基于QbD理念的中药新药成型工艺研发模式的探讨

中药制剂的生产大多采用比较传统的生产方式,产品的质量更多地依赖于终端控制。对其在生产过程中可能发生的问题不可预测,多数情况下仅依靠经验判断。由此,也很难找到影响生产工艺过程和产品质量的关键可控点。该文通过介绍中药新药成型工艺的最新研究成果,提出了基于QbD理念的中药新药成型工艺的研发模式,即借鉴粉体学和流体学的基本理论,表征中药制剂原料的物理属性,从加强制剂原料物理属性、制剂工艺、制剂产品质量之间相关性研究着手,更科学、合理地设计中药制剂成型工艺,并从中发现影响中药制剂质量的各种可能因素以及它们的影响程度,预测中试放大和生产过程中可能出现的问题,为中药制剂的研发与生产提供参考,也可为今后逐步实现中药制剂"过程控制"提供支撑。     

小儿化痰止咳泡腾片成型工艺研究

目的研究小儿化痰泡腾片的成型工艺,筛选出最佳工艺及配方。方法采用平行试验法,确定小儿化痰止咳泡腾片的吸收剂、泡腾剂、加入方法及制粒方法、矫味剂和润滑剂,筛选出其最佳成型工艺。结果乳糖作为吸收剂,泡腾剂酸碱比例为1:1.3,药粉和泡腾剂的比例为1:1,甜橙香精的量为0.4%,矫味剂安塞蜜为量0.8%,润滑剂聚乙二醇6000的量为2.5%。结论小儿化痰止咳泡腾片成型工艺科学合理,适合工业化生产。     

妇炎清泡腾片成型工艺的研究

妇炎清泡腾片由苦参、蛇床子、紫珠叶、白矾、冰片等中药制备而成,主要用于霉菌性、细菌性阴道炎等的治疗.阴道泡腾片中药物可随泡沫均匀分布于阴道黏膜上皮细胞,并渗入黏膜皱褶深部,增加了药物与阴道壁和子宫颈的接触面,可充分发挥药物的治疗作用.本文通过对比试验,以崩解时间、发泡量及pH值为指标,考察了酸源种类及用量、PEG 6000与崩解剂用量等对制剂成型性的影响,为妇炎清泡腾片成型工艺条件的确定提供了实验依据.     

基于QbD理念优化救必应药材的炮制工艺

该研究基于质量源于设计(quality by design, QbD)理念,优化救必应药材炮制工艺。参考《中国药典》中救必应药材的炮制方法和成分要求,以紫丁香苷含量、长梗冬青苷含量、醇浸出物、碎片率和含水量为关键质量参数(critical quality attri-butes, CQAs),采用单因素考察确定浸泡时间、闷润时间和干燥时间为关键工艺参数(critical process parameters, CPPs),应用层次分析法(analytic hierachy process, AHP)-熵权法混合加权,确定CQAs的权重系数,计算综合评分;以综合评分为响应值,通过Box-Behnken试验设计建立CPPs和CQAs之间的数学模型,构建救必应药材炮制工艺的设计空间并验证。方差分析结果显示,数学模型的P<0.05,失拟值>0.05,R_adj²=0.910 5,R_pre²=0.831 0,表明所建模型具有统计学意义和良好的预测能力。结合生产因素,确定救必应药材炮制的最佳工艺为浸泡...     

眼脉通泡腾片成型工艺研究

目的优选眼脉通泡腾片成型工艺。方法以发泡量和崩解时间(20℃)为评价指标,对酸源种类、酸源和碱源的比例进行考察;以崩解时间(20℃)为指标,采用L9(34)正交设计试验对泡腾崩解剂、CMS-Na和浸膏粉的用量进行考察。结果最佳处方为50%泡腾崩解剂(柠檬酸:酒石酸:Na HCO3为3:1:5),8%CMS-Na,35%浸膏粉,3%滑石粉,4%甘露醇。结论该工艺适用于制备眼脉通泡腾片。     

基于QbD理念的肺复方颗粒醇提工艺研究

目的:基于质量源于设计(QbD)理念对肺复方颗粒醇提工艺进行研究与优化.方法:以固体物质提取量、重楼总皂苷提取量为关键质量属性(CQAs),采用单因素和正交试验筛选潜在关键工艺参数(CPPs),通过Box-Behnken设计建立模型,考察关键工艺参数与关键质量属性之间的交叉作用,并建立肺复方颗粒醇提工艺的设计空间及空间...     

石榴皮提取物阴道泡腾片成型工艺的研究

目的:研究石榴皮提取物阴道泡腾片成型工艺.方法:采用单因素试验,以pH值、发泡量、崩解时间及颗粒的流动性、压片难易、外观为指标对石榴皮提取物阴道泡腾片的成型工艺进行优化,综合评价产品质量.结果:最佳工艺配比为枸橼酸21%(m/m),碳酸氢钠17%(m/m),以5%PVP无水乙醇溶液制粒.泡腾片pH值、发泡量、崩解时限检测合格,产品质量稳定.结论:本工艺适合制备石榴皮提取物阴道泡腾片.     

基于QbD理念的黄槐片制备工艺及物理指纹图谱研究

目的基于质量源于设计(QbD)理念对黄槐片进行成型工艺研究,并对颗粒进行质量控制。方法以黄槐提取物为主药,采用湿法制粒压片,通过单因素实验筛选辅料,考察片的成型率、片质量差异、硬度、脆碎度和崩解时限,从而确定黄槐片的最佳处方及制备工艺。采用物理指纹图谱法对黄槐颗粒各项物理质量属性指标进行综合表征,建立由9个指标(相对均齐度指数、颗粒间空隙率、卡尔指数、松密度、振实密度、干燥失重、吸湿性、豪斯纳比、休止角)构成的颗粒物理指纹图谱,评价不同批次颗粒的质量一致性并对其可压缩性进行分析。结果黄槐片的最佳处方为黄槐颗粒0.25 g,7%交联羧甲纤维素钠、2%滑石粉,混匀。最佳工艺条件为16目筛制粒,60℃干燥1 h,18目筛整粒。5批黄槐颗粒物理指纹图谱相似度均高于0.983,5批颗粒参数指数均大于0.4,参数轮廓指数在4.82~5.70,良好可压性指数在4.44~5.25。结论建立的黄槐片制备工艺、处方及中间体颗粒物理质量标准科学合理,工艺稳定可行,为中药复方制剂的研发提供新的思路。     

苍莪洁阴泡腾片成型工艺的研究

目的:优选苍莪洁阴泡腾片的成型工艺。方法:采用单因素试验法,以发泡量、崩解时间、颗粒的流动性、压片难易及外观为指标对苍莪洁阴泡腾片的成型工艺进行优化,综合评价产品质量。结果:最佳处方工艺配比为一倍处方量药物加枸橼酸120 g、富马酸60 g、碳酸氢钠150 g,以70%乙醇为润湿剂,不需加崩解剂,泡腾片发泡量、崩解时限检测合格,产品质量稳定。结论:本工艺适合制备苍莪洁阴泡腾片。     

QbD理念的国医大师路志正名方研究:美颜舒气方提取工艺及颗粒成型工艺优化研究

质量源于设计(quality by design,QbD)作为一种先进的国际制剂研究理念,能够完成药品质量从检验出来到设计出来的策略要求。该文基于质量源于设计理念建立美颜舒气方提取工艺的设计空间并优选其颗粒剂的成型工艺。以加水倍量、提取时间和提取次数为关键工艺参数(critical process parameters,CPPs),总黄酮的提取量为关键质量属性(critical quality attribute,CQA),采用Box-Behnken设计优化提取工艺,建立美颜舒气方提取工艺设计空间并进行验证。方差分析结果显示,二次项回归模型P0. 01,表明所建模型具有统计学意义,各因素与响应值之间的关系可以用所建的模型进行函数化。进而通过模型预测,确定最佳提取工艺为13倍量水,提取3次,单次提取时间1. 4 h。进一步通过单因素考察优选出的成型工艺为:赋形剂为糊精,浸膏粉与辅料比例为1∶1,润湿剂为70%乙醇,润湿剂用量为0. 3 m L·g-1。该研究基于QbD理念开发的美颜舒气方提取工艺及其成型工艺为其他中药方剂的研究提供了参考。     

基于QbD理念优选川明参口含片的制备工艺

目的:基于QbD理念研究川明参口含片的制备工艺,并对其中间体颗粒进行物理质量标准评价。方法:以川明参提取物为主药,采用湿法制粒压片,通过单因素试验筛选辅料,考察口含片的成型率、片重差异、硬度、脆碎度和崩解时限,从而确定川明参口含片的最佳处方。采用粉体学评价方法对川明参颗粒各项物理质量属性指标进行综合表征,建立由9个指标(相对均齐度指数、颗粒间空隙率、卡尔指数、松密度、振实密度、干燥失重、吸湿性、豪斯纳比、休止角)构成的颗粒物理指纹图谱,评价不同批次颗粒的质量一致性并对其压缩性进行分析,按照2015年版《中国药典》片剂项下要求对川明参口含片进行质量评价。结果:川明参口含片的最佳配方为川明参浸膏30%,微晶纤维素23%,乳糖46%,硬脂酸镁0.7%,加70%乙醇适量。制备工艺条件为16目筛制粒,55℃干燥1 h,18目筛整粒。5批川明参颗粒物理指纹图谱相似度均0.944,可压性评价参数均在可接受范围内,具有较好的可压性,川明参口含片的硬度、片重差异等各项指标均符合要求。结论:优选的川明参口含片制备工艺及中间体颗粒物理质量标准科学合理,为其他中药口含片的研发提供了新思路。     

基于QbD理念的丹参质量管理

近几年来,QbD(质量源于设计)的理念正逐渐被国内外各行各业所熟悉和接受,各领域研究人员就此开展了相应实践工作,并得出了一些经验和结果,但该理念是否能应用于药用植物栽培尚不清楚。本文在参考大量文献的基础上,以丹参为研究对象,通过QbD理念在该药材种植、生产、加工相关关键节点研究的综述和分析,对该理念在中药材生产和质量控制上的应用进行思考和简单设想,以期为建立中药材种植和生产全过程的质量控制体系提供科学借鉴。     

基于QbD理念的黄槐片制备工艺及物理指纹图谱研

目的 基于质量源于设计（QbD）理念对黄槐片进行成型工艺研究,并对颗粒进行质量控制。方法 以黄槐提取物为主药,采用湿法制粒压片,通过单因素实验筛选辅料,考察片的成型率、片质量差异、硬度、脆碎度和崩解时限,从而确定黄槐片的最佳处方及制备工艺。采用物理指纹图谱法对黄槐颗粒各项物理质量属性指标进行综合表征,建立由9个指标（相对均齐度指数、颗粒间空隙率、卡尔指数、松密度、振实密度、干燥失重、吸湿性、豪斯纳比、休止角）构成的颗粒物理指纹图谱,评价不同批次颗粒的质量一致性并对其可压缩性进行分析。结果 黄槐片的最佳处方为黄槐颗粒0.25 g,7%交联羧甲纤维素钠、2%滑石粉,混匀。最佳工艺条件为16目筛制粒,60℃干燥1 h,18目筛整粒。5批黄槐颗粒物理指纹图谱相似度均高于0.983,5批颗粒参数指数均大于0.4,参数轮廓指数在4.82~5.70,良好可压性指数在4.44~5.25。结论 建立的黄槐片制备工艺、处方及中间体颗粒物理质量标准科学合理,工艺稳定可行,为中药复方制剂的研发提供新的思路。     

基于QbD理念的散偏汤提取工艺设计空间预测

目的 预测散偏汤提取工艺的设计空间。方法 基于质量源于设计和设计空间理念,采用鱼骨图结合失效模型与效应分析的方法确定提取次数、提取时间、加水倍量为散偏汤提取工艺的关键工艺参数,以阿魏酸、芥子碱硫氰酸盐、甘草苷、甘草酸的含量及出膏率为关键质量属性,采用Box-Behnken响应面法试验设计拟合数学模型,考察其相互关系,建立散偏汤提取工艺设计空间。结果 依据数学模型建立了散偏汤提取工艺设计空间,在此空间内取点验证,发现单个处方阿魏酸、芥子碱硫氰酸盐、甘草苷、甘草酸的质量分数分别为0.450‰、0.787‰、0.248‰、0.451‰,出膏率为23.83%,符合关键质量属性的要求。结论 建立的设计空间可为散偏汤放大生产和质量控制提供参考。     

基于质量源于设计(QbD)理念的胆木提取物醇沉工艺研究

基于质量源于设计(quality by design,QbD)理念,优化胆木提取物的醇沉工艺。在单因素试验的基础上选取试验因素水平,以醇沉体积分数、醇沉前药液浓度、醇沉时间为关键工艺参数(critical process parameters,CPPs),以异长春花苷内酰胺转移率与固体去除率的综合评分为关键质量属性(critical quality attributes,CQAs),采用Box-Behnken设计建立CPPs与CQAs之间的数学模型及空间设计,获得最优操作空间并进行验证。实验结果表明最优操作空间为乙醇醇沉体积分数65%~70%,醇沉前药液质量浓度22~27 mg·mL^-1,醇沉时间12 h。该实验基于QbD理念,将设计空间应用于胆木提取物的醇沉工艺中,为胆木制剂生产过程中的质量控制提供可靠的理论依据,对指导中药工艺研究及工业化生产提供较好的参考价值。     

基于QbD理念的七味蟾参颗粒制备工艺及物理指纹图谱研究

目的:基于质量源于设计(QbD)理念对七味蟾参颗粒进行制备工艺研究,并对其进行质量控制.方法:采用湿法制粒,运用单因素试验优选辅料,采用Plackett-Burman设计确定关键工艺参数,再联用Box-Behnken设计与AHP-CRITIC混合加权法对制备工艺进行优化.采用物理指纹图谱法评价不同批次七味蟾参颗粒物理质...     

基于QbD理念应用混料设计法优化逍遥片的制备工艺

目的:基于质量源于设计(QbD)理念优化逍遥片的处方配比及制备工艺。方法:采用湿法制粒压片法制备逍遥片。评估可能影响片剂质量的风险因素,采用Plackett-Burman设计筛选对评价指标有显著性影响的处方因素及工艺参数,以颗粒成型率、颗粒休止角、片剂外观及崩解时间为评价指标,通过混料设计法优化逍遥片的处方配比。结果:通过风险评估和Plackett-Burman试验确定了药辅比、填充剂中淀粉与乳糖的比例、崩解剂用量和润滑剂用量4个处方因素为影响实验结果的关键因素,通过混料设计建立的回归模型具有显著性意义,模型具有良好预测性,基于模型在最佳处方区域内选择的优化处方为逍遥片干浸膏粉-淀粉-乳糖-交联羧甲基纤维素钠-硬脂酸镁(73.2∶13.8∶10∶2∶1),按此处方制备逍遥片,颗粒成型率、颗粒休止角、外观评分及崩解时间平均值分别为87.44%,34.97度,5分,32.3 min,平均综合评分为75.63分。结论:基于QbD理念及混料设计法对逍遥片的处方及工艺参数进行优化是可行的,所得的处方合理,工艺条件稳定,可为逍遥片的大生产提供参考。     

基于QbD理念的丹参醇提工艺设计空间的建立与验证

目的：建立并验证丹参醇提工艺的设计空间。方法：以隐丹参酮、丹参酮IIA提取率为关键质量属性（CQA）,以乙醇浓度、乙醇倍量、煎煮时间为关键工艺参数（CPP）,采用中心点复合设计安排实验,基于二次多项式回归模型开发丹参醇提工艺设计空间。结果：方差分析结果显示模型的P值均小于0．05,且失拟值均大于0．1,表明该模型可以较好的描述CQA和CPP之间的关系,设计空间以Overlay plot展示,在加入95％置信区间后,可缩小设计空间范围并提高其可靠性。结论：基于质量源于设计（QbD）理念建立丹参醇提工艺设计空间可以提高工艺过程的稳健性和灵活性。     

基于质量源于设计（QbD）理念研究参麦注射液醇提水沉工艺

目的基于质量源于设计(QbD)理念以及满意度算法优化参麦注射液醇提水沉工艺。方法使用危害及可操作性分析法对参麦注射液醇提水沉工艺进行风险评估,筛选出乙醇体积分数、提取时间、醇料比为醇提关键工艺参数,静置体系pH值、静置温度、静置时间为水沉关键工艺参数。采用Box-Behnken实验设计建立2个工艺环节的关键工艺参数和关键质量属性之间的多元线性回归模型,根据各质量属性的合格标准计算获得基于概率的麦冬醇提与混合水沉工艺的设计空间并进一步用基于满意度函数的多指标优化算法优化确定最佳操作条件。结果对麦冬的醇提工艺而言,在设计空间范围内,乙醇体积分数89.0%、提取时间110 min,醇料比2.99时总体满意度最优,满意度为0.722。对混合水沉工艺而言,当物料pH值为4左右时,在2.0℃静置40 h时工艺的总体满意度最优,满意度为0.995;当物料pH值为5左右时,在2.0℃静置35 h时工艺的总体满意度最优,满意度为0.999。结论基于QbD理念以及满意度算法确定的最佳条件有利于在保证产品质量的同时最大化降低生产成本,本研究对指导中药的制药工艺研究与工业化生产具有参考价值。