抗癌药物新剂型——多相脂质体的研究 (Ⅶ) 喜树碱多相脂质体的研究(简报)

<正> 前报研究了油酸多相脂质体、复方唐松草新碱多相脂质体和复方氟尿嘧啶多相脂质体,本研究是继续开拓多相脂质体在抗癌药方面的应用范围,选用的药物是喜树碱。美国癌症研究所Wall等发现喜树Camptotheca acuminata树干的醇浸出液对小鼠腺癌有抑制作用,并分离出有效成分生物碱——喜树碱Camptothecin。Gallo等报告,喜     

油酸多相脂质体(139)注射液包封率测定方法的研究

本文提出了油酸多相脂质体139注射液中脂质体的药物包封率和药物含量的测定方法,以凝胶过滤法Sephadex G-50柱测定139注射液中多相脂质体的重量包封率Qw平均为94.2%;同时又以显微镜照像及统计方法测量了脂质体的体积包封率Qv平均为97.1%。并讨论了影响脂质体中药物包封率的各种因素。     

阳离子交换树脂-高效液相色谱法测定羟喜树碱脂质体包封率

［摘要］目的建立阳离子交换树脂 高效液相色谱（HPLC）法测定羟喜树碱脂质体方法的包封率。方法阳离子交换树脂柱层析法分离脂质体和游离药物,HPLC法测定脂质体中药物的含量,计算包封率。 结果在所选色谱条件下,辅料不干扰测定,羟喜树碱浓度在0.56～11.20 μg&;#8226;mL 1范围内线性关系良好。阳离子交换柱层析法可将脂质体与游离药物有效分离,药物回收率99.4％,加样回收率98.1％。样品的包封率88.3%～91.5％。结论阳离子交换柱层析法便捷、准确,可用于测定羟喜树碱脂质体的包封率。     

多糖多相脂质体的物理性质与稳定性研究

本文主要研究多糖多相脂质体的物理性质——多相脂质体加热灭菌前后的形状、结构、粒度分布变化以及对药物丝裂霉素的包封率和聚结稳定性。实验证明:多糖多相脂质体的热稳定性好。经100℃60 min灭菌可保持完整多相脂质体形态、均匀的粒径与稳定的包封率。用Coulter计数仪测定了贮存过程中聚结成人粒子的变化规律。测得其聚结活化能E=99.992 kJmol^-1,是比较稳定的多相脂质体。     

羟基喜树碱脂质体的制备及其包封率测定

目的:制备符合肺靶向要求的羟基喜树碱脂质体并测定其包封率。方法:采用薄膜分散-冻融法制备羟基喜树碱脂质体;用凝胶柱色谱法分离游离药物;高效液相色谱法测定包封率。采用ZORBAX SB-C18柱(4.6mm×250mm,5μm),以75mmol.L-1醋酸铵-5mmol.L-1三乙胺(冰醋酸调pH至5.6)缓冲液/乙腈(75∶25)为流动相,流速1mL.min-1,检测波长383nm,柱温30℃。结果:制得的脂质体平均粒径大于2μm,包封率大于70%。在选定的色谱条件下,羟基喜树碱与辅料能完全分离,在0.2~20mg.L-1范围内,药物浓度与峰面积呈良好的线形关系(r=0.9998)。结论:薄膜分散-冻融法适用于制备肺靶向羟基喜树碱脂质体;凝胶柱-高效液相色谱法操作简单,准确,重复性好,可用于测定羟基喜树碱脂质体的含量和包封率。     

羟基喜树碱脂质体的制备与性质研究

目的：确定羟基喜树碱脂质体的制备工艺。方法：利用薄膜分散-超声法制备羟基喜树碱脂质体,并对制备得到的脂质体进行粒径、稳定性和体外释放的评价。结果：制备到得平均粒径为较小,并具有一定缓释效果的羟基喜树碱脂质体。结论：薄膜分散-超声法适用于制备粒径均一、包封率较高HCPT脂质体。     

甲氨喋呤(MTX)多相脂质体的包封率测定与渗漏研究

本文参照文献确立了一种快速、准确、简便、适合于多相脂质体包封率测定法——葡聚糖凝胶微型柱—荧光法。测得结果表明,葡聚糖凝胶微型柱对于脂质体内外的MTX具有良好的分离效果,MTX多相脂质体的包封率为22%。并研究了MTX的渗漏,结果表明只能由脂质体内相向外渗漏,而不被脂质体摄取。     

肺靶向羟基喜树碱脂质体的制备及其在小鼠体内的组织分布研究

目的： 研究羟基喜树碱脂质体的制备方法并考察其肺靶向及在小鼠体内的分布。方法： 采用薄膜分散－冻融法制备,添加D-甘露糖和十八胺修饰可得到肺靶向羟基喜树碱脂质体;用HPLC法测定给药后小鼠体内不同组织中的药物浓度。结果： 制得的脂质体平均粒径大于2 μm,表面电荷为+21.5 mV,包封率大于65%,稳定性好,符合要求。羟基喜树碱脂质体和注射液经小鼠尾静脉给药后,脂质体主要被肺摄取,在肺部停留的时间较普通注射剂显著延长,其相对摄取率r_e为60.72,脂质体组的肺靶向效率t_e为17.57。结论： 本实验制得羟基喜树碱脂质体具有较高包封率及稳定性,在小鼠肺部浓度高、滞留时间长,能达到肺靶向目的。     

羟基喜树碱脂质体的制备及质量评价研究

目的:制备羟基喜树碱(HCPT)脂质体,并对其质量进行评价.方法:采用薄膜分散-高压乳匀法制备羟基喜树碱脂质体;用激光粒度分析仪测定其Zeta电位、粒径大小;考察其在0.9%NaCl溶液、水、5%葡萄糖溶液中8 h的稳定性;用凝胶柱层析法考察包封率;采用薄膜透析法考察体外释药性质.结果:羟基喜树碱脂质体Zeta电位为(-33.1±1.3) mV,平均粒径(182.5±5.6) nm,8 h内在水、5%葡萄糖溶液中稳定性良好;包封率(91.2±1.2)%;体外释药曲线符合Higuchi方程Q=1.291 6t1/2 0.309 8,r=0.980 3.结论:本试验制备的羟基喜树碱脂质体稳定性好,大小均匀, 包封率高,并具有延缓药物释放的性质.     

三波长分光光度法测定喜树碱多相脂质体中喜树碱的含量

本文采用三波长分光光度法测定了喜树碱多相脂质体中喜树碱的含量。安验测得平均回收率为100.3%.实验可以在单光束分光光度计上进行。本方法是测喜树碱含量的新方法,具有快速、准确的特点。     

喜树碱多相脂质体渗漏动力学的研究

用经典法研究了喜树碱多相脂质体的渗漏动力学,实验测得的渗漏活化能为16.4kcal·mol~(-1)。同时考察了脂质体处方组成及血液成分对渗漏的影响。     

多相脂质体139—2号注射液的包封率测定(SePhadex凝胶柱-荧光法)

本文研究了多相脂质体139-2号注射液中唐松草新碱(TD)的包封率测定法。建立了凝胶柱-荧光法。考察了Sephadex G-50凝胶柱对139-2号注射液中脂质体等微粒和药物分子的分离能力、凝胶柱对脂质体等微粒的回收率、包封率的测定等。操作简便,结果可靠,重现性较好。适用于139-2号注射液的包封率质量控制。     

Liposome transport of hydrophobic drugs: gel phase lipid bilayer permeability and partitioning of the lactone form of a hydrophobic camptothecin, DB-67

The design of liposomal delivery systems for hydrophobic drug molecules having improved encapsulation efficiency and enhanced drug retention would be highly desirable. Unfortunately, the poor aqueous solubility and high membrane binding affinity of hydrophobic drugs necessitates extensive validation of experimental methods to determine both liposome loading and permeability and thus the development of a quantitative understanding of the factors governing the encapsulation and retention/release of such compounds has been slow. This report describes an efflux transport method using dynamic dialysis to study the liposomal membrane permeability of hydrophobic compounds. A mathematical model has been developed to calculate liposomal membrane permeability coefficients of hydrophobic compounds from dynamic dialysis experiments and partitioning experiments using equilibrium dialysis. Also reported is a simple method to study the release kinetics of liposome encapsulated camptothecin lactone in plasma by comparing the hydrolysis kinetics of liposome entrapped versus free drug. DB-67, a novel hydrophobic camptothecin analogue has been used as a model permeant to validate these methods. Theoretical estimates of DB-67 permeability obtained from the bulk solubility diffusion model and the "barrier-domain" solubility diffusion model are compared to the experimentally observed value. The use of dynamic dialysis in drug release studies of liposome and other nanoparticle formulations is further discussed and experimental artifacts that can arise without adequate validation are illustrated through simulations.     

混悬型多相脂质体139静脉输注液粒径及异物检查方法

The methods on observation of the pattern of polyphase liposome and on determination of size and distribution of particles and particulate matter of intravenous injection of polyphase liposome (139) in the form of suspension are presented in this paper. Microscopic photographs of the injection of polyphase liposome (139) demonstrated the structure of artificial cell of polyphase liposome. With Coulter counter (TAⅡ) and microscope-micrometer the size and distribution of particles in the injection of polyphase liposome (139) in the form of suspension is shown. The results of measurement by the two methods are the same, especially the results on size of the large particles in the injection (139). Moreover, the membrane filter-microscope method described in USP ⅩⅩ for measureing the particulate matter in large-volume injection for single dose infusion was improved. The improved method was used in the determination of particulate matter in the intravenous injection of polyphase liposome (139) in the form of suspension. This method is not only more accurate but also more simple and convenient than the original USP ⅩⅩ method.     

正交试验优选二氢青蒿素脂质体的制备工艺

目的:优选二氢青蒿素脂质体的制备工艺。方法:以大豆磷脂与胆固醇的质量比、脂质与药物的质量比、水合溶液的种类为考察因素,以包封率为评价指标,利用正交试验优选制备工艺。结果:优选的工艺为采用薄膜-超声法,大豆磷脂与胆固醇的质量比为5∶1,脂质与药物的质量比为5∶1,以0.9%NaCl注射液为水合溶液。制得的脂质体形态均匀,包封率>85%。结论:该制备工艺和处方可以得到高包封率和稳定的二氢青蒿素脂质体。     

多相脂质体139注射液物理稳定性的研究

本文研究了多相脂质体139注射液蘑要的物化性质,在研究中发现其电导率对多相分散体系分散度的变化比较敏感。因此,设计了电导法测定体系分散度变化规律,得出其凝聚速度方程、凝聚活化能和凝聚速度常数,描述了此类多相分散系分散度变化的规律,这些数据可定量地砰价此类多相分散系的物理稳定性。同时,本文又利用库尔特计数器(Coulter counter)测定了139注射液的粒度分布和粒径变化规律,由粒度变化求得的凝聚活化能与由电导法求得的凝聚活化能一致,说明电导法是可靠的,反映了多相分散系中全部分散粒子分散度即凝聚的变化规律,该方法比较简便、易行。     

多相脂质体139抑制DNA、RNA、蛋白质生物合成机制的初步研究

多相脂质体139能够明显抑制癌细胞 DNA 合成,其抑制~3H—TdR 掺入艾氏腹水癌细咆 DNA 合成的曲线为缓慢递增型,表现为可逆性抑制并具有浓度依赖性。药物剂量为1.0mg/ml 时对 RNA 合成呈现轻度抑制并导致癌细胞核酸含量减少。“139”对S—180鼠肿瘤细胞蛋白质合成作用显著,最高抑制率为67.8%。对 RRL 蛋白质合成抑制率为46.8%,这种抑制作用是在延迟了十分钟后表现出来的,说明反应体系中聚核糖核蛋白体上已经开始合成肽链的核糖核蛋白体仍可继续完成肽链的合成,而新的核糖核蛋白体重新由其亚基组合时则受到一定抑制。“139”对肽酰—~3H—嘌吟霉素结合反应并无抑制作用,故不是转肽抑制剂.     

抗癌药物新剂型—多相脂质体的研究——多相脂质体139注射液物理稳定性的研究

本文研究了多相脂质体139注射液重要的物化性质,流变性、荷电、导电性和相变温度,发现其电导率随多相分散体系分散度的变化比较敏感。因此设计了电导法测定体系分散度变化规律,得出其凝聚速度方程,凝聚活化能,描述了此类多相分散系分散度变化即分散微粒凝聚的规律,并求得凝聚速度常数,这些数据可定量地评价此类多相分散系的物理稳定性。本文利用电导法和库尔特计数器(Coulter Counter)测定了多相脂质体139注射液的物理稳定性、粒度分布和粒径变化规律,并由显微镜照像证实了多相脂质体的组成。测定数据说明139注射液符合静脉注射剂的要求。电导法可靠,简便易行。本文还提出了利用电导—温度曲线测定多相分散系相分离温度的新方法。