β-环糊精-聚乙二醇-7-乙基-10-羟基喜树碱胶束在大鼠体内的药动学研究

目的 考察β-环糊精-聚乙二醇-7-乙基-10-羟基喜树碱（β-CD-PEG-SN38）胶束在大鼠体内的药动学。方法 采用HPLC-MS/MS法测定血浆中SN38的质量浓度,利用三隔室模型进行β-CD-PEG-SN38药动学数据拟合。结果 大鼠ivβ-CD-PEG-SN38胶束溶液后,游离型SN38和键合型SN38的AUC分别是1490.7、5060.3ng/(mL·h),在大鼠血浆中占主导的是键合型的SN38。结论 方法 操作简单、实用,可为SN38的靶向给药研究提供参考。     

β-环糊精聚乙二醇羟基喜树碱高聚物的合成及其载药量研究

目的合成β-环糊精聚乙二醇羟基喜树碱高聚物(β-CD-PEG-HCPT)并研究其载药量。方法以β-环糊精和4-4′联苯二磺酰氯为起始原料,通过酰化反应、碘代反应、取代反应、酰化反应得到聚乙二醇-β-环糊精(β-CD-PEG)。采用羟基喜树碱(HCPT)为起始原料,利用乙酰基对10位羟基进行保护,再利用二氯甲烷/甲醇/乙酰氯这种温和的系统脱去乙酰基,得到乙酰羟基喜树碱甘氨酸酯(Ac-HCPT-Gly)。β-CD-PEG和Ac-HCPT-Gly反应得到目标产物β-CD-PEG-HCPT。结果合成了目标产物β-CD-PEG-HCPT,其结构通过1H-NMR确证。HCPT的载药量是4.3%。结论改进了β-CD-PEG-HCPT的合成工艺,操作简单、成本低、收率较高。     

聚乙二醇-7-乙基-10-羟基喜树碱共聚物的合成及体外表征

首先将聚乙二醇(PEG)琥珀酰化,在二氯磷酸苯酯作用下用PEG选择性与7-乙基-10-羟基喜树碱(1)的10-位羟基成酯,得到PEG-1共聚物,经FT-IR、1H NMR和MALDI-TOF-MS确证结构,并考察了共聚物载药量、溶解度和在不同pH缓冲液中的水解情况.结果显示,共聚物可明显提高溶解度,延长体外半衰期.     

7-乙基-10-羟基喜树碱的合成

用喜树碱乙基化制得的7-乙基喜树碱在冰乙酸中用双氧水氧化成N-氧化物,再经光照重排制得7-乙基-10-羟基喜树碱,并优化了反应条件,总收率49%.     

7-乙基-10-羟基喜树碱聚合物胶束的肿瘤靶向性研究

目的研究7-乙基-10-羟基喜树碱/聚乙二醇-聚天冬氨酸聚合物胶束(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin/polyethylene glycol-polyaspartic acid polymer micelles,SN-38/PEG-pasp)在荷瘤小鼠体内的组织分布特点。方法采用LC-MS法测定荷瘤小鼠血浆和组织中7-乙基-10-羟基喜树碱(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin,SN-38)的质量浓度,并用SPSS13.0统计学软件对测定的数据进行分析。结果药物在肿瘤组织中相对摄取率(r_e)达到10,远远高于其他组织,除去肝其余组织作为非靶向组织时,肿瘤的靶向效率(t_e)均大于1,呈现出明显的肿瘤靶向特征,胶束组药物在体内质量浓度排布顺序:肿瘤>肝>肺>脾>肾>心>血。结论 SN-38/PEG-pasp在肿瘤组织中药物浓度明显高于除肝脏外的其他各组织,具有明确的肿瘤靶向性。     

MCR-ALS应用于7-乙基-10羟基喜树碱中喜树碱含量的测定

目的：应用多元曲线分辨-交替最小二乘（MCR-AIS）法，对7-乙基-10-羟基喜树碱与喜树碱的色谱重叠峰进行分辨，并对杂质喜树碱进行定量。方法：以渐进因子分析（EFA）解析结果作为初始值对喜树碱与7-乙基-10-羟基喜树碱的色谱重叠峰进行ALS迭代优化，直至收敛。结果：采用此方法分辨所得光谱还原率高，定量结果的浓度值与真实值之间线性关系良好。结论：本方法用于药物色谱重叠峰分辨结果可靠。     

一种透明质酸修饰的7-乙基-10-羟基喜树碱纳米混悬液的制剂制备和抗肿瘤研究

目的:制备透明质酸(HA)修饰7-乙基-10-羟基喜树碱纳米混悬液(S1C1),探究其抗肿瘤治疗作用,为纳米制剂临床应用提供参考。方法:经电荷吸附法制备纳米混悬液(S1C1-HA);经动态光散射粒径仪进行制剂表征和粒径稳定性考察;运用高效液相色谱法(HPLC)测定S1C1-HA的包封率和载药量;采用噻唑蓝法考察游离纳米混悬液对4T1细胞的增殖抑制作用;运用3D多细胞肿瘤球考察纳米混悬剂的肿瘤球渗透力;通过考察纳米混悬液的体内药动学行为、脏器分布行为和抗肿瘤治疗,评价制剂的体内药效。结果:S1C1-HA平均粒径138.04 nm,电位－8.03 mV,体外24 h内粒径稳定性良好,载药量5.44%,包封率90.07%;S1C1半数抑制浓度为S1C1-HA的4.59倍,S1C1-HA的肿瘤渗透能力显著增强;S1C1-HA的半衰期和药时曲线下面积为S1C1的5.55,17.12倍,其体内抗肿瘤治疗效果显著增强。结论:修饰后S1C1-HA能显著增强药物的稳定性、细胞毒性、肿瘤渗透能力,有更优异的体内生物利用度和抗肿瘤治疗作用,S1C1-HA较S1C1更有临床应用潜力。     

7-乙基-10-羟基喜树碱脂质体在大鼠体内的代谢和排泄

目的考察7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)脂质体经静脉注射后,在大鼠尿液、粪便中的代谢产物以及以SN-38原形药物排泄的量。方法大鼠尾静脉单次给予2.77 mg/kg SN-38脂质体,分别于0～6、6～12、12～24、24～48 h分段收集尿液、粪便,采用UPLC/Q-TOFMS法对SN-38脂质体在大鼠尿液、粪便中的代谢产物进行鉴定,并且建立HPLC法,用于大鼠尿液及粪便样品中SN-38原形药物的排泄量的测定。结果 SN-38脂质体的在大鼠体内的代谢产物经鉴定为SN-38G。48 h内脂质体组共有1.57%的原形药物经过尿液排出,共有12.94%的SN-38原形药物经过粪便排出。结论 SN-38脂质体只有少部分以原形药物经尿液和粪便排出体外。     

7-乙基-10-羟基喜树碱两亲性嵌段共聚物亚微粒的制备及性质

本文用间接法合成了聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(methoxypolyethylene glycol-poly lactic acid，PELA)， 用 ¹H NMR对其结构进行了表征； 并以此为载体材料， 采用溶解成膜法制备7-乙基-10-羟基喜树碱(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin，SN-38)亚微粒，研究共聚物相对分子质量，投药量对亚微粒包封率，载药量及粒径的影响,并考察了该亚微粒的形态及体外释药特性。结果表明，SN-38亚微粒粒径小于200 nm。随着共聚物的相对分子质量增大，载药量与包封率有所下降；随SN-38投药量的增加，载药量和粒径增加，包封率明显降低。透射电镜显示所制备的亚微粒具有核-壳的胶束结构，体外释放实验表明该亚微粒具有明显的缓释效果。本文制备的亚微粒大大增加了SN-38的水溶性，是一种值得研究开发的抗癌药物SN-38的新剂型。     

脂质体对7-乙基-10-羟基喜树碱稳定性影响

目的考察脂质体对7-乙基-10-羟基喜树碱(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin,SN-38)活性形式的保护作用。方法建立测定SN-38活性形式的HPLC法,考察不同pH条件对SN-38活性与SN-38非活性形式相互转变动力学和平衡比例的影响;并研究了37℃的pH 7.4、8.0、9.0、10.0条件下脂质体对SN-38活性形式的保护作用。结果在pH<4.3的条件下,SN-38以其活性形式存在;在pH>9的条件下,SN-38主要以其非活性形式存在;在pH 6.5的条件下,SN-38活性和非活性形式之间相互转换最慢。包裹在脂质体内的SN-38在模拟生理条件下8 h活性形式质量分数仍大于98%。结论脂质体能够有效地保护SN-38α-羟基内酯环。     

7-乙基-10-羟基喜树碱长循环脂质体的制备及药动学研究

目的:研究7-乙基-10-羟基喜树碱长循环脂质体(Lip-SN38)的制备方法以及在大鼠体内的药动学.方法:采用两步合成法制备脂质体空间稳定膜材甲氧基聚乙二醇.磷脂酰乙醇胺(mPEG-PE);同时采用薄膜分散法制备Lip-SN38;用阳离子交换树脂微型小柱层析法分离游离药物和脂质体,紫外分光光度法测定包封率;HPLC法测定大鼠血浆中药物浓度.结果:Lip-SN38平均粒径<200 nm,药物包封率>90%;48 h只有<30%的药物体外释放;大鼠尾静脉注射Lip-SN38,剂量为10 mg·kg-1,与SN3.8溶液剂相比,t1/2β增加4.61倍.结论:采用薄膜分散法可制得包封率高、粒径小的脂质体,mPEG-PE修饰磷脂膜可增加Lip-SN38的t1/2β,延长药物在血中的循环时间.     

甲氧基聚乙二醇-聚己内酯共聚物载药7-乙基-10-羟基喜树碱纳米粒的制备及药动学参数的测定

目的：制备甲氧基聚乙二醇-聚己内酯（MePEG-PCL）共聚物载药7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）纳米粒,并测定其在大鼠体内的药动学参数。方法：采用薄膜分散法制备MePEG-PCL共聚物载药SN-38纳米粒。将SD大鼠随机分为两组,分别静脉注射SN．38纳米粒及SN-38溶液制剂（作为对照）,采用HPLC法测定两种制剂给药后0．17、0．5、1、2、3、5、7、9、12小时的血药浓度,并用3p97药动学软件处理数据,计算药动学参数。结果：制得的MePEG-PCL共聚物载药SN-38纳米粒粒径为115nm,包封率大于90％,纳米粒分散液中SN-38质量浓度约为0．2g·L^-1。SN．38纳米粒和SN．38溶液制剂的代谢半衰期（t1/2β）分别为（8．8±1．4）和（1．4±0．3）h;AUC分别为（3．1±0．8）和（1．9±0．5）g·h·L^-1。结论：MePEG-PCL嵌段共聚物能够有效包载SN-38。与SN-38溶液制剂相比,MePEG-PCL共聚物载药SN．38纳米粒代谢半衰期更长,AUC更大,表明其具有长循环作用。     

7-乙基-10-羟基喜树碱脂质体的抗肿瘤作用

目的探索7-乙基-10-羟基喜树碱(7-ethyl-10-hydroxy camptothecin,SN-38)脂质体的体内外抗肿瘤作用。方法体外实验采用噻唑蓝[3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazolium bromide,M TT]法检测SN-38脂质体对9种人源肿瘤细胞的抑制作用;体内实验利用A549非小细胞肺癌和SKOV-3卵巢癌荷瘤裸鼠模型,以伊立替康为阳性对照药,统计裸鼠体质量、瘤体积、抑瘤率、相对肿瘤增殖率等指标,考察不同剂量的SN-38脂质体对肿瘤的生长抑制作用。结果体外实验表明SN-38脂质体能抑制多种肿瘤细胞增殖;体内实验表明SN-38脂质体高、中、低剂量(4、2、1 mg·kg-1)对A549荷瘤裸鼠的抑瘤率分别为69.75%、52.08%和29.78%,SN-38脂质体高、中、低剂量(8、4、2 mg·kg-1)对SKOV-3荷瘤裸鼠的抑瘤率分别为54.19%、38.91%、23.71%。结论 SN-38脂质体体外对多种肿瘤细胞有较好的抗增殖作用,体内对A549非小细胞肺癌及SKOV-3卵巢癌荷瘤裸鼠有较好的治疗作用。     

羟基喜树碱/羟丙基-β-环糊精包合作用研究

目的:研究羟基喜树碱/羟丙基-β-环糊精的包合,寻找改善羟基喜树碱溶解度的新方法.方法:研磨法制备包合物,以差示热分析法和红外光谱法对包合物进行鉴定,采用紫外分光光度法、相溶解度法、计算机模拟计算法验证羟基喜树碱/羟丙基-β-环糊精包合物的形成.结果:羟基喜树碱能够与羟丙基-β-环糊精形成物质的量比为1∶1的包合物,且溶解度由原来的0.22μg·mL-1增至包合后的38.2μg·mL-1.结论:羟丙基-β-环糊精可提高羟基喜树碱的溶解度.     

7-乙基-10-羟基喜树碱新型给药系统的研究进展

7-乙基-10-羟基喜树碱（SN38）是伊立替康的活性代谢物,在体外的抗肿瘤效果是伊立替康的100～1 000倍。然而,SN38水溶性差、在pH＞9.0时完全水解开环为不具有治疗效果的羧酸盐形式。SN38新型给药系统均可提高药物在各种不同癌症模型中的理化性质和体内性能,从而提高其抗肿瘤活性和减少不良反应。因此从物理封装、化学偶联和主动肿瘤靶向3种策略对基于SN38的新型给药系统进行介绍,为后续开发出有效SN38新型给药系统提供参考。     

HPLC法测定合成伊立替康反应中7-乙基-10-羟基喜树碱含量及转化率

目的:建立合成伊立替康反应中的7-乙基-10-羟基喜树碱含量测定方法和转化率测定的HPLC方法.方法:采用外标法,色谱柱为Agilent Eclipse Plus C18柱(5μm,250mm×46mm);流动相为甲醇乙腈溶液:用磷酸调pH至4.0的0.05moL/L磷酸氢二钾缓冲液(含10ml-L三乙胺)[(55:5...     

β-环糊精-聚乙二醇-α-常春藤皂苷自组装胶束的制备和抗肿瘤活性研究

目的 研究β-环糊精-聚乙二醇-α-常春藤皂苷自组装胶束的制备、溶血性和体内外抗肿瘤活性.方法 采用自组装方法制备了β-环糊精-聚乙二醇-α-常春藤皂苷的纳米胶束,考察了胶束在大鼠全血中的溶血性,研究了胶束在不同细胞上的体外活性,以荷HT29肿瘤细胞的小鼠为模型,研究了胶束的体内抗肿瘤活性.结果 β-环糊精-聚乙二醇-...     

人血浆中伊立替康及其活性代谢物7-乙基-10羟基喜树碱浓度高效液相色谱-荧光测定方法的建立

目的:建立人血浆中伊立替康(CPT-11)及其代谢物7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)的浓度测定方法并进行方法学考证。方法:用Luna 5u CN100A(4.6 mm×150 mm,5μm)色谱柱,乙腈与醋酸铵缓冲溶液(50 mmol.L-1,pH4)为流动相梯度洗脱,CPT-11的检测波长为Ex/Em=368 nm/432 nm,SN-38的检测波长为Ex/Em=368 nm/535 nm。结果:CPT-11保留时间为(9.3±0.3)min,SN-38保留时间为(4.8±0.3)min。空白样品在CPT-11、SN-38及内标喜树碱出峰位置均无干扰。CPT-11在46.9～6 000.0nmol.L-1的范围内线性良好,SN-38在2.0～250.0nmol.L-1的范围内线性良好,r值均为0.998。低浓度点RSD均在20%内,其余浓度点的RSD均在15%内,准确度均在85%～115%之间。血浆样品长期冻存稳定性良好,反复冻融3次及提取后室温放置24 h条件下,样品浓度均无显著变化。结论:使用高效液相色谱-荧光检测方法简便,准确,灵敏,适用于伊立替康及其活性代谢物SN-38的血药浓度检测。     

10-羟基喜树碱的合成

喜树碱经H2O2氧化所制得的喜树碱N-氧化物,于酸性条件下经紫外线照射在10-位引入羟基,最后经柱色谱分离纯化得到纯度98%以上的目标化合物,收率33%.     

中心复合效应面设计法优化7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)前体脂质体处方

目的通过中心复合效应面设计法筛选最佳处方,制备7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)前体脂质体。方法分别以药脂质量比(md∶ml)、磷脂质量分数(w)、Tween80质量浓度(ρ)为实验考察对象,以包封率(Y1∶wEE)、粒径(Y2∶d)为效应,利用中心复合效应面设计法筛选SN-38前体脂质体的最佳处方。结果前体脂质体的包封率为88.43%,粒径为239.00 nm,与模型预测值相比偏差均小于10%。结论使用中心复合效应面设计法可以很好的优化SN-38前体脂质体的处方。