骨髓增生异常综合征DNA甲基化及其治疗机制的进展

骨髓增生异常综合征（myelodysp lasticsyndrome,MDS）仍为血液病学较难攻克的一大主题。近年由于DNA甲基化研究的进展及DNA去甲基化药物的开发、使用,为MDS的治疗提供了更多可能的靶点。全文就近年DNA甲基化及去甲基化治疗相关机制的研究进展作一介绍。     

骨髓增生异常综合征的治疗探索与展望

 【摘要】　骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干／祖细胞的获得性、克隆性、异质性疾患。中国与西方国家MDS患者具有不同的遗传学特征。以砷剂青黄散为主治疗MDS已取得肯定临床疗效。疗效机制研究表明含砷中药治疗不能改变MDS患者已有的染色体异常,但MDS患者异常增高的甲基化显著减低,含砷中药治疗的主要作用机制是去甲基化。血砷浓度测定表明有效血砷质量浓度为（19.39±10.36）μg／L,明显低于砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病所需血砷浓度。进一步研究砷剂的去甲基化机制、进行个体化血砷浓度检测和疗效关系的研究是今后研究的方向。     

骨髓增生异常综合征表观遗传学治疗进展

 表观遗传改变与基因改变有一个重要的区别就是表观遗传改变是可逆的,通过使用相应的表观遗传药物可使沉默的抑癌基因重新表达。骨髓增生异常综合征（MDS）的表观遗传治疗已经取得了很大的发展,当前应用于临床的表观遗传药物主要包括DNA去甲基化药物和去乙酰化酶抑制剂。得到FDA批准上市的DNA去甲基化药物5-氮杂胞苷和地西他滨均为MDS治疗药物,可作为中高危患者尤其是不能耐受化疗的老年患者重要的治疗选择;去乙酰化酶抑制剂如丙戊酸等目前在治疗MDS中大多处于I期临床试验阶段,可能在治疗低危MDS中有一定价值,但其剂量和治疗效果尚需进一步评估;去甲基化药物和去乙酰化抑制剂二者联用治疗MDS可能具有协同作用,但目前的临床试验尚不能证实其优于去甲基化药物的单用,仍需大样本的临床病例和合理的治疗方案来验证其安全有效性。     

骨髓增生异常综合征患者低甲基化治疗失败后的治疗选择

骨髓增生异常综合征(MDS)的主要治疗包括支持治疗(如输血、集落刺激因子、螯合铁等)和靶向药物(5-氮杂胞苷、地西他滨、来那度胺).如果患者对以上药物无效,则缺乏有效的治疗方法.治疗失败后,目前努力的方向是继续调整并优化去甲基化药物(HMT)方案,改善药物制剂[口服制剂和(或)新制剂],根据突变筛选患者,提高HMT治疗MDS的针对性和有效性.此外,正在进行的研究重点是确定用来作为HMT治疗失败后挽救MDS患者的独特药物.如rigosertib最有可能使特定人群[原发性难治性和国际预后评分系统(IPSS)评分为高危的患者]受益.鉴于实体肿瘤免疫逃逸的重要进展,程序性死亡受体1(PD-1)和PD-1抑制剂单剂可在早期治疗和复发时联合HMT治疗MDS.对于那些有特定靶向突变基因的少数民族患者,有替代药物(IDH1/2)是非常有希望的.骨髓移植是治愈MDS的唯一方法,但因MDS进展时大多患者都年老体弱,所以移植的可行性不大.     

骨髓增生异常综合征最新研究进展

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组由于造血干/祖细胞水平损伤而产生的获得性克隆性疾病,以无效造血和易转化成急性白血病为特点。近年来其分子发病机制、临床新药及新的联合用药、免疫治疗、造血干细胞移植方面都发展迅速。文章结合第57届美国血液学会年会相关报道,着重就近两年关于 MDS 研究的几个亮点进行综述。     

骨髓增生异常综合征去甲基化药物治疗的研究进展

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)的发病机制涉及多阶段、多因素,基因改变与表观遗传修饰可能共同参与了这一过程.DNA甲基化是表观遗传学中一种最为重要的修饰,MDS患者常表现为总体DNA高甲基化.使用DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase,DNMT)抑制剂降低总体甲基化水平,在MDS患者中取得了富有成效的临床反应及血液学改善.DNMT抑制剂可分为两类:5-氮杂胞苷(5-azacytidine,5-Aza-CdR)、地西他滨(5-Aza-2-deoxycytidine,decitabine)等核苷和核苷衍生物类抑制剂,它们可提高MDS患者的临床完全反应率、部分反应率及血液学改善,但缓解率、疗效尚不够令人满意;肼苯哒嗪等非核苷类抑制剂.非核苷类抑制剂与丙戊酸镁联合应用治疗MDS获得成功,为MDS去甲基化治疗药物的研究开启了一种新思路.     

骨髓增生异常综合征的治疗新策略——-表观基因调控

 表观遗传学是研究不涉及DNA序列变化的、可遗传的基因表达调控方式的一门学科。肿瘤中表观遗传学的改变包括影响基因差异表达的DNA甲基化、组蛋白乙酰化/组蛋白去乙酰化和染色质重塑等几个方面。在骨髓增生异常综合征（MDS）中也能观察到这种表观遗传学改变,这一领域在临床和实验中都有极大的研究价值。重点阐述了表观基因调控在MDS治疗中的进展,主要涉及DNA去甲基化和组蛋白去乙酰化酶抑制剂等药物。     

骨髓增生异常综合征的研究进展及其免疫治疗

骨髓增生异常综合征（MDS）为一组异质性很强的源于造血干细胞的恶性血液学疾病,其生物学和临床表现各异。虽然近20年来对MDS的诊断、临床分型研究取得了明显进展,但其疾病生物学本质仍存在许多谜团：①何为MDS干细胞？尽管理论上知道其源于正常造血干细胞突变,但对其生物学特点知之甚少。MDS干细胞靠什么因素调控,如何逐步发展为不同临床亚型MDS,     

甲基化在肺癌研究领域的相关进展

肺癌愈发成为威胁中国居民生命的恶性疾病,其发病率持续攀升而治疗效果不尽如人意,因此加强其早期诊断、治疗、预后等方面的研究至关重要.以“不依赖DNA序列改变而又可遗传的基因表达改变”为特点的表观遗传学研究近年来进展迅猛,尤其在DNA甲基化及组蛋白甲基化修饰研究方面取得了一系列具有临床应用价值的研究成果,全面认识其发展现状及存在问题对下一步的研究工作及实施精准医疗意义重大.本文旨在概述DNA甲基化及组蛋白甲基化修饰在肺癌领域的进展情况,并对今后相关方向的研究做出展望.     

白血病微小残留病的检测及相关治疗中DNA甲基化的研究进展

DNA甲基化异常在恶性肿瘤中是一种最常见的表观遗传学改变,它在基因表达调控、基因组稳定性中起着重要作用,与白血病的发生、发展密切相关。肿瘤相关基因甲基化状态的分析可作为一种生物标志物用于白血病微小残留病的检测及复发风险的评估。因此,诱导抑癌基因去甲基化在抗肿瘤药物研究中具有重要意义。本文就近年来在DNA甲基化与白血病发生的关系及白血病去甲基化相关治疗的研究进展作一综述。     

Myelodysplastic Syndrome

The myelodysplastic syndromes (MDS) are a heterogeneous group of stem cell malignancies characterized by dysplastic and ineffective hematopoiesis and a variable risk of transformation to acute myeloid leukemia (AML). They usually occur in elderly people with an age at diagnosis of between 60 and 75 years. The natural history of these syndromes ranges from a chronic form spanning years [refractory anemia with or without ring sideroblasts (RARS)] to forms with a rapid evolution to AML [refractory anemia (RA) with excess blasts (RAEB), and refractory anemia with excess blasts in transformation (RAEB-t)]. Although the relationship between de novo AML and MDS has been controversial, recent evidence suggests that AML (especially AML in the elderly) and MDS are part of the same continuous disease spectrum rather than distinct disorders. MDS are clonal diseases with a step-wise genetic progression leading to secondary acquired, MDS specific-cytogenetic aberrations characterized by gains and loss of specific chromosomal regions. The treatment options for patients with MDS are complex and highly individualized, although, most therapies are poorly effective and the curative approaches are only available for aminority of patients.     

DNA甲基化与胃肠道肿瘤研究进展

目的 主要从基因DNA甲基化修饰与胃肠肿瘤发生发展、化疗药物靶点、作为早期诊断标志物等进展进行综述.方法 应用PubMed及中国知网数据库检索系统,以中文关键词"DNA甲基化、胃癌、结直肠癌、早期诊断、靶向药物"和英文关键词"DNA methylation、gastric cancer、colorectal cance...     

肺癌组织基因组DNA异常甲基化的检测与分析

背景与目的对肺癌组织基因组DNA异常甲基化进行筛选与分析,探索肺癌发病的表遗传致癌机制。材料与方法从肺癌和癌旁组织中分别提取基因组DNA,经Mse1(甲基化非敏感性酶)单独消化或Mse1和BstU1(甲基化敏感性酶)联合消化,消化产物用甲基化敏感性内切酶指纹法(PCR-basedtechnique-Methylation-sensitiveRestrictionFingerprinting,MSRF)进行分析,肺癌组织出现异常甲基化基因片段,进一步将异常甲基化DNA片段进行亚克隆和序列测定,再与基因文库中的基因进行类比分析,同时按年龄、性别及吸烟状况分组并分析其与肺癌DNA异常甲基化的关系。结果84.5%(49/58)的肺癌样本出现异常甲基化现象,但肺鳞癌(82.1%)与肺腺癌(88.5%)的异常甲基化率差异无统计学意义(χ2=0.073,P>0.05);在异常甲基化DNA片段中,高甲基化现象占83%,低甲基化为17%,发现2条重要的高甲基化基因片段,它们分别与抑癌基因WT-1(Wilm'stumorsuppressorgene)和细胞周期调控基因CCNC(humancyclinCgene)匹配;经统计学分析,吸烟、年龄和性别与肺癌DNA异常甲基化无关。结论基因组DNA的异常甲基化,特别是高甲基化现象,可能在肺癌发生发展中起重要作用,这可能是肺癌发病的表遗传机制。     

甲基化在鼻咽癌中的研究进展

摘 要：尽管目前鼻咽癌治疗已有较大进展,但局部复发或远处转移仍然经常发生。因此探索早期诊断和预后的有效生物标志物及发现新的治疗靶点十分关键。DNA甲基化是表观遗传学的重要研究内容之一,鼻咽癌的发病过程往往伴随着DNA甲基化的异常。全文总结关于鼻咽癌相关基因甲基化的研究,并对目前DNA甲基化在鼻咽癌相关基因甲基化、早期诊断、预后及治疗中的作用进行讨论。     

DNA甲基化在肺癌早期诊断中的研究进展

肺癌是当今世界上对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤,目前缺乏理想的早期诊断手段。在肺癌发生早期就存在很多DNA甲基化的改变,检测DNA甲基化有望成为肺癌早期诊断的重要手段。     

TP53 Mutations in Myelodysplastic Syndrome

Mutations of the TP53 tumor suppressor gene, contributing to the development and progression of a wide variety of human malignancies, are found in some of the patients with myelodysplastic syndromes (MDS). Previous reports revealed that TP53 mutations were found in 0-25% of patients with MDS and are closely associated with a complex abnormal karyotype including such chromosomal losses as -5/5q-, -7/7q- and/or 17p-, which are known to be frequent in therapy-related leukemias. We have also detected TP53 mutation in 10 (14%) of 70 patients with MDS. All of the mutations were detected at the time of diagnosis, which suggest the TP53 mutation may play a role in the development of MDS. Those patients with a TP53 mutation had a poor prognosis regardless of leukemic transformation or not.

The reported mutational spectra of TP53 in MDS and ANLL differ from those of colon and lung cancers. Compared with other hematological disorders, the spectrum of TP53 mutations in MDS and ANLL is assumed to be associated with pathogenic exposure to known or unknown carcinogens, as suggested by the chromosomal findings. Further studies are required to clarify the pathogenesis of this heterogenous disease entity.