芳香化酶与子宫内膜异位症

子宫内膜异位症（endometriosis,EM）的发病率为7%～50%,引起月经失调、痛经、不孕症等,严重危害广大妇女的身心健康,关于其发病机制有诸多学说,但没有任何一种学说可以解释所有的子宫内膜异位现象,芳香化酶作为雌激素合成过程中限速酶,影响雌激素依赖性疾病如EM的发生、发展和预后,也为该疾病诊断、治疗提供了新的思路.     

芳香化酶在子宫内膜异位症中的研究进展

子宫内膜异位症(EMs)是一种与慢性盆腔疼痛和不孕相关的疾病，常发生在育龄女性，并且绝经或卵巢切除后异位组织可逐渐萎缩吸收，在青春期前及绝经后女性未见发生EMs，因此EMs被认为是一种雌激素依赖性疾病。目前关于EMs的发病机制仍不清楚，但临床及实验观察发现雌激素在EMs的发生及发展中起到了重要的作用，而芳香化酶是雌激素合成过程中的关键酶。现就细胞色素芳香化酶P450(P450arom)在EMs中的研究作一综述，以探讨EMs新的诊断及治疗方向。     

子宫内膜异位症患者内膜中芳香化酶P450的表达及组织和血清中雌激素的测定

目的 检测子宫内膜异位症患者血清和内膜雌激素与细胞色素芳香化酶P450的表达。探讨它们在发病中的作用,为临床诊断治疗提供新思路。方法分别用免疫组化和发光免疫分析法,测定内异症患者外周血和内膜中雌激素的含量和内膜细胞色素芳香化酶P450的表达。结果芳香化酶P450在内异症患者在位、异位内膜组织中强表达,而正常内膜无表达,两者差异有显著性（P〈0．001）;内异症患者的在位、异位的内膜组织中雌激素含量均高于正常内膜,两者差异有显著性（P〈0．05）。内异症患者内膜组织中雌激素含量与内膜组织中芳香化酶P450的表达有相关性（r=0．582）,而与血清中雌激素含量无相关性（r=0．19）。结论内异症患者在位、异住内膜组织中芳香化酶P450异常表达,使局部组织中的雌激素浓度增高,促使内异症的发生发展。通过抑制芳香化酶P450的活性及局部组织中雌激素效应有可能会成为内异症治疗的方向。     

芳香化酶抑制剂治疗子宫内膜异位症的新进展

子宫内膜异位症(Endometriosis,EMs)是雌激素依赖性疾病,芳香化酶是雌激素合成的关键酶。近年来,越来越多的研究表明,芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitors,AIs)不论在治疗育龄期还是绝经后在子宫内膜异位症中均起作用。现就芳香化酶抑制剂的作用机理、治疗女性不同阶段子宫内膜异位症的临床应用及副作用方面进行综述。     

阿那曲唑对子宫内膜异位症芳香化酶P450、雌二醇及雌激素受体的影响

目的探讨阿那曲唑对子宫内膜异位症（EMs）患者细胞色素芳香化酶P450（P450arom）、雌二醇（E2）和雌激素受体（ER）的影响。方法子宫内膜异位症患者20例采用阿那曲唑治疗3个月为治疗组,子宫内膜异位症未采取药物治疗的20例为对照组,用放射免疫法检测血清中E2水平,用免疫组化方法检测两组患者在位内膜和异位子宫内膜组织中P450arom、ER的表达。结果治疗组与对照组相比血循环中E2、P450arom和ER表达下降,差异有统计学意义（P〈0．01o结论阿那曲唑治疗EMs,可能通过降低血E2,减少异位内膜的P450arom和ER表达而起到使异位内膜病灶萎缩的作用。     

葛根素对子宫内膜RL95-2细胞P450芳香化酶表达的调控作用

目的：探讨葛根素对子宫内膜RL95-2细胞P450芳香化酶（aromatase P450,P450arom）表达的影响及其对RL95-2细胞P450arom基因表达的调控作用。方法：将梯度稀释的葛根素在不同时间点加入RL95-2细胞中,分别采用实时聚合酶链反应（real-time polymerase chain reaction,RT-PCR）检测药物对RL95-2细胞P450arom mRNA表达水平的影响。以人类基因组DNA为模板扩增人P450arom组织特异性启动子2（PⅡ）转录起始位点上游序列。PCR产物定向克隆到报告基因载体pGL3-Basic中,构建人P450aromPⅡ系列报告基因质粒,并经限制性内切酶消化鉴定和基因测序证实。瞬时转染系列重组质粒至RL95-2细胞,加入葛根素刺激,分析相关转录因子,利用RT-PCR及Western blotting方法检测相关转录因子在葛根素作用下mRNA及蛋白表达的变化。结果：与溶剂对照组比较,低浓度葛根素会抑制P450arom mRNA表达（P〈0.01）,抑制作用在6、12 h较显著（P〈0.01）。经酶切鉴定、基因测序、转录因子分析及启动子活性测定,成功构建了人P450aromPⅡ系列重组质粒（-1 017,-763,-543,-234-＋8 bp）。瞬时转染系列质粒至细胞中,于12 h后加入葛根素（10-7mol/L）刺激,又12 h后检测荧光蛋白水平。结果表明,-763--543 bp间的活性被抑制（P〈0.05）,通过转录因子分析找到了-410/-401 bp的AP-1（c-jun/c-fos）。利用RT-PCR、Western blotting及荧光素酶活性检测发现葛根素（10-7mol/L）对AP-1（c-jun/c-fos）的抑制作用平行于对P450arom的作用。结论：低浓度葛根素对子宫内膜RL95-2细胞P450芳香化酶基因表达的抑制作用很可能是受上游调控转录因子AP-1（c-jun/c-fos）的影响。     

子宫内膜异位症

三棱丸抑制大鼠异位子宫内膜芳香化酶及环氧合酶-2表达的研究;子宫内膜异位症的恶变;     

子宫内膜异位症在位及异位内膜中雌激素含量的变化

子宫内膜异位症（以下简称内异症）是生育期妇女的常见病,发病机制仍不完全清楚。近年来研究提出,内异症是雌激素依赖性疾病,因内异症患者在位、异位内膜组织异常表达芳香化酶,而芳香化酶是雌激素合成的关键酶,故本研究通过检测内异症在位、异位内膜组织中雌激素含量来进一步证实内异症的发病与性激素的关系。     

芳香化酶细胞色素P450及CA125联合检测对子宫内膜异位症的诊断价值

目的：探讨子宫内膜芳香化酶细胞色素P450（简称芳香化酶P450），CA125联合检测对子宫内膜异位症（简称内异症）的诊断价值。方法：36例经腹腔镜检或开腹手术证实为内异症的患者为研究组，22例非内异症的不孕或盆腔疼痛妇女为对照组。化学发光法测定血CA125值。术中取子宫内膜，应用免疫组织化学方法，检测芳香化酶P450在上述妇女子宫内膜的表达情况。结果：血CA125值测定用于诊断内异症的敏感性为44%，特异性为82%，阳性预测值为80%，阴性预测值为47%；子宫内膜芳香化酶用于诊断内异症的敏感性为83%，特异性为86%，阳性预测值为91%，阴性预测值为76%；免疫组织化学方法检测芳香化酶P450联合血CA125用于诊断内异症的敏感性为91.7%，特异性为68.2%。结论：子宫内膜芳香化酶及CA125联合检测对内异症诊断价值高，尤其对于早期内异症患者，明显优于血CA125值测定。     

腹壁内膜异位症在位及异位内膜雌激素受体的表达

采用免疫组化方法,对56例腹壁内膜异位症（AWE）患者（增殖期33例,分泌期23例）在位、异位子宫内膜,正常分泌期与增殖期（36与37例）子宫内膜的雌激素受体（ER）蛋白进行测定。AWE患者增殖期组在位内膜ER表达率（85％）高于正常内膜（60％）和异位内膜（58％）（P〈0．05）;分泌期异位内膜ER表达率（57％）高于在位内膜（26％）和正常内膜（25％）（P〈0．05）。分泌期在位和正常内膜ER表达率均低于增殖期组（P〈0．01）,异位内膜ER表达率差异无统计学意义。在位和异位内膜ER的异常表达可能与AWE的发生有关。     

细胞色素芳香化酶及环氧合酶-2在子宫内膜异位症的表达

目的 探讨细胞色素芳香化酶(P450arom)及环氧合酶-2(COX-2)在子宫内膜异位症(内异症)患者异位及在位子宫内膜组织中的表达及其意义.方法 采用免疫组化法检测内异症患者在位及异位子宫内膜及对照组正常子宫内膜中P450arom,COX-2的表达情况.结果 P450arom在内异症患者异位及在位子宫内膜中均有强表达,正常子宫内膜无表达,增生期、分泌期差异无显著性(P＞0.05).COX-2在内异症患者异位及在位子宫内膜亦有强表达,增生期、分泌期差异无显著性(P＞0.05);正常子宫内膜弱表达,分泌期表达强于增生期(P＜0.05).P450arom与COX-2在异位内膜中的表达呈正相关.结论 内异症组织中芳香化酶、COX-2的高表达可能是病变发生发展的重要因素,因此,抑制芳香化酶及COX-2活性可为内异症治疗提供新靶点,对在位内膜芳香化酶的检测也可能成为内异症辅助诊断的重要手段.     

子宫内膜异位症及子宫腺肌症患者雌、孕激素受体研究

用葡聚糖—活性炭分离法(DCC)在18例卵巢宫内膜异位症患者的异位内膜组织及13例子宫腺肌症患者的局部腺肌组织中测得雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR),但其阳性结果平均值低于正常宫内膜。18例卵巢宫内膜异位症中,PR阴性6例(33.4％),这可能与部分患者孕激素治疗效果不满意有关;13例子宫腺肌症中PR阳性10例(76.9％),提示对40岁以下患者保留子宫,采用激素治疗的可能性。雌、孕激素受体水平与这两种疾病患者的治疗及预后的关系,值得进一步探讨。     

雌激素受体、激活蛋白1与子宫内膜异位症

子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病,其生物学行为源于雌激素暴露,雌激素主要通过雌激素受体发挥各种生物效应。激活蛋白1是一种重要的核转录调控因子,参与细胞增殖、分化和凋亡等多种生理过程。现综述雌激素受体不同亚型及激活蛋白1结构、功能及其在在位内膜、异位内膜中的表达,探讨其在子宫内膜异位症发生、发展中的作用。     

瘦素对体外培养子宫内膜异位细胞生长的影响

目的:探讨瘦素对体外培养的子宫内膜异位细胞增殖及凋亡的影响。方法:体外原代培养人异位子宫内膜细胞、在位内膜细胞及正常内膜细胞,应用MTT比色法(四甲基偶氮唑蓝比色法)检测瘦素对三种细胞增殖情况的影响,并用流式细胞仪检测细胞凋亡情况。结果:除了异位内膜组细胞在1ng/mL浓度瘦素下与对照组相(0ng/mL)比无明显差异外,1、10、100ng/mL浓度的瘦素作用于三种细胞与对照组比较均有明显促进细胞增殖的作用(P<0.05)。三组细胞在不同浓度的瘦素(1、10、100ng/mL)作用下与对照组比较均明显的抑制细胞凋亡,并随剂量增加凋亡率呈下降趋势,差异有显著性(P<0.05)。结论:瘦素能促进子宫内膜异位、在位细胞及正常内膜细胞的增殖并抑制其凋亡。     

芳香化酶p450和凋亡抑制因子Survivin在子宫肌腺瘤组织中的表达

目的：探讨芳香化酶p450和凋亡抑制因子Survivin在子宫肌腺瘤组织中的表达情况。方法：选择我院收治的经手术切除、病理证实的子宫肌腺瘤标本60例作为观察组,同期选择正常增殖期宫内膜60例标本作为对照组,2组都进行芳香化酶p450和Survivin的免疫组化分析。结果：Survivin阳性染色主要定位于子宫内膜腺上皮细胞浆,阳性物质呈淡黄色或黄色颗粒状;芳香化酶P450主要分布于子宫内膜的细胞质,阳性细胞质呈棕黄色颗粒。观察组的芳香化酶p450和Survivin表达阳性率分别为56．7％和61．7％,而对照组的表达阳性率都为0．0％,对比差异都有统计学意义（P＜0．05）。结论：芳香化酶p450和Survivin表达可以作为判断子宫肌腺瘤发生发展、预后的良好指标之一,对于早期预测子宫肌腺瘤有重要的临床意义。     

血管内皮生长因子在子宫内膜异位症中的表达及临床意义

目的：研究血管内皮生长因子（VEGF）在子宫内膜异位症（EMs）发生、发展中的作用。方法：应用免疫组化二步法检测EMs患者异位内膜36例、在位内膜36例及正常内膜中VEGF的表达情况,并对三组的VEGF表达水平进行相关性分析。结果：VEGF阳性表达主要见于子宫内膜间质血管内皮细胞和腺上皮细胞的胞浆。正常内膜组和在位内膜组中,VEGF的表达强度以阴性为主,仅少量阳性表达。异位内膜组中,VEGF的表达强度以＋＋～＋＋＋为主,阳言表达率91.7%,显著高于在位内膜组（25.0%）、正常内膜组（15.0%）,差异有统计学意义（P〈0.05）;而在位内膜组与正常内膜组VEGF阳性表达率差异无统计学意义（P〉0.05）。结论：异位内膜中存在VEGF的高表达,可能导致了血管生成,利于种植及生长,更易发生远处部位的种植转移。检测VEGF的表达可用于判断子宫内膜异位症的侵袭转移和评估预后。     

iNOS和VEGF在子宫内膜异位症的表达

目的:研究诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)、血管内皮生长因子(VEGF)在子宫内膜异位症(EMs)的异位内膜的表达.方法:采用免疫组织化学方法分别检测30例EMs异位内膜与35例正常对照组子宫内膜组织中iNOS、VEGF的表达,了解异位内膜组织中iNOS、VEGF表达的相关性.结果:在EMs的异位内膜组织中,iNOS和VEGF蛋白的表达明显高于正常子宫内膜组织的表达;在EMs异位子宫内膜组织中,iNOS和VEGF的表达成正相关(r=0.895,P＜0.05).结论:EMs中,异位内膜组织的侵袭力增强及血管生成可能与iNOS、VEGF高表达有关.     

壬基酚对围产期子代雄性SD大鼠性腺组织PCNA和Aromatase表达的影响

目的研究壬基酚对围产期雄性子代生殖系统PCNA和Aromatase表达的影响,探讨壬基酚生殖发育毒性作用机制。方法对母鼠孕期第7～20d染毒壬基酚（NP）（50、100、200mg／kg）,妊娠第20d和产后第2d分两批处死母鼠,测定血清雌二醇和血清NP浓度,并取雄性子代睾丸和附睾进行组织病理学观察和PCNA,Aromatase免疫组织化学分析。结果实验组孕鼠血清雌二醇和血清NP浓度显著高于对照组,且呈剂量反应关系（P〈0．05）;妊娠第20d和产后第2d雄性子代睾丸的PCNA表达,100、200mg／kgNP染毒组低于对照组（P〈0．05）,且产后第2d雄性子代附睾PCNA表达和睾丸Aromatase表达也低于对照组（P〈0．05）。结论NP能干扰围产期雄性子代睾丸和附睾的正常生长发育。     

婴幼儿血管瘤雌激素受体表达水平的研究

目的：探讨婴幼儿血管瘤与雌激素之间的关系。方法：利用免疫组织化学方法对65例婴幼儿口腔颌面部血管瘤标本的雌激素受体（ER）进行检测。结果：ER主要存在于增生期血管瘤,其阳性率明显高于消退期血管瘤（P＜0．001）,血管畸形及正常皮肤血管则缺乏ER,结论：婴幼儿口腔颌面部血管瘤有ER存在,血管瘤是雌激素的靶组织之一,雌激素和ER在血管瘤的发生发展中可能产生重要作用。