4-取代17β-羟基在-7α-甲基-4-雌烯-3-酮的合成和抗生育活性

为了寻找抗生育药物,从17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮经17β-羟基-7α-甲基-4β,5β-环氧雌烷-3-酮合成了七个4-位取代的目标化合物:4,17β-二羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯、4-甲氧基-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯、4-氯-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯和4-溴-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮。这些化合物均可竞争性地与人蜕膜孕酮受体结合,并能抑制蜕膜细胞的发育,对大鼠具有显著的抗着床活性。     

7α和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-4-雌甾烯-3-酮的合成

由于7α-甲基或10β-乙酰氧基4(5)烯-3-酮雌(雄)甾化合物具有显著的抗着床或抗蜕膜活性,我们合成了既具有7α-甲基或7β-甲基又具有10β-乙酰氧基的两个新甾族化合物(1_a)和(1_b)。经药理试验表明(1_a)和(1_b)对孕鼠均有抗早孕作用。     

3,5-甾二烯化合物的合成及抗早孕活性

以18-甲基-17β-羟基-17α-乙炔基-雌甾-4-烯-3-酮(18-甲基炔诺酮),17β-羟基-17α-乙缺基-雌甾-4-烯-3-酮(炔诺酮),17β-羟基-17α-乙炔基-雄甾-4-烯-3-酮(妊娠素)和17a-羟基孕甾-4-烯-3,20二酮(17α-羟基黄体酮)为原料,经NaBH,还原、脱水、双键转位和酯化等反应合成一系列3,5-甾二烯化合物,用¹HNMR和MS证明了它们的结构。动物筛选结果表明,17β-丙酰氧基-17α-乙炔基-雌甾-3,5-二烯(IV_b2有明显的抗早孕活性。中断早期妊娠的作用似与其雌激素活性有关。     

7α和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-4-雌甾烯-3-酮的合成

由于7α-甲基或10β-乙酰氧基4(5)烯-3-酮雌(雄)甾化合物具有显著的抗着床或抗蜕膜活性,我们合成了既具有7α-甲基或7β-甲基又具有10β-乙酰氧基的两个新甾族化合物(1_a)和(1_b)。经药理试验表明(1_a)和(1_b)对孕鼠均有抗早孕作用。     

17β-羟-7α-甲-5-雄 烯-3-酮的抗生育作用及其激素活性

本工作表明17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮在妊娠小鼠、大鼠均有抗早孕和抗着床作用。在小鼠,17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮抗早孕作用的ED_(50)=0.159±0.055mg/kg。17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮在抗早孕剂量时能明显抑制假孕小鼠的蜕膜反应。甲地孕酮能完全对抗其抗早孕作用,也能完全对抗其抑制蜕膜反应的作用。早孕大鼠皮下注射17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮24小时后血浆孕酮浓度已明显下降。以上结果提示17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮抗早孕作用可能与其抑制孕酮合成有关。此外,本文对17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮的雌素活性和孕激素活性也进行了观察。     

2β-(4′-甲基- 1′-哌嗪基)- 3α-羟基-16,17-取代-5α-雄甾烷的合成

为了寻找心血管系统药物,以表雄酮为原料,合成了7个16,17位取代的目标化合物:2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-16α-溴-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-氧-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-肟-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17β-氨基-5α-雄甾烷和2β—(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-16β-氨基-5α-雄甾烷。初步药理试验结果表明它们都有不同程度的抗心律失常活性。     

5α-△~(9(11))-16β-甲基-3β,17α,21-三羟基-孕甾烯-3β,21-双醋酸酯-20酮和5α,17α-甲基-17β-羟基-雄甾-3酮的微生物转化

用诺卡氏菌与节杆菌混合菌种转化从蕃麻皂素制得的中间体5α-△~((?)(11))-16β-甲基-3β,17α,21三羟基孕甾烯-3β,21-双醋酸酯-20酮(Ⅰ)得50％的16β-甲基-△~(1,4,9(11))-孕甾三烯-20酮(Ⅱ)和少量的16β-甲基-9,11α环氧-△~1,4孕甾二烯-20酮(Ⅲ)。另外,又用同样的混合菌种转化从剑麻皂素制得的中间体5α,17α甲基-17β羟基-雄甾-3酮(Ⅳ)得50％17α甲基-17β羟基-△~(1,4)-雄甾二烯-3酮(Ⅴ)。如改变培养基则得3,17β-羟基-17α-甲基-9酮基-9,10开环-1,3,5(10)雄甾三烯化合物。     

抗雌激素△~4-10β-乙酰氧基-17β-羟基-17α-乙炔基-雌甾烯-3-酮的合成

根据文献报道△~4-10β,17β-双羟基-17α-乙炔基-雌甾烯-3-酮(1a,R=H)具有抗雌激素的活性。抗雌激素的药物一般具有抗生育的作用。又据文献报道在具有19-去甲基-结构的甾体避孕药中某些位置羟基的酯化往往增加生理活性或变为口服有效或兼而有之。所以我们合成了10β-乙酰氧基衍生物(1b,R=COCH_3)。合成10β-乙酰氧基甾体     

新化合物 A-失碳-17β-羟基-17α-乙炔基-Δ3(5),9(10)-雌甾二烯-2-酮的合成

报道新化合物A-失碳-17β-羟基-17α-乙炔基-Δ^3(5),9(10)-雌甾二烯-2-酮2的合成。文中探讨了用炔钾粗品对A-失碳-Δ^3(5),9(10)-雌甾二烯-2，17-二酮１和Ａ-失碳-６β，１９-环氧-Δ³-雄甾-2，17-二酮3的选择性炔化，分别得标题化合物2（44%）及Ａ-失碳-17β-羟基-17α-乙炔基-６β，１９-环氧-Δ³雄甾-2-酮４（６５％），４经还原性破开环氧、去羟甲基和去醋酰氧基合成了标题化合物２。四步总收率为３４％。     

应用高速液相层析对甲雄烯诺龙同时进行鉴别、含量测定以及“其他甾体”的检查

鉴于甲雄甾烯诺龙[Methandrostenolone,去氢甲基睾丸素,即17β-羟基-17α甲基-甲基雄甾-1,4-二烯-3酮,(Ⅰ)]由化学或微生物合成过程中常含有与母体化合物相关的杂质[甲基睾丸素即17-β-羟基-17a-甲基雄甾一4一烯-3-酮,(Ⅱ);6d、17B-~-羟基17α-甲基雄甾-1,4-二烯-3-酮,(Ⅲ)和6β,17β-二羟基-17α-甲基雄甾-1,4-二烯-3酮,(Ⅳ)],致使现行的药典方法(英国药典及美国副药典所载多     

18-甲基雌二醇-3-甲醚11位的结构改变及与抗生育作用的关系

为了寻找新的甾体雌激素类抗生育药物,从18-甲基炔诺酮中间体——13-乙基-3-甲氧基-雌甾-1,3,5(10),8-四烯-17-酮(1)始,分别合成了六个11取代的18-甲基雌二醇衍生物:11α-羟基物(5)、11α-甲氧基物(12)、11β-羟基物(14)、11β-甲氧基物(16)、9β-11α-羟基物(19)和9β-11α-甲氧基物(21),其中化合物(12)、(16)、(19)、(21)未见文献报道。其结构和构型系根据光谱分析(UV、IR、NMR、MS)和化学转化确定的。     

7α-和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-△~4-雌甾烯-3酮的抗早孕作用

7α-和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-△~4-雌甾烯-3酮(简称7α-和7β-甲-乙氧雌酮)对小鼠抗早孕ED_(50)分别为1.6和5.5 mg/kg。7α-甲-乙氧雌酮在大鼠也有抗早孕作用并使血浆孕酮浓度降低,应用10 μg/ml浓度能抑制离体妊娠大鼠卵巢孕酮合成。7α-和7β-甲-乙氧雌酮与兔子宫胞浆雌二醇受体的相对结合亲和力(RBA)分别为10.8和1.5,与孕酮受体的RBA均<1.7α-和7β-甲-乙氧雌酮都有较弱的雌激素和抗雌激素活性。     

17β-羟-7α-甲-5-雄 烯-3-酮的抗生育作用及其激素活性

本工作表明17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮在妊娠小鼠、大鼠均有抗早孕和抗着床作用。在小鼠,17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮抗早孕作用的ED₅₀=0.159±0.055mg/kg。17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮在抗早孕剂量时能明显抑制假孕小鼠的蜕膜反应。甲地孕酮能完全对抗其抗早孕作用,也能完全对抗其抑制蜕膜反应的作用。早孕大鼠皮下注射17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮24小时后血浆孕酮浓度已明显下降。以上结果提示17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮抗早孕作用可能与其抑制孕酮合成有关。此外,本文对17β-羟-7α-甲-5-雄烯-3-酮的雌素活性和孕激素活性也进行了观察。     

4-甲基-香豆素及4-甲基喹啉-2(1H)-酮的7位羟基、巯基与炔丙基卤代物的不同反应性

目的合成具有抗HIV活性的三环杂环化合物的关键中间体.方法 7-羟基-4-甲基-香豆素、7-羟基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮、7-巯基-4-甲基-香豆素分别与3-氯-3-甲基-1-丁炔、3-溴丙炔反应得到相应产物,其结构经波谱确证.结果 4-甲基-香豆素的7位羟基发生正常的双分子亲核取代反应(SN2),得到炔丙基醚产物4、7和10,进一步热环合得到三环杂环化合物5、8和11;7-巯基-4-甲基-香豆素、7-巯基-4-甲基喹啉-2(1H)-酮与3-氯-3-甲基-1-丁炔反应分别得丙二烯醚双分子亲核取代反应(SN2′)产物聚集双键硫醚化合物12和14,且不能进一步热环合成三环杂环.结论 4-甲基-香豆素及4-甲基喹啉-2(1H)-酮的7位羟基、巯基与炔丙基卤代物表现出不同的反应性.     

尼尔骨康片（复方尼尔雌醇片）

17α-炔基-3，16，17-三羟基-雌甾-3-环戊醚与（-）-18-甲基-17α-炔基-17β-羟基-19-去甲-雄甾-4-烯-3-酮。     

17β-羟基-4ɑ,5ɑ-环氧雄甾烷并[2,3-d]异噁唑的合成工艺改进

17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮与甲酸乙酯在甲醇钠条件下经缩合生成17β-羟基-2-羟亚甲基雄甾-4-烯-3-酮,与盐酸羟胺环合形成17β-羟基-4-烯-雄甾烷并[2,3-d]异噁唑,最后经m-CPBA环氧化制得曲洛司坦关键中间体17β-羟基-4ɑ,5ɑ-环氧雄甾烷并[2,3-d]异噁唑,总收率为70%,纯度为99.1%。     

转位法制备α-雌二醇的工艺

目的 制备α-雌二醇及其衍生物。方法 以β-雌二醇及其3位衍生物为原料，制成17β-对甲苯磺酸酯，经醋解并转位，得到17α-乙酸酯和17α-羟基化合物。结果 对雌二醇3-甲醚-17β-对甲苯磺酸酯进行醋解反应，分离得到了17α-乙酸酯和17α-羟基化合物。对雌二醇3，17β-双对甲苯磺酸酯进行醋解反应，分离得到了3位未醋解的转位产物17α-乙酸酯和17α-羟基化合物。结论 以17β-雌二醇为原料，先制得17β-对甲苯磺酸酯，经醋解反应，17位除了发生消除反应外，还可以转位得到17α构型的化合物。     

3α-羟基-16α，17α-亚甲基-5α-孕甾-20-酮类化合物的合成及生物活性研究

目的设计合成含16α，17α-亚甲基的3-羟基5α-孕甾-20-酮类化合物，并研究其神经细胞的保护作用。方法以3β-羟基5α-孕甾-16-烯-20-酮醋酸酯为起始原料经多步反应合成目标化合物；用谷氨酸引起的神经细胞损伤模型研究其保护作用。结果与结论共合成12个目标化合物，其结构经IR、MS、^1H-NMR谱确证，其中5个目标化合物对谷氨酸引起的神经细胞损伤有保护作用。     

西瑁岛软珊瑚Sinularia sp. 的化学成分和生物活性研究

摘要：目的 对采自中国南海西瑁岛的软珊瑚Sinularia sp.的化学成分和生物活性进行研究。方法 综合利用薄层色谱、硅胶柱色谱、凝胶柱层析、半制备HPLC等分离手段,结合NMR和MS等波谱数据分析并对比文献数据,对化合物进行分离鉴定;选用A549和HL-60细胞株,采用CCK-8筛选方法,对化合物进行体外细胞毒活性测试。结果 从软珊瑚Sinularia sp.中共分离鉴定了10个甾体化合物,包括8个孕甾烷及其苷类化合物：3β-羟基-5,20-二烯孕甾烷乙酸酯（1）,20-烯-3-酮孕甾烷（2）,1,20-二烯-3-酮孕甾烷（3）,1,4,20-三烯-3-酮孕甾烷（4）,3β-羟基-20-烯孕甾烷（5）,3β-羟基-5,20-二烯孕甾烷（6）,1,4-二烯-3-酮-20α-羟基孕甾烷乙酸酯（7）,3β-羟基-5,20-二烯孕甾烷吡喃岩藻糖苷（8）;1个麦角甾烷类化合物：(22E,24R)-3β,5α,6β-三羟基-7,22-二烯麦角甾烷（9）和1个胆甾烷类化合物：(20S)-1,4-二烯-3,16-二酮-20β-羟基胆甾烷（10）。结论 化合物1～10对A549细胞株均未表现明显的细胞毒活性,但化合物4和7对HL-60细胞株具有中等的细胞毒活性,其IC50值分别为1.61 和 3.26 μmol/L。     

地诺孕素的合成

目的研究地诺孕素的合成方法。方法以雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮(1)为原料,首先用2,2-二甲基-13,-丙二醇对3位羰基进行保护,再经过环氧化、氰化开环、脱保护制得17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮,即地诺孕素(5)。结果目标化合物结构经1H-NMR1、3C-NMR、MS和IR确证结构,总收率45.5%。结论新工艺原料易得、操作简便、反应条件温和,有一定的工业生产应用价值。