抑制HIF-1α表达的中药抗肿瘤活性成分研究进展

实体肿瘤的重要特征之一是缺氧,缺氧微环境可导致缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)的过度表达。HIF-1α是缺氧应答中最为关键的转录因子,可通过激活下游基因表达促进肿瘤细胞异常增殖、肿瘤血管生成、能量代谢异常、耐药性增加、侵袭和转移。因此,下调HIF-1α的表达是一条目前被认为治疗实体肿瘤的很有前景的途径。然而,大多数现有的HIF-1α抑制剂的临床效果受到低效性和高毒性的限制。由此,针对HIF-1α的过度表达研发强效安全的新型药物尤为重要。近年来,大量研究发现多种中药化学成分可直接或间接抑制HIF-1α的激活,在对抗低氧诱导的肿瘤进展过程方面具有广阔的前景。本综述汇总了近十年内直接或间接抑制HIF-1α表达的各种中药抗肿瘤活性成分的研究进展,并进行总结与讨论,以期为进一步研究作为参考。     

HIF-1α与恶性肿瘤淋巴结转移关系的研究进展

缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子.通过调节血管生成,细胞存活及耐药性等在肿瘤的进展中发挥着重要作用,但其是否影响淋巴结转移尚不明确.最近在乳腺癌、食管癌等多种肿瘤的研究中发现HIF-1α的表达与淋巴结转移密切相关[1,2],提示HIF-1α可能在肿瘤淋巴结转移中发挥调节作用,对目前这一方面的研究现状作一综述.     

缺氧诱导因子-1与宫颈癌关系的研究进展

缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)就是一个在缺氧状态下重要的转录调节因子.HIF-1在人体各种肿瘤中的过度表达,提示其与肿瘤进展和转移密切相关[1].近年来研究显示HIF-1与宫颈癌的关系密切,因此,了解HIF-1在宫颈癌中的研究进展具有重要意义.1缺氧诱导因子-1的生物学特性1.1结构缺氧诱导因子l(hypoxia-inducible factor1,HIF-1)于1992年在低氧诱导促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)基因的转录激活中发现,能特异性地结合于促红细胞生成素编码区下游的缺氧反应元件(hypoxia response element,HRE)的特异性DNA序列.HIF-1为异二聚体蛋白聚合物,由120KD的α亚基和91-94KD3亚基组成.HIF-1β在任何状态下都表达,而HIF-1α只在氧浓度低于6％时才表达,正常氧浓度下IF-1的半衰期＜1-2min[2],所以HIF-1α是HIF-1的功能亚单位.1.2机制HIF-1α的401 -603氨基酸残基位有一个氧依赖性降解区,对HIF-1α的稳定性起重要作用.     

缺氧诱导因子1-α在结肠癌中的研究进展

结肠癌是我国较为常见的一种恶性肿瘤,其发病率及病死率在逐年增高.利用分子生物学技术,检测有关因子在结肠癌侵润及转移过程中的表达,对提高患者的治疗及预后具有重大的意义.缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在调节细胞缺氧反应、维持肿瘤细胞存活、新生血管形成、侵袭及转移方面起重要作用.临床上对HIF-1α过表达的研究在肿瘤的发生和发展方面有着重要的意义.     

低氧诱导因子-1α对细胞信号、细胞凋亡的影响及研究进展

低氧诱导因子-1（hypoxia—induciblefactor-1，HIF-1）是普遍存在于人和哺乳动物细胞内的缺氧应答调控因子，通过调控一系列与缺氧适应有关基因的表达以保持机体的氧稳态。HIF-1（尤其是HIF-1α）的表达水平与糖酵解、细胞周期阻滞、细胞生存与增殖、血管新生、血管舒缩、红细胞生成、肿瘤生长和转移以及肿瘤多药耐药等许多生命活动密切相关。多数肿瘤具有缺氧的微环境。HIF-1α对于肿瘤的效应是多方面的：HIF-1α在上游调控诸多与肿瘤发生密切相关的基因；肿瘤在低氧条件下选择更恶性的表型；增加细胞突变率；增加与血管新生和肿瘤侵袭有关的基因表达；低氧条件下细胞更具有耐药倾向。因此HIF-1α已经成为一个治疗肿瘤的新的关键性靶点。细胞信号、细胞凋亡在多细胞生物的个体发育、自稳平衡等生理以及肿瘤、炎症等病理过程中具有重要意义，理解HIF-1α对于细胞信号、细胞凋亡的调节，对于开发特异性的肿瘤治疗有着现实意义。现就HIF-1α对细胞信号、细胞凋亡的影响及研究进展作一综述。     

缺氧诱导因子-1α基因多态性与疾病的研究新进展

缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)是参与机体氧稳态调节转录因子,国内外研究表明,该基因的多态性与糖尿病、心脑血管疾病、肿瘤等的发生有十分紧密的联系,HIF-1α可对100多种靶基因的表达进行调节,且与缺氧适应、炎症因子的表达、免疫反应等有紧密的联系,证明其在多种疾病发生发展中的重要位置。HIF-1α基因多态性与疾病易感性间的相关性及遗传规律,为临床疾病的诊疗提供了新方向,现就HIF-1α结构特征、生物学功能、其基因多态性与疾病相关性等研究进行详细综述。     

HIF-1α和VEGF在乳腺癌中作用的研究进展

缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α）可诱导靶基因转录激活,在调节肿瘤血管生成、侵袭转移及耐药等方面发挥重要作用;血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）通过促进肿瘤血管和淋巴管的形成,介导肿瘤细胞的生长与存活.二者在肿瘤血管形成、侵袭转移及化疗耐药等方面有相互协调的作用,通过检测二者在肿瘤中的表达,分析二者之间的相互关系,对判断肿瘤患者的预后及指导个体化治疗有重要的临床意义.HIF-1α和VEGF在临床上均可作为乳腺癌有价值的预后指标,本文将就HIF-1α、VEGF在乳腺癌中作用的研究进展做一综述.     

缺氧诱导因子-1与血液肿瘤

缺氧诱导因子-1（HIF-1）是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子，通过上调一些与血管新生和糖酵解有关的基因来介导组织细胞对缺氧的适应，是一种重要的缺氧应答调控因子，其生物学效应由HIF-1亚基实现。HIF-1在维持氧稳定、细胞能量代谢、肿瘤血管形成、细胞增殖与凋亡等很多方面都起着重要作用。本文就HIF-1的生物学特性，HIF-1在血液肿瘤发生发展中的作用及其对预后的影响等研究进展作一综述。     

缺氧诱导因子 葡萄糖转运蛋白在乳腺癌中的表达及其与细胞增殖的关系

肿瘤细胞增殖迅速，缺氧是一种常见现象，肿瘤细胞适应缺氧微环境的主要机制包括改善肿瘤组织的能量代谢以及诱导新血管生成等，其中缺氧诱导因子-1（hypoxia induciblefactor-lα，HIF—lα）、葡萄糖转运蛋白-1（glucosetransporter1，Glut-1）起着重要作用。目前有关乳腺癌肿瘤组织HIF-1与Glut-1表达相关性及其与细胞增殖的研究较少，本研究采用免疫组织化学方法检测乳腺组织中HIF-1Q、Glut-1及Ki67的表达，报告如下。     

缺氧诱导因子-1调控转录及相关转录抑制剂的研究进展

细胞低氧适应性反应可通过转录调节蛋白——缺氧诱导因子-1（HIF-1)和p300/CBP辅激动因子对低氧应答基因的转录激活介导。HIF-1是药学上重要的靶点，设计以HIF-1α/300复合物为靶点的小分子转录抑制剂，可用于心脑血管疾病或肿瘤的治疗。本文就HIF-1α与p300的相互作用，以及氧依赖的特殊氨基酸羟化对HIF-1α蛋白稳定性和转录激活调控的研究进展作一综述。     

缺氧诱导因子-1α、血管内皮因子与宫颈癌血管生成的关系

目的 探讨宫颈癌中缺氧诱导因子-1α(hypoxia include 1α,HIF-1α)的表达及其与血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor,VEGF)、微血管密度(microvessel density,MVD)的相关性,分析与宫颈癌等生物转移行为的关系.方法 采用免疫组化S-P法检测HIF-1α、VEGF的表达;用CD34单克隆抗体标记肿瘤微血管密度(MVD).结果 宫颈癌组织HIF-1α及VEGF与正常宫颈组织差异有显著性(P＜0.05);HIF-1α及VEGF表达呈一致性,呈正相关;HIF-1α或VEGF阳性肿瘤组织的MVD值显著高于阴性组织.结论 HIF-1α参与了诱导VEGF表达并促进肿瘤血管生成,提示检测HIF-1α和VEGF,对于早期诊断宫颈癌有重要意义.     

结肠癌组织中HIF-1α的表达及生物学意义

目的研究缺氧诱导因子1α(HIF-1α)在结肠癌中的表达及临床意义。方法应用免疫组化技术检测68例结肠癌组织和10例癌旁组织中HIF-1α的表达,分析HIF-1α表达水平高低与临床病理特征的相关性。结果 HIF-1α阳性染色于细胞质和细胞核,在结肠癌组织表达率为44%,在癌旁组织不表达。HIF-1α高表达与肿瘤TNM分期(P<0.01)和转移显著相关(P<0.05),但与患者年龄、性别及肿瘤大小无相关性。结论 HIF-1α在结肠癌发病过程中可能起重要的作用,可作为结肠癌预后判断及淋巴结转移监测的有价值指标之一。     

妊娠高血压综合征胎盘滋养细胞中缺氧诱导因子的表达

目的 通过缺氧诱导因子-1α(hypotia inducible factor-1 alpha,HIF-1α)在妊高征胎盘与正常胎盘组织中的不同表达,探讨其在妊高征发病中的作用.方法 采用免疫组化法监测113例妊高征患者,其中轻度35例、中度36例、重度42例及100例正常孕妇胎盘组织中HIF-1α蛋白的表达.结果 重度妊高征胎盘组织缺氧诱导因子HIF-1α的表达明显高于轻度妊高征(P＜0.05).妊高征3组缺氧诱导因子HIF-1α的表达明显高于正常妊娠组(P＜0.05).结论 妊高征患者胎盘组织HIF-1α明显高于正常孕妇,且随妊高征患者病情加重,其表达明显升高,说明缺氧诱导因子HIF-1α在妊高征发病中起重要作用.     

骨质疏松症中HIF-1α诱导的骨细胞铁死亡机制研究进展

缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)作为缺氧反应的主要调节因子,可通过调控成骨-血管耦合、雌激素分泌、糖酵解等过程来调节机体成骨细胞-破骨细胞代谢之间的平衡,在骨质疏松症的发生发展中发挥重要作用。有研究表明,HIF-1α与铁死亡密切相关。铁死亡作为一种铁依赖性脂质过氧化驱动下诱发细胞死亡的特殊形式,与肿瘤及退行性疾病的发生发展也密切相关。近年来的研究也发现,HIF-1α诱导的骨细胞铁死亡也参与骨质疏松症的发生。基于此,本文综述近年来有关HIF-1α对成骨细胞、破骨细胞、骨髓间充质干细胞及铁死亡分子调控机制,为临床诊疗提供更多的参考。     

缺氧诱导因子-1α、诱导型一氧化氮合酶在胃癌细胞SGC-7901中的表达研究

目的缺氧是实质性肿瘤(包括胃癌)微环境的基本特征之一。缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)是广泛存在于多种细胞的转录因子,对低氧时肿瘤细胞相关基因的表达发挥着重要调控作用。本课题将研究缺氧对胃癌细胞SGC-7901表达HIF-1α及iNOS的影响。方法体外培养人胃癌细胞SGC-7901,分为常氧对照组和缺氧(1%O2)1、6、12、24h时点,采用逆转录多聚合酶链反应(RT-PCR)和免疫细胞化学分别检测各时点的HIF-1α,iNOSmRNA及蛋白质的表达水平。结果 (1)半定量RT-PCR结果提示:与对照组比较,各缺氧时点HIF-1αmRNA的表达差异无统计学意义(P>0.05)。iNOSmRNA在常氧对照组有少量表达,缺氧1h表达量与其差异不显著(P>0.05),而缺氧6、12、24h表达量显著高于常氧对照组(P<0.05)。(2)免疫细胞化学结果:HIF-1α蛋白在常氧对照组中未见表达,而iNOS蛋白有少量表达;二者随缺氧时间增加而表达增加。结论 (1)缺氧(1%O2)对胃癌细胞SGC-7901表达HIF-1α的调控在蛋白质水平,而不在mRNA水平。(2)胃癌细胞SGC-7901缺氧时HIF-1α表达增加并上调其下游基因iNOS的mRNA及蛋白质的表达。     

缺氧诱导因子-1与恶性肿瘤

缺氧诱导因子-1(HIF-1)是1992年由Zemenza和Wang在缺氧诱导的细胞核提取物中发现的一种转录因子。其可调节如血管内皮生长因子(VEGF)等多种与肿瘤相关的靶基因，促进这些基因的转录，介导组织细胞产生一系列的缺氧适应反应，与肿瘤的血管形成、能量代谢、侵袭转移等密切相关。已在多种恶性肿瘤中检测到HIF-1α蛋白的过度表达。     

胰腺癌细胞在低氧状态中HIF-1、VEGF蛋白的表达及可溶性VEGF水平变化的生物学意义

目的研究胰腺癌细胞在缺氧条件下HIF-1α、VEGF蛋白的表达以及可溶性VEGF的表达水平。方法利用CoCl2造成化学性缺氧,采用S-P免疫组织化学法,检测胰腺癌细胞株Patu8988、Sw1990在缺氧条件下,HIF-1α、VEGF蛋白的表达情况;应用酶联免疫吸附法(ELISA)检测实验组及对照组可溶性VEGF的水平。结果实验组中可溶VEGF的水平与与缺氧时间成正相关,随缺氧时间的延长,可溶VEGF水平明显升高;缺氧9h,HIF-1α、VEGF蛋白表达明显增强。结论在缺氧条件下,HIF-1α蛋白表达与VEGF蛋白表达及可溶性VEGF分泌的升高有密切关系;HIF-1α蛋白的表达可能是肿瘤细胞适应缺氧环境、促进肿瘤性血管形成的重要因子。     

缺氧诱导因子-l与宫颈癌关系的研究进展

缺氧诱导因子-1(hypoxia—inducible factor-1,HIF-1)就是一个在缺氧状态下重要的转录调节因子。HIF-1在人体各种肿瘤中的过度表达,提示其与肿瘤进展和转移密切相关[1]。近年来研究显示HIF-1与宫颈癌的关系密切,因此,了解HIF-1在     

缺氧诱导因子-1、葡萄糖转运蛋白与大肠腺癌

肿瘤的形成离不开低氧环境,而缺氧诱导因子-1α(HIF-1a)是一种在低氧条件下大量存在的调节蛋白,是调节细胞内氧代谢的关键因子之一,也是迄今为止发现的唯一的一个特异性缺氧状态下发挥活性的转录因子。恶性肿瘤在生长过程中,其微环境缺氧和对葡萄糖的摄取及代谢增加,这一功能主要由葡萄糖转运蛋白对葡萄糖的跨膜转运来完成。研究HIF-1、GLUT1与大肠腺癌的关系为临床对肿瘤预后判断和指导治疗提供了新的思路和途径。1HIF-1和GLUT1结构特点及功能1.1HIF-1的结构特点及功能:HIF-1是由分子量为120KD的α亚基和分子量为91～94KD的β亚…     

介导缺氧诱导因子-1α表达的相关信号通路在类风湿性关节炎中的研究进展

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种系统性自身免疫性疾病,其病情的发生发展与关节缺氧微环境密切相关。缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α)是调节细胞对缺氧反应的核转录因子,在促进滑膜炎症、血管新生及血管翳形成、软骨破坏及骨侵蚀方面发挥重要作用。HIF-1α的表达除受氧感受器调节外,还受多条信号转导途径的调控,包括PI3K/Akt、Ras-Raf-MEK-ERK、JAK/STAT、NF-κB等。该文就参与调控HIF-1α表达的信号通路进行概述,以期为治疗RA以及寻找新的改善病情药物提供新的思路和依据。