０．０３２,显著低于０．２５,不符合单基因遗传的特征。     

Ⅱ型糖尿病的家庭聚集性研究

目的　通过对Ⅱ型糖尿病家庭聚集性的分析,探讨遗传因素在糖尿病患者一级亲属成员发病中所起的作用及其相对危险度。方法　采用以人群为基础的遗传流行病学病例对照研究方法,对３６３ 例Ⅱ型糖尿病先证者家系及２９１ 例人群对照家系进行了调查。结果　先证者家系一级亲属糖尿病的患病率为３ ．９４ ％ ,对照组一级亲属为１ ．０９ ％ ,相对危险度为３ ．６２ ,各组血缘亲属的相对危险度均在３ ．０ 以上;糖尿病先证者诊断时年龄越轻,其一级亲属的糖尿病患病率和相对危险度越高,其家系内发生多例糖尿病病例的可能性越大。结论　Ⅱ型糖尿病具有明显的家庭聚集倾向,其一级亲属对糖尿病的遗传易感性较高,是糖尿病预防和控制的重点人群。     

罕见β-地贫-88 C>G( HBB： c.-138 C>G)杂合突变复合ɑ-地贫家系一例的分子遗传学特征并文献复习

为探讨1例罕见β-地贫基因-88 C>G(HBB:c.-138 C>G)杂合突变(β-88 C>G/βN)复合α-地贫基因Hb Westmead杂合突变(ɑwsɑ/ɑɑ)家系的分子遗传学特征。上海儿童医学中心三亚市妇女儿童医院产前诊断中心于2022年6至8月对该家系三代成员进行队列研究, 采集该家系三代成员的外周血样本进行血常规、血红蛋白(Hb)分析, 采用二代测序技术(NGS)对家系成员的外周血样本进行地中海贫血基因检测, 并采用Sanger测序进行验证。结果显示, 该家系成员中先证者、先证者父亲、先证者叔叔及先证者堂弟平均红细胞体积(MCV)分别为70.1 fl、71.9 fl、73.1 fl 以及76.6 fl, 平均红细胞血红蛋白量(MCH)分别为21.5 pg、22.0 pg、22.6 pg以及 23.5 pg, 血红蛋白A2(HbA2)分别为5.3%、5.4%、5.4%以及5.5%, 均表现为小细胞低色素、HbA2值升高, 胎儿血红蛋白(Hb F)略升高或正常, 无贫血;先证者祖母、母亲及弟弟的分析结果均正常。基因分析结果示:先证者携带β-88 C>...     

淮安地区食管癌遗传流行病学研究

[目的]了解遗传因素在淮安地区食管癌发病中的作用及食管癌的遗传模式.[方法]采用以人群为基础的病例对照家系研究,收集97对淮安当地原发性食管癌患者及其对照的家系资料,调查这些家系所有一级亲属的肿瘤发病率;应用多因素非条件Logistic回归估计食管癌家族史的发病风险,Li-Mantel-Gart法计算食管癌的分离比,Penrose法估计遗传模式,Falconer法计算遗传度.[结果]淮安地区食管癌先证者与对照的食管癌家族史差异有统计学意义,先证者家系的一级亲属食管癌患病风险显著高于对照家系,其同胞分离比为0.026(95%CI:0.0003～0.028),Ⅰ级亲属食管癌的遗传度为(24.769±7.038)%.[结论]淮安地区食管癌具有明显的家族聚集性,遗传因素在淮安地区食管癌病因中占一定比重,其遗传模式呈现多基因遗传方式.     

一个变应性鼻炎家系的遗传特征及调查分析

目的调查某变应性鼻炎家系的遗传特点及流行病学特征。方法对该家系进行问卷调查、体格检查及实验室检查。结果该家系五代共111人(男62人,女49人),变应性鼻炎患者41人(男26人,女15人),男性发病率(43.55%)高于女性(28.57%),但差异无统计学意义。和先证者有血缘关系的亲属中Ⅲ、Ⅳ代患病率为73.53%。明显高于配偶的发病率9.68%(χ2=28.74.P<0.01)。先证者Ⅰ级亲属遗传度为72.78%±7.01%。结论该家系变应性鼻炎具有明显的家族集聚性,符合常染色体显性遗传特点。冷空气、烹调油烟和灭蚊剂等是该家系的主要危险因素。     

小脑性共济失调两家系

小脑萎缩引起共济失调并不多见 ,本文报道两家系 4～ 5代 6 0人中有 14例患病 ,实属罕见 ,说明其具有明显的遗传性。先证者 (见图 1)Ⅲ3,女 ,36岁 ,因步态不稳、缓慢、加重 2年 ,饮水反呛半年入院。体查 :神志清楚 ,阔底步态 ,吐词稍慢清晰 ,无声嘶、双侧瞳孔等大等园 ,直径约 2ｍｍ ,对光反射灵敏 ,眼球见水平方向细小震颤 ,咽反射迟钝 ,心肺无异常 ,脊柱无畸形 ,四肢肌张力高 ,下肢尤明显 ,双手轮替动作试验速度缓慢 ,腱反射 ( ) ,Ｒｏｍｂｅｒｇ征阳性 ,无病理性反射 ,头颅ＭＲＩ :结果为小脑萎缩。家系 (见图 1) :4代 2 1人中有 4人发病…     

一例Gitelman综合征家系的临床特征及基因突变分析

目的 分析Gitelman综合征患者的临床特征及基因突变类型。方法 收集先证者及家系成员临床资料及实验室检查结果，采集其外周静脉血，经测序分析寻找相关突变位点，结合临床特征对其突变基因进行分析。结果 先证者的临床特征和实验室检查基本符合Gitelman综合征诊断。基因突变分析显示，先证者及其弟弟的SLC12A3基因第1号外显子存在c.248G>A(p.Arg83Gln)杂合错义的致病突变；先证者、先证者弟弟和先证者女儿的SLC12A3基因第7号内含子与第8号外显子之间存在c.965-1＿976delins-ACCGAAAATTTT缺失插入突变，该突变可导致NCCT蛋白在第7内含子和第8外显子之间的剪接位点异常，最终导致蛋白活性和功能受损。结论 Gitelman综合征患者起病隐匿，临床医师需详细问诊与完善实验室检验；SLC12A3基因c.248G>A(p.Arg83Gln)和c.965-1＿976delins-ACCG A A AATTTT突变是该Gitelman综合征家系的可能致病变异。     

原发性小脑共济失调的临床与CT

原发性小脑共济失调又称marie氏共济失调,是中枢神经系统变性病,病变主要累及小脑、脊髓侧索及下橄榄核,多有家族遗传史,本文对10例患者的临床与CT进行分析。一般资料本组男6例,女4例,年龄最大的52岁,最小18岁,有家族遗传史5例。10例均在入院时进行了CT检查。CT检查距发病时间1年内1例,1—2年4例,2—3年2例,3—4年2例,9年1例。     

原发性肝癌的遗传流行病学研究

目的　研究原发性肝癌的遗传模式 ,探讨本病的遗传与环境的交互作用。方法　采用Penrose法、简单分离分析和Falconer法对乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)阳性队列中的 10 0例原发性肝癌家系资料进行遗传流行病学研究。先证者样本来自同地区 9万名 8年随访队列人群 ,分析遗传模式并将队列中家系样本发病情况分别与队列人群和一般人群的发病情况进行比较 ,计算遗传度。结果　先证者家系一级亲属肝癌发生率为 4 .0 % ,高于一般人群发生率 (0 .4 4 % ) ,也高于队列人群的肝癌发生率 (1.0 3% )。HBsAg阳性在先证者家系中存在聚集 ,且HBsAg阳性与肝癌的发生有强相关(OR =8.4 4 ,95 %CI :3.37～ 2 0 .0 6 ,P <0 .0 0 1) ;应用Penrose法计算 ,同胞肝癌发生率 一般人群肝癌发生率 (s q)接近 1 q1 2 ;简单分离分析提示不符合单因子遗传模式 ;与一般人群遗传度相比 (5 9%±7% ) ,队列人群遗传度h2 =4 2 %± 6 % ,P <0 .0 5。在控制了HBsAg后 ,一般人群遗传度下降为4 7%± 7% ,队列人群遗传度下降为 2 9%± 8%。结论　肝癌不符合单基因遗传模式 ,为一多因子疾病 ,受遗传与环境的综合影响。