替考拉宁在中国成人患者中的群体药动学研究

目的建立中国成年患者的替考拉宁(teicoplanin,TEC)群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)模型,考察TEC药动学参数的影响因素。方法前瞻性收集139例革兰阳性球菌感染患者静脉注射TEC后的222份常规监测血药浓度和相关信息,采用一级消除的一室模型进行数据拟合,并应用非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model,NONMEM)程序建立PPK模型。采用Bootstrap、正态预测分布误差法(normalized predictive distribution error,NPDE)进行最终模型评价。利用蒙特卡洛模拟法对给药方案进行优化。结果确定了肌酐清除率(creatinine clearance,CLcr)、白蛋白(albumin,ALB)为影响TEC清除率的主要因素。最终模型为:CL(L·h^-1)=1.24×(CLcr/77)0.564×31/ALB;V(L)=69.2。验证表明,模型稳定、有效,且有较好的预测效能。对于不同ALB和CLcr的多数患者起始负荷剂量400 mg/q12h,iv,3次,维持剂量400~800 mg·d^-1的给药方案可达有效治疗谷浓度。严重感染者需调整负荷剂量至800 mg/q12h,iv,3次,维持剂量400~800 mg·d^-1的给药方案来确保血药浓度达到15 mg·L^-1以上。结论本实验报道了CLcr、ALB对TEC清除率有显著影响,所建模型对TEC在中国成人患者中实现个体化给药具有重要应用价值。     

肾移植患者麦考酚酸的群体药动学研究

 目的建立国人肾移植患者在移植初期3个月的群体药动学模型。方法研究对象为52例采用环孢素、吗替麦考酚酯(MMF)和糖皮质激素三联免疫抑制治疗方案的肾移植患者。收集其服药后不同时相的血样560份以及相应的生理、病理和实验室检查数据。运用非线性混合效应模型建立麦考酚酸的群体药动学模型,考察身高、体重、年龄、性别、剂量、血清肌酐、移植术后天数、合并用药、UGT1A9启动子11个单核苷酸基因多态性等对药动学参数的影响。模型验证采用200次bootstrap。结果以一级吸收和消除的二房室模型拟合麦考酚酸的药动学过程为佳,一级速率条件算法计算。体重和移植术后时间是麦考酚酸清除率的影响因素。麦考酚酸清除率的群体药动学公式为:CL/F(L·h^-1)=0.554.TBW(kg).(1-e^-1.14·POD)。MPA平均清除率为31 L·h^-1,与白种人的文献报道值相吻合。Bootstrap法的验证结果与模型计算值也相符。结论建立的麦考酚酸群体药动学模型有一定代表性,为采用Bayesian法进行个体化给药奠定基础。     

替硝唑在中国不同民族健康志愿者中的群体药动学研究

 目的建立替硝唑在中国不同民族中的群体药动学模型,为临床个体化给药提供参考。方法用群体药动学方法,对50名汉、蒙、朝、回、维族健康志愿者的血药浓度进行分析,用非线性混合效应模型(NONMEM)程序建立替硝唑的群体药动学模型,考察人口统计学指标、生化指标等相关因素对药动学参数的影响,并进行模型验证。结果选择一级吸收和消除的二室模型为结构模型,药动学参数CL₁,CL₂,V₁,V₂和Ka的群体典型值及其相对标准误差分别为0.807L·h^-1(10.7%),205L·h^-1(9.32%),3.29L(17.7%),19.0L(15.4%)和1.51h^-1(8.28%)。同时民族和体重对中央隔室清除率有显著影响(P<0.001),民族和性别对中央隔室表观分布容积有显著影响(P<0.001),体重对外周隔室表观分布容积有显著影响(P<0.001)。结论用NONMEM软件拟合建立的替硝唑群体药动学模型,经验证稳定可靠。     

3种估算茶碱群体药动学参数方法的评价

 群体葯动学是将经典的药动学模型与群体统计模型结合起来，研究药物在人体内的典型处置过程，其研究方法通常称为一步法（即NONMEM法）。本丈通过口服茶碱的群体药动学研究来评价不同 估算群体药动学参数方法的能力，讧明一步法能得到比传统方法更好的参数估算，且尤适用于处理临床 大量零散的非均匀数据，是值得推广的一种方法。     

一步法估算茶碱群体药动学参数

 本文推荐估算群体药动学参数的一步法，已编成微机程序，可以应用于均匀与非均匀数据作药动学处理，当将原始数据输入微机后，经过一步计算，即可得到药动学参数的群体值。通过对23例服用茶碱治疗的哮喘病人，所获得的111对数据的运算，以及按时间分布递减到99，76，65及46对数据的运算，得到与二步法相似的结果，证明本法具有病例多，群体代表性强，个体病人取血次数少，计算快速，实用广泛等优点。     

多民族健康志愿者口服酒石酸唑吡坦片的群体药动学研究

 目的 建立酒石酸唑吡坦在中国不同民族中的群体药动学模型,为临床个体化给药提供参考。方法 选择汉、蒙、朝、维4个民族各10名（男、女各5、回族9名（男5女4健康志愿者,口服酒石酸唑吡坦片10 mg后测定血药浓度,用非线性混合效应模型（NONMEM程序建立酒石酸唑吡坦的群体药动学模型,并考察人口统计学指标、生化指标等相关因素对药动学参数的影响,并进行模型验证。结果 选择一级吸收和消除的带有滞后时间的一室模型为结构模型,药动学参数CL/F、V/F和K_a的群体典型值及其相对标准误差分别为23.1 L·h-1(7.58%、53.0 L(5.11%和5.07 h-1(13.6%。同时性别和民族因素对清除率有显著影响（P<0.001,民族因素对表观分布容积有显著影响（P<0.001。结论 用NONMEM软件拟合建立的酒石酸唑吡坦群体药动学模型,经验证稳定可靠。     

环孢菌素群体药动学的研究及应用

 目的以环孢菌素(CSA)为模型药物,在NONMEM程序构建的群体药动学模型的基础上,通过EXCEL实现个体化给药。方法以群体药动学模型为基础,采用1～2个实测的血药浓度点在EXCEL中运用最小二乘法估算每位病人个体间差异值。根据给药剂量、病人个体信息、个体间差异值和残留随机效应值进一步计算得出预测血药浓度值和预测血药浓度变异范围。结果由实测的ρ₀(谷浓度)为基础估算个体间差异值,进而得到的预测血药浓度与观测值拟合较好,优于采用ρ₂(给药后2h浓度)、或ρ₀加ρ₂时所得的结果。结论在群体药动学系统分析的基础上,运用EXCEL通过1个血药浓度实测值可以实现个体化给药。     

替考拉宁的HPLC法测定

目的建立快速测定替考拉宁含量的高效液相色谱法。方法采用Waters Symmetry C18色谱柱(250mm×4.6 mm,5μm),流动相为3.0 g/L无水磷酸二氢钠缓冲液-乙腈,梯度洗脱,流速为1.0 mL/min,柱温为40℃,检测波长为254 nm。结果替考拉宁质量浓度在0.1¹.0 g/L范围内,峰高与质量浓度呈线性关系,相关系数为0.999 9。用标准加入法做回收率试验,回收率结果在98.26%1.0 g/L范围内,峰高与质量浓度呈线性关系,相关系数为0.999 9。用标准加入法做回收率试验,回收率结果在98.26%⁹9.74%。将方法应用于替考拉宁粗粉含量的测定,测定结果的相对标准偏差(n=6)为0.90%。结论该方法快速、准确,可用于替考拉宁生产过程质量控制分析。     

替考拉宁的 HPLC 法测定

目的建立快速测定替考拉宁含量的高效液相色谱法。方法采用WatersSymmetryC18色谱柱（250mm×4．6mm,5μm）,流动相为3．0g／L无水磷酸二氢钠缓冲液-乙腈,梯度洗脱,流速为1．0mL／min,柱温为40℃,检测波长为254nm。结果替考拉宁质量浓度在0．1～1．0g／L范围内,峰高与质量浓度呈线性关系,相关系数为0．9999。用标准加入法做回收率试验,回收率结果在98．26％～99．74％。将方法应用于替考拉宁粗粉含量的测定,测定结果的相对标准偏差（n=6）为0．90％。结论该方法快速、准确,可用于替考拉宁生产过程质量控制分析。     

中药儿童群体药动学试验设计要点

儿童由于身体发育尚未完善,药物在体内分布代谢有其自身的特点,且在不同年龄、体质量区间的差别很大,使得儿童用药剂量不能简单地参考成人用药剂量进行折算。群体药动学是研究目标人群药物代谢参数的有效方法,尤其适用于儿童这一特殊群体,可有效避免经典药物代谢取血点多所带来的伤害,并可充分了解协变量影响因素的大小,可见掌握药物在儿童中的群体典型值意义重大。提出了中药在儿童群体中开展药动学研究的试验要点与技术方法。     

羟基喜树碱注射液在肿瘤患者体内的群体药代动力学

 目的 研究羟基喜树碱在肿瘤患者的群体药动学（ PPK ）特征,为临床调整肿瘤患者的个体用药提供新途径。 方法 60 例肿瘤患者静脉滴注羟基喜树碱后,采集不同时间的静脉血样 260 个点, HPLC 测定羟基喜树碱的血药浓度。以非线性混合效应模型（ NONMEM ）程序法分析羟基喜树碱群体药代动力学参数。 结果 羟基喜树碱二室模型最终的群体药动学参数群体标准值 <> CL ₁ , <> V ₁ , <> CL ₂ , <> V ₂ 分别为（ 18.3 ± 4.71 ） L·h-1 ,（ 12.6 ± 2.15 ） L ,（ 18.3 ± 2.32 ） L·h-1 ,（ 26.8 ± 4.81 ） L 。男性的中央室清除率是女性的 1.512 倍,群体模型有较好的拟合优度。 结论 NONMEM 法对二室模型群体参数估算的血药浓度值与实测值有良好的相关性,性别对中央室清除率参数影响较大。本试验获得的羟基喜树碱群体参数可以为羟基喜树碱在肿瘤病人的临床个体化用药提供支持。     

肿瘤病人静脉输注甲氨蝶呤的群体药动学研究

 目的建立甲氨蝶呤(MTX)在肿瘤病人静脉输注的群体药动学(PPK)模型,并考察模型的预测能力。方法收集61名接受MTX静脉输注的肿瘤病人的血清MTX浓度276个,利用PPK软件PKBugs,定量分析体重(WT)、身高(HT)、年龄(Age)、体表面积(BSA)、血清肌酐浓度(Scr)和肌酐清除率(CLcr)对PK参数的影响,并计算清除率(CL)、室间清除率(Q)、中央分布容积(V₁)和外周分布容积(V₂)。采用浓度预测误差为指标,评估PPK模型对验证组26名病人45个血清MTX浓度预测的准确性和精密度。结果MTX在肿瘤病人静脉输注的体内过程符合1级消除2室开放模型。PPK模型为:LnCL=1.98+0.0096×(WT-67.8)-0.72×(Scr-1.04),LnQ=-1.39,LnV₁=3.41,LnV₂= 1.93-0.013×(Age-42.4)。CL,Q,V₁和V₂及其个体间变异系数分别为(7.84±2.42)L·h^-1(37%),(0.36±0.40) L·h^-1(129%)、(31.46±11.03)L(51%)和(10.53±12.53)L(115%)。模型预测偏差为0.097 mg·L^-1,精密度为0.23 mg·L^-1,相对误差为136%;预测浓度与观察浓度的配对t检验P值为0.10,无显著差异。结论此PPK模型能够较准确地描述MTX在肿瘤病人静脉输注的PPK特征,其预测能力尚待进一步评估。     

中国癫痫儿童丙戊酸钠群体药动学模型预测性能评估

目的回顾已发表的中国癫痫儿童丙戊酸钠群体药动学模型,通过外部验证评估其预测性能,为个体化给药提供参考。方法通过数据库检索已发表的中国癫痫儿童丙戊酸钠群体药动学模型,利用回顾性收集的患者信息进行外部验证,评价模型的预测能力。结果利用101例次血药浓度数据对检索到的4个中国癫痫儿童丙戊酸钠模型进行验证。结果显示,4个模型MPE、MAE、RMSE值相差不大,模型预测浓度与实测浓度拟合度好。Ding等建立的模型各区间预测误差符合率较好,对我院癫痫患儿更具针对性,但4个模型预测准确度差异不大。结论通过对4个模型预测性能的评估,模型B预测性能相对更好,但4个模型准确度整体差异不大。种族差异可能是影响模型准确度的重要因素,在后续研究中有待进一步探讨。     

甲氨蝶呤大剂量化疗的群体药动学研究

 目的在淋巴瘤化疗患者中建立大剂量甲氨蝶呤(MTX)的群体药动学模型,评价病生理和临床因素对药物分布和消除的影响,并利用Bayesian方法预测药物浓度达到目标值(0.2μmol·L^-1)所需要的时间。方法82名恶性淋巴瘤病人接受了大剂量甲氨蝶呤化疗并入组。利用NONMEM法建立药动学模型。考察病生理因素、临床合用药对药动学行为的影响。利用交错确认法和自举法对模型进行验证。结果大剂量甲氨蝶呤化疗符合二室模型分布特征。药动学参数及其个体间变异如下:清除率CL 7.45L·h^-1(个体间变异51.4%),中心室表观分布容积V1 25.9L(22.4%),外周室分布容积V2 9.23L(42.3%),室间转运系数Q 0.333L·h^-1(70.7%)。血清肌苷浓度对清除率、体重对表观分布容积表现出明显的影响。Bayesian方法能够预测给药后44h药物浓度及达到安全阈值(0.2μmol·L^-1)所需要的时间。结论血清肌苷和体重分别对甲氨蝶呤体内清除率和表观分布容积有影响。利用Bayesian估计和44h药物浓度可以预测个体的药动学参数和达到0.2μmol·L^-1所需要的时间。     

用 NONMEM 法建立中国成年患者服用地高辛群体药动学模型

 目的 建立中国成年人中服用地高辛患者的群体药动学（ PPK ）模型,促进个体化给药。 方法 收集 155 名长期规律服用地高辛患者的 262 例次稳态地高辛的测定结果以及相关临床数据。应用 NONMEM 软件求算 PPK 参数值,建立基本模型和最终模型。运用内部验证法,验证模型的可靠性。 结果 地高辛达到稳态时,其 PPK 模型符合口服吸收一室模型。地高辛体内清除和患者血清肌酐浓度、体重、是否有合并用钙离子拮抗剂（ CCB ）、螺内酯 (SPR) 有关。最终模型可表达为： <> CL /<>F=9.33 × 0.512^(SCR/119.1) × [1+0.017 × (Weight - 61.2)] × (1 - 0.21 × CCB) × (1 - 0.19 × SPR) L·kg^-1·h^-1 。 <> K _a =1.54 h ^-1 ; <> V _d /<>F=187 L 。经内部验证法验证,本模型稳定、可靠。新取 5 个地高辛数据应用本模型进行预测,预测结果与临床实际监测结果相符较好。 结论 用 NONMEM 软件成功建立中国成年人服用地高辛的 PPK 模型。     

阿立哌唑在中国精神分裂症病人体内的多剂量药动学研究

 目的研究阿立哌唑在中国精神分裂症病人体内的多剂量药动学。方法11名男女精神分裂症病人口服阿立哌唑10mgbid,连用19d后停药,采集血样,用HPLC-MS/ESI测定体内阿立哌唑的血药浓度。采用3P97程序进行数据处理。结果阿立哌唑的稳态药动学参数分别为:t_max(2.6±1.1)h,ρ^ss_min(388.4±108.7)μg·L^-1,ρ^ss_min(557.3±135.5)μg·L^-1,AUC^ss_O-12(5492±1390)μg·h·L^-1,AUC^ss_0-∞(38678±12639)μg·h·L^-1,V_β/F(173±48)L,CL/F(1.9±0.5)L·h^-1,t_1/2β(62.2±9.0)h,MRT(84.5±11.2)h。结论阿立哌唑口服给药后吸收快,分布广,在中国精神分裂症病人体内的血药浓度-时间数据符合一级吸收二室模型。     

头孢美唑在病人群体中的药代动力学研究

 目的：測定头孢美唑（cefmetazoleCMZ)在病人群体药代动力学参数，为临床合理用药提供科学依据。方法： 根据群体药动学方法取样，30min内静滴CMZ1g,25例病人每人取2个血样。采用微生物法測定血药浓度和尿葯 浓度。结果：靜滴后病人群体即刻血浓平均可达77.23士18.76μg/ml,T_1/2β2.13士0.38h,vd 13.40±4.98L,AUC 134. 23士34.12 (μg/ml) h,Cl 6.73±2.95 L/h,Ke 0.57士0.19 h^-1。结论：根据測得的头孢美唑的药代动力学参 数和致病菌的最低抑菌浓度及病情，可实行每日2~4g,分2次給药。头孢美唑在体内不代谢以原型从尿中排出。     

Pharmacokinetic Study of Baicalein and Its Major Metabolites after iv Administration in Dogs

Objective To develop and validate a simple,rapid,sensitive,and reproducible HPLC method for simultaneous determination of baicalein and its metabolite baicalin in dog plasma and for the subsequent pharmacokinetic study after iv administration to dogs.Methods An accurate and reproducible HPLC-UV method was developed and validated for simultaneous determination of baicalein and baicalin in dog plasma,using luteolin as internal standard.The analytes were separated by an Agilent Zorbax SB-C18 column(250 mm × 4.6 mm,5 μm) and the column temperature was maintained at 40 ℃.The mobile phase was a binary mixture of acetonitrile and water(27:73) ,containing 0.05% phosphoric acid in water,with a flow rate of 1.0 mL/min.The UV detector was set at 276 nm.Results Linear relationships were validated over the range of 0.05-25 μg/mL for baicalein and 0.05-20 μg/mL for baicalin.The intra-and inter-day precision values for all samples were within 8.0%,using relative standard deviation.This method was successfully applied to the pharmacokinetic studies in dogs after iv administration of baicalein.Baicalein was converted to baicalin quickly.Cmax values were 21.13 μg/mL at 0.05 h for baicalein and 1.57 μg/mL at 0.5 h for baicalin,areas under the plasma concentration-time curve were 4.97 h·μg/mL for baicalein and 0.63 h·μg/mL for baicalin,and the elimination half-life is 0.50 h for baicalein and 0.75 h for baicalin,respectively.Conclusion The method is able and sufficient to be used in drug metabolism and pharmacokinetic studies of baicalein.