ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌靶向治疗进展

肺癌是目前世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,其中80%以上为非小细胞肺癌,由于起病隐匿且缺乏特异性症状,多数患者诊断时已是晚期,放化疗及分子靶向治疗成为其主要的治疗手段。EML4-ALK融合基因是非小细胞肺癌的治疗靶点之一,它是通过细胞外配体结合区与胞内的酪氨酸激酶区结合,导致酪氨酸激酶激活并表达,从而获得致癌作用。ALK融合基因阳性肺癌占非小细胞肺癌总体的3%~5%,对ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗有效。克唑替尼作为第一个用于治疗晚期ALK重排肺癌的药物,耐受良好,与传统化疗相比受益更大,提高客观缓解率,且改善患者的生活质量。二三代药物包括赛瑞替尼、艾乐替尼、布格替尼和劳拉替尼也取得可观的临床获益,与一代药物相比更具优势。随之而来的问题是ALK酪氨酸激酶抑制剂的耐药,包括固有耐药和获得性耐药,目前最常见的耐药机制是ALK基因的二次突变,L1196M突变和G1202R突变分别是克唑替尼和二代ALK抑制剂最常见的耐药突变。目前针对耐药发生后,首选的治疗措施是下一代ALK抑制剂,其他还包括与热休克蛋白90抑制剂或培美曲塞的联合治疗。充分了解耐药机制将有助于耐药后的个体化治疗。本文叙述了ALK阳性晚期非小细胞肺癌靶向治疗的关键临床试验,以及有关耐药诊治的相关进展。      

克唑替尼对ALK 阳性NSCLC 患者CNS 的影响

目的 探讨克唑替尼对间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中枢神经 系统（CNS）的影响。方法 回顾性分析在河北大学附属医院接受治疗的59 例ALK 阳性NSCLC 患者的临 床资料，应用荧光原位杂交、逆转录聚合酶链反应或免疫组织化学法评估ALK 基因重组的状态，利用实体肿 瘤反应评估标准客观评估肿瘤情况。结果 患者克唑替尼的客观缓解率为66%，无进展生存期中值为9.7 个月。 24 例患者中CNS 是常见的初始进展位点，18 例患者有单独的CNS 进展。BM 阳性与阴性的患者的无进展生 存率比较有差异（P <0.05）。多变量分析显示，较差的体能状态（脑转移≥ 2）或未治疗的BM 阳性患者与 PFS 有关（P <0.05）。给予克唑替尼治疗后26 个月，BM 阳性与阴性患者CNS 进展发生率比较有差异（P <0.05）。 结论 克唑替尼治疗的ALK 阳性患者中，常见进展部位是CNS，其进展与低渗透性有关。     

EML4-ALK融合基因在肺癌转移灶中的表达及临床特点

目的 探讨肺癌患者转移灶中棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)的阳性表达率及其与临床病理特征、血清指标的关系和使用靶向治疗后的效果.方法 使用实时荧光定量PCR法(FQ-PCR)对71例肺癌转移灶中EML4-ALK融合基因进行检测,同时检测患者血清标志物癌胚抗原(CEA)、癌糖原(cA125)及血管内皮生长因子(VEGF)水平,分析EML4-ALK融合基因在转移灶中表达情况及与血清标志物水平的相关性.结果 在淋巴结、脑、骨、体表软组织、肝、结肠和胸膜转移组织中检测到EML4-ALK融合基因阳性表达的组织有淋巴结、脑、骨和胸膜,总阳性表达率为7.04％.转移灶组织中EML4-ALK融合基因表达阳性率与病理类型、性别、年龄、吸烟状态、分化程度和分期因素无明显相关(P＞0.05),但临床上仍以腺癌、不吸烟者人群较多见.血清CEA、CA125、VEGF水平在EML4-ALK融合基因阳性组和阴性组中差异无统计学意义(P＞0.05).接受克唑替尼治疗的肺癌患者6个月疾病控制率为66％.结论 使用FQ-PCR技术检测肺癌转移灶中EML4-ALK融合基因是可行的,可以为腺癌、不吸烟这些优势人群提供靶向治疗策略.     

晚期非小细胞肺癌患者个体化治疗的新突破

在世界范围内,肺癌位居所有癌症致死的首位,且其中大部分为非小细胞肺癌。尽管大量有关含铂化疗或联合其他药物的临床研究不断涌现,非小细胞肺癌患者的预后仍然差强人意。晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率约为15%,在过去几年中未有明显提高。目前,肺癌治疗领域的主要成就在于靶向治疗的出现,例如针对表皮细胞生长因子受体(EGFR)靶点的吉非替尼和厄罗替尼,以及针对抗血管内皮细胞生长因子(VEGF)的贝伐单抗,均广泛运用于临床。同时,关于棘皮动物微管相关蛋白样/间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因的研究使得肺癌的治疗又有了新的进展。该文主要对晚期非小细胞肺癌患者个体化治疗中的药物如EGFR抑制剂、EML4-ALK融合基因抑制剂进行综述。     

间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议(2024版)

间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合是非小细胞肺癌(NSCLC)重要的驱动基因之一。ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)对ALK融合基因阳性NSCLC患者有显著疗效。截至2023年6月27日, 克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克等共7种ALK-TKI被中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市(按照获得NMPA批准上市时间排序), 为ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者提供了针对性的治疗选择。为规范ALK-TKI的使用, 中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会组织专家编写了《间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议(2024版)》。本专家建议从ALK融合基因检测、ALK-TKI靶向治疗、ALK-TKI不良反应管理以及治疗后患者随诊等4个方面给出推荐意见, 为中国ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的规范治疗提供参考。     

EML4-ALK在非小细胞肺癌中的研究进展

EML4-ALK是肺癌诱发基因之一,属于融合基因,2007年由日本学者首次报道。在非小细胞肺癌(non-small-celllung carcinoma,NSCLC)患者中EML4-ALK表达阳性率约为3%～8%。EML4-ALK融合基因存在多种不同结构的变异体,其中3种变异体占大多数,其他变异体相对较少。目前尚无标准的、快速简便的检测EML4-ALK的方法,使其临床应用推广受到限制,有待进一步研究。新近的临床研究发现,EML4-ALK阳性率和患者是否吸烟高度相关,也与年龄、腺癌以及表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)和KRAS基因是否突变等因素相关。其中不吸烟或轻度吸烟的NSCLC患者EML4-ALK阳性率高达9.4%,而在吸烟的患者中其阳性率只有2.9%,两者存在显著性差异。EML4-ALK表达阳性与EGFR、KRAS突变呈负相关。在NSCLC患者中EML4-ALK表达和EGFR、KRAS突变很少同时存在。EML4-ALK的抑制剂TAE684和PF02341066等目前已进入Ⅲ期临床试验,前期研究取得了较好的疗效。EML4-ALK现已成为NSCLC治疗的新靶点,EML4-ALK抑制剂为肺癌的个体化治疗提供了新的可选择方案,也可作为不能耐受化疗的患者的治疗药物。     

克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌脑转移的效果分析

目的分析克唑替尼治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌脑转移的效果。方法选取2014年7月至2015年6月安钢职工总医院收治的42例ALK阳性非小细胞肺癌脑转移中晚期患者,对照组行化疗和多西他赛滴注疗法,观察组行克唑替尼疗法,对比两组疗效。结果观察组的有效率和稳定率为66.67%和85.71%,高于对照组的9.52%和23.81%,差异有统计学意义(P<0.05);两组不良反应发生率分别为38.10%和42.86%,组间差异无统计学意义(P>0.05);观察组的中位PFS时间长于对照组(P<0.05)。结论克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌脑转移安全有效。     

恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的研究进展

恩沙替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）,用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）或经第一代ALK-TKI克唑替尼治疗后病情恶化及不能耐受治疗的NSCLC。本文回顾了PubMed、中国知网中将恩沙替尼应用于ALK阳性NSCLC患者的研究,发现恩沙替尼可有效延长患者无进展生存期,在系统性和颅内疾病中均表现出优于克唑替尼的疗效,且副作用更小,患者耐受性高。对于中国晚期ALK阳性NSCLC患者,恩沙替尼与其他ALK-TKI比较可能更加经济有效。     

晚期非小细胞肺癌患者个体化治疗的新突破

在世界范围内,肺癌位居所有癌症致死的首位,且其中大部分为非小细胞肺癌.尽管大量有关含铂化疔或联合其他药物的临床研究不断涌现,非小细胞肺癌患者的预后仍然差强人意.晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率约为15%,在过去几年中未有明显提高.目前,肺癌治疗领域的主要成就在于靶向治疗的出现,例如针对表皮细胞生长因子受体(EGFR)靶点的吉非替尼和厄罗替尼,以及针对抗血管内皮细胞生长因子(VEGF)的贝伐单抗,均广泛运用于临床.同时,关于棘皮动物微管相关蛋白样/间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因的研究使得肺癌的治疗又有了新的进展.该文主要对晚期非小细胞肺癌患者个体化治疗中的药物如EGFR抑制剂、EML4-ALK融合基因抑制剂进行综述.     

非小细胞肺癌患者eml4-alk基因检测及eml4-alk阳性患者临床特征分析

目的 探讨棘皮动物微管相关蛋白4(eml4)与间变性淋巴瘤激酶(alk)融合基因阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的检测、临床特征、治疗、预后以及与egfr、kras、braf基因表达情况之间的联系.方法 选取190例NSCLC患者石蜡包埋(FFPE)标本,采用免疫组化(IHC)法进行eml4-alk融合基因阳性NSCLC患者(eml4-alk+NSCLC)筛选,对于IHC阳性的标本使用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测验证.收集整理eml4-alk+NSCLC的临床资料,并对其随访;对所有患者标本采用RT-PCR法进行egfr、kras、braf突变检测.结果 190例NSCLC患者中,经IHC筛查及RT-PCR确证,共检出17例eml4-alk+NSCLC,其中手术标本最多,占47.1%(8/17)(X2=25.999,P=0.000),<60岁的占76.5%(13/17)(X2=5.813,P=0.016).未显示eml4-alk融合基因与egfr、kras或braf突变同时出现的患者.在手术患者Ⅰ期未显示eml4-alk阳性肺癌,在Ⅱ~Ⅲa期检出8例eml4-alk阳性肺癌,经术后化疗25%(2/8)复发,2年生存率为100%.9例晚期eml4-alk阳性肺癌患者化疗有效率低(4疗程化疗后仅12.5%缓解),已有5例死亡.一线化疗后病情稳定或缓解的患者维持阶段口服克唑替尼的客观缓解率(ORR)与疾病控制率(DCR)分别达50%、100%.多线治疗后进展患者三线口服克唑替尼2个月ORR与DCR仍可达33.3%、66.7%.结论 通过IHC筛查及随后RT-PCR可在各种病理标本中有效检出eml4-alk+NSCLC,其临床特征为<60岁的患者多见,而与性别、吸烟史等其他特征无明显关联.能够手术的较早期(Ⅱ~Ⅲa期)eml4-alk+NSCLC,接受术后辅助化疗预后较好;晚期患者一线化疗后病情稳定或缓解患者口服克唑替尼疗效较好.经多线治疗后使用克唑替尼仍然可提高其ORR及DCR,但获益有限.     

非小细胞肺癌恶性胸水中癌细胞EML4-ALK重排检测及其临床意义

目的探讨非小细胞肺癌（NSCLC）患者恶性胸水（MPE）中癌细胞EML4-ALK 基因重排的可行性及与其病理特征之间的关系。方法选取138例伴有MPE的NSCLC患者,用瑞氏染色法鉴定MPE 中的癌细胞,用免疫组织化学法鉴定肿瘤组织中EML4-ALK 基因重排,运用微流控芯片技术检测NSCLC 患者MPE 中癌细胞,采用荧光染色法确定癌细胞,采用实时荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测ALK基因重排状态。结果在138 例NSCLC 患者中,肿瘤组织免疫组织化学（IHC）染色有10 例EML4-ALK 基因阳性,qRT-PCR检测到10例EML4-ALK 融合基因重排。IHC和qRT-PCR的一致性为100%,两者敏感性和特异性均为100%。ALK 基因重排状况与患者EGFR突变等差异有统计学意义（P <0.05）,而与病理分型、原发部位、临床分期及淋巴结转移等差异无统计学意义（P >0.05）。结论qRT-PCR 检测NSCLC 患者MPE 中癌细胞EML4-ALK 融合基因是筛选基因重排方法的一种补充,值得在临床中推广。     

EML4-ALK融合基因在新疆维吾尔族非小细胞肺癌患者中的表达分析及其对预后的影响

目的:探讨EML4-ALK融合基因在新疆维吾尔族NSCLC患者中的表达及其对预后的影响.方法:应用免疫组化法及FISH法检测新疆维吾尔族和汉族NSCLC患者EML4-ALK融合基因表达情况,并分析新疆维吾尔族NSCLC患者EML4-ALK融合基因表达与临床病理特征的关系及对预后的影响.结果:新疆维吾尔族、汉族NSCLC患者EML4-ALK融合基因表达阳性表达率分别为21.00%、9.00%,经统计学检验发现不同民族NSCLC患者EML4-ALK融合基因阳性表达率存在统计学差异,新疆维吾尔族NSCLC患者EML4-ALK融合基因阳性表达率明显高于汉族;新疆维吾尔族NSCLC患者EML4-ALK融合基因表达与年龄、性别、吸烟、临床分期、病理切片类型有关,年龄≤55岁、女性、不吸烟、临床分期高、病理切片类型为腺癌的新疆维吾尔族NSCLC患者EML4-ALK融合基因阳性表达率较高;EML4-ALK融合基因阳性表达的新疆维吾尔族NSCLC患者中位总生存时间为22个月(95%CI,11个月~26个月),不同EML4-ALK融合基因表达总生存时间没有统计学差异.结论:新疆维吾尔族NSCLC患者EML4-ALK融合基因阳性表达率较高,多见于年龄≤55岁、女性、不吸烟、临床分期高、病理切片类型为腺癌者,但EML4-ALK融合基因还不能作为独立的预后影响因素.     

非小细胞肺癌化疗敏感性与 EML4-ALK 、 EGFR 、KRAS 、 c-MET 基因状态的关系

目的??探究非小细胞肺癌化疗敏感性与棘皮动物微管相关类蛋白 4- 间变淋巴瘤激酶 （ EML4 - ALK ） 融合基因、表皮生长因子受体（ EGFR ） 、 KRAS 及 c-MET 基因状态的相关性。方法??选取 2015 年 1 月— 2018 年 1 月在江西省宜春市人民医院就诊的非小细胞肺癌患者资料,根据肺局部淋巴结转移情况,参照第 8 版肺癌 TNM 分期,入组Ⅲ期 b 至Ⅳ期患者 96 例。采用 ARMS 血浆 EGFR 、 ALK 、 KRAS 、 c-MET 基因突变 分析方法,对外周血循环肿瘤 DNA 中目标基因状况进行检测。结果??EGFR 突变患者化疗总有效 12 例,有 效率为 24% ; EGFR 野生型患者中包括 16 例肺腺癌患者和 30 例肺鳞癌患者,化疗总有效 21 例,有效率为 45.65% ; 两组发生严重化疗毒副作用数比较,差异无统计学意义（ P >0.05） 。 AML4-ALK 融合突变患者化疗 总有效 4 例,有效率 100% ; 无 AML4-ALK 融合突变患者化疗总有效 28 例,有效率 30.77%,两组化疗有效 率差异有统计学意义（ P <0.05） ,两组发生严重化疗毒副作用数比较,差异无统计学意义（ P >0.05） 。 KRAS 突变患者均肺腺癌患者,化疗总有效 6 例,有效率 75% ; 88 例 KRAS 无突变患者化疗总有效 27 例,有效率 30.68%,两组化疗有效率差异有统计学意义（ P >0.05） ; 两组发生严重化疗毒副作用数比较,差异有统计学意 义 （ P >0.05） 。 c-MET 突变患者化疗总有效2例, 有效率12.5% （2例/16例） ; c-MET 无突变患者化疗总有效31例, 有效率 38.75% ; 两组发生严重化疗毒副作用数比较, 差异无统计学意义（ P >0.05） 。结论?? EML4-ALK、KRAS 和 MET 基因的状态均影响患者的化疗效果。     

间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的非小细胞肺癌及其治疗进展

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的一种特定的分子亚型.其临床特征为年轻、不吸烟和表皮生长因子受体（EGFR）未突变的腺癌.克唑替尼（Crizotinib）是口服的ALK酪氨酸激酶抑制剂,对ALK重排的NSCLC有良好的治疗效果.     

浙江省非小细胞肺癌患者EGFR基因与EML4-ALK融合基因突变的检测及其临床特征

目的:检测中国人非小细胞肺癌表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因和棘皮动物微管相关蛋白样-4与渐变性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因的突变情况,同时分析这两种基因与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)临床病理特征的关系?方法:采用PCR扩增和基因测序法检测252例NSCLCs EGFR基因外显子19和21的突变情况,real-time PCR法检测EML4-ALK融合基因的突变情况,分析突变与临床特征的关系?结果:252例非小细胞肺癌组织标本EGFR的突变率为38.8%(98例),其中19外显子突变率为15.8%(40例),21外显子突变率为23.0%(58例)?EGFR突变的患者多为女性?无吸烟史和腺癌(P < 0.05),与患者年龄无关(P > 0.05)?252例非小细胞肺癌组织标本中,EML4-ALK融合基因突变率4.7%(12例)?EML4-ALK基因突变患者多为女性和年龄较小者(P < 0.05),与患者吸烟史和病理类型无关(P > 0.05)?没有检测到EGFR和EML4-ALK的突变共存情况?结论:中国人中NSCLCs的EGFR突变率较高,在使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗前进行EGFR基因突变检测很有必要?EML4-ALK基因突变代表了NSCLC另一种分子亚型,这为临床NSCLC患者的治疗提供了一种新的选择方案?EML4-ALK融合基因突变与EGFR突变共存是罕见的现象?     

EML4-ALK融合基因与非小细胞肺癌中的研究进展

棘皮动物微管结合蛋白4（echinoderm microtubule associated protein-like 4,EML4）与间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）形成的融合基因,被认为是非小细胞肺癌（NSCLC）新的分子靶点。EML4-ALK融合基因的发生率为3%~11%,该融合基因在年轻、腺癌、不吸烟或轻度吸烟的NSCLC患者中发生率较高,表达阳性者可以受益于ALK抑制剂（如克唑替尼）的治疗。本文重点阐述NSCLC中EML4-ALK融合基因的生物学特性、检测方法、临床特征和治疗方式。     

非小细胞肺癌EML4-ALK融合基因1型的表达研究

目的：检测广西非小细胞肺癌癌组织中EML4-ALK融合基因1型的表达水平并探讨其临床意义。方法：运用两步法RT-PCR技术。检测来自于我院81例非小细胞肺癌癌组织和17例支气管扩张或肺大疱等手术切除的非癌肺组织中EML4-ALK融合基因1型的表达水平。结果：81例非小细胞肺癌癌组织和17例非癌肺组织中分别检测出26例（32.10%）和14例（82.35%）EML4基因表达阳性,全部标本中EML4-ALK融合基因1型表达阴性。结论：在广西非小细胞肺癌患者癌组织标本中未检测出EML4-ALK融合基因1型的表达,可能是EML4-ALK融合基因1型在非小细胞肺癌中的表达具有区域异质性。     

晚期结直肠癌联合化疗后卡培他滨维持治疗的临床评价

目的评价晚期结直肠癌患者联合化疗后卡培他滨维持治疗的临床疗效、安全性、可行性。方法采用回顾性研究方法,分
析我科2009年5月~2012年12月住院治疗的73例晚期结直肠癌连续病例,均采用含氟尿嘧啶类联合奥沙利铂或伊立替康化
疗。肿瘤达到化疗最大缩小率后,其中42例给予单药卡培他滨1000 mg/m2 bid *14 d/3周的维持治疗至不能耐受或进展;另31
例停止化疗随访观察。使用Kaplan-Meier分析两组的疗效,χ2检验分析安全性。结果卡培他滨维持治疗的42例中位PFS为
11.6月（95% CI：10.22~11.78）,联合化疗的有效率（RR）：42.8%。31例停止化疗病例对照观察中位PFS为7.4月（95% CI：5.79~
8.21）,联合化疗的RR：38.7%。两组RR相似但PFS疗效有统计学差异（P<0.01）。联合化疗时大多数所有级别的不良反应进入
维持或停药观察后都有明显减少,两组分别与强烈化疗时对比血液或非血液不良反应差异有统计学意义（P<0.05）,而两组不良
反应之间除手足综合征外无统计学差异（P>0.05）。结论通过卡培他滨维持治疗的晚期结直肠癌患者得到较长的PFS,且耐受
性好,保留了再次进展后接受强烈化疗的可能性,为提高晚期结直肠癌患者生存获益和生活质量提供基础,同时提供了一种有
效并有良好耐受性的治疗模式,具有进一步研究探索的可行性和临床前景。