JAK1抑制剂 filgotinib 的合成工艺研究

目的对JAK抑制剂filgotinib的合成工艺进行优化。方法以2-氨基-6-溴吡啶为起始原料,经缩合、环合、酰化、Suzuki偶联和溴代反应得到关键中间体N-{5-[4-(溴甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基}环丙基乙酰胺(7);以硫代吗啉为另一起始原料,经Boc保护、氧化、脱Boc反应得到中间体硫代吗啉-1,1-二氧化物(11);中间体7与中间体11经亲核取代反应制得目标产物filgotinib。结果与结论 filgotinib的结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR和MS确证。总收率为46.6%(以2-氨基-6-溴吡啶计),纯度达99.7%(HPLC法)。优化后的工艺路线所用原料廉价易得,操作简便,条件温和,收率较高,可为工业化生产提供参考。     

用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂

类风湿性关节炎是一种临床常见的慢性自身免疫性疾病,发病过程中滑膜组织及细胞分泌的大量细胞因子通过不同途径激活JAK/STAT信号通路,并导致病变。因此,选择JAK抑制剂针对性地阻断JAK/STAT通路,可达到改善类风湿性关节炎病理过程的目的。概述JAK/STAT信号通路的组成与结构、功能与机制以及在类风湿性关节炎发病过程中的作用,并着重介绍若干具代表性的已上市和尚处于临床及临床前研究阶段的JAK抑制剂在类风湿性关节炎治疗中的应用研究。     

选择性JAK抑制剂——巴瑞替尼

选择性JAK抑制剂巴瑞替尼是一种新上市的靶向合成改善病情的抗风湿药物(disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs),具有抑制JAK-1和JAK-2的作用,用于治疗类风湿关节炎。本文将对其作用机制、药动学、临床评价、安全性、药物相互作用等进行综述。     

抑制JAK3激酶的免疫抑制剂托法替尼

JAK／STAT是一类重要的细胞因子信号传导通路,与类风湿性关节炎及银屑病等许多疾病相关。美国辉瑞公司研发的JAK抑制剂托法替尼（Tofacitinib,CP-690550）能选择性抑制JAK3激酶,美国食品和药物管理局（FDA）己于2012年11月批准其用于中至重度类风湿性关节炎的治疗。综述其作用机制、合成方法、药效与药动学、临床研究进展,为同类新药的研发提供参考。     

JAK抑制剂在类风湿性关节炎治疗中的研究进展

目的:了解Janus激酶/信号传导及转录激活因子(JAK-STAT)信号通路在类风湿性关节炎(RA)中的作用及JAK抑制剂的研究进展。方法:查阅近年来国内外相关文献,对JAK-STAT信号通路的发现、组成、对RA的调控作用,以及JAK抑制剂的研究进展进行归纳和总结。结果与结论:JAK-STAT信号通路是治疗RA的潜在靶点,JAK家族包括JAK1、JAK2、TYK2和JAK3,STAT家族包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。JAK和STAT家族成员在调控RA等各种免疫反应中有高度特异性,可以通过多种信号因子被激活。处于研究中的JAK抑制剂有Roxolitinib、Tofacitinib、VX-509、R-348、INCB18424、INCB28050等。研究JAK-STAT信号传导途径在RA所致滑膜细胞增殖、炎性介质分泌及关节破坏中的作用,有助于明确RA的发病机制,为研制RA治疗新药提供理论依据。     

JAK/STAT信号通路在类风湿关节炎致病机制及治疗靶点中的作用进展

类风湿关节炎(RA)是一种以滑膜炎及骨破坏为特征的全身炎症性自身免疫性疾病,若未及时治疗,最终会发展为关节畸形、功能障碍,甚至残疾。Janus激酶(JAK)转录活化子(STAT)信号通路在RA的发生发展中扮演关键角色,针对该通路的治疗靶点使RA疾病缓解成为现实,故成为近年来研究的热点。本文就JAK/STAT信号通路的结构与功能,对该通路参与RA滑膜炎症、软骨及骨侵蚀的作用机制进行阐释,总结基础实验和临床药物对该通路治疗靶点的最新研究成果,重点对目前全球批准的14种JAK抑制剂最新研究现状进行综述,为更多RA治疗药物的研发提供新思路。     

FDA批准首个JAK抑制剂治疗类风湿关节炎

资料来源：FDA网站发布时间：2012.11.62012年11月6日,美国FDA通过风险评估和降低计划（Risk Evaluation and Mitigation Strategy,REMS）,批准了JAK抑制剂Tofacitinib用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤（MTX）反应不佳的中至重度类风湿关节炎（RA）患者,该药每日服用两次,5mg/次。     

凋亡抑制蛋白抑制剂的设计、合成及体外活性初步评价

目的 设计并合成凋亡抑制蛋白（IAPs）小分子抑制剂。方法 基于对Smac和Caspase-9分别与XIAP-BIR3结合位点的分析,辅以分子对接实验,设计并合成两类结构的化合物;采用荧光极化各向异性（FPA）竞争试验法测定合成的目标化合物对XIAP和cIAP1的抑制活性。结果 合成两类结构共16个新肽类化合物,其结构经MS和¹H-NMR谱确证;荧光极化各向异性（FPA）竞争试验结果显示,噻唑烷环衍生物Ⅱ对XIAP-BIR3和cIAP1-BIR3具有显著的抑制活性,其中,化合物Ⅱf抑制XIAP-BIR3和cIAP-BIR3的IC₅₀值分别为0.29、0.055 μmol·L^-1。结论 发现了新的IAPs抑制剂,并得出初步构效关系,为进一步的结构优化奠定了基础。     

JAK3抑制剂Tafacitinib用于治疗类风湿性关节炎的上市申请在欧洲进入审评程序

辉瑞公司最近宣称,其开发的口服小分子Janus激酶（JAK3）抑制剂tofacitinib用于治疗中至重度活动性类风湿性关节炎（RA）的上市申请已被欧洲医药管理局（EMA）接受,并进入审评程序。此前,该公司报道称,     

Synthesis and in vitro evaluation of inhibitors of intestinal cholesterol absorption

We have utilized our recently developed in vitro assay to address two key questions in the design of small-molecule cholesterol absorption inhibitors using ezetimibe, the only drug yet approved for the inhibition of cholesterol absorption in the small intestine, as a starting point: (1) the role of glycosylation and (2) the importance of the beta-lactam scaffold of ezetimibe for inhibitory activity. A wide range of nonhydrolyzable phenolic glycosides of ezetimibe were synthesized and demonstrated to be active inhibitors of cholesterol absorption using the brush border membrane vesicle assay. The analogous azetidines provided access to a variety of inhibitors in vitro, suggesting that the beta-lactam of ezetimibe merely serves as a ring scaffold to appropriately position the required substituents. Our findings highlight several promising strategies for the design of alternative small-molecule cholesterol absorption inhibitors that could ultimately be useful in preventing cardiovascular disease by lowering blood cholesterol levels.     

新型PARP-1抑制剂的合成及体外抗肿瘤活性研究

目的设计合成2个系列新型聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂并测定其体外抗肿瘤细胞增殖活性。方法以上市药物为先导化合物,设计合成了系列以6,8-二氟-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮及6-氟-2-硫代-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮为母核结构的化合物。采用Alarm Blue法测定目标化合物对体外培养的人源乳腺癌细胞MDA-MB-436的增殖抑制作用。结果与结论合成了10个未见文献报道的新化合物,其结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR、质谱确证。初步体外细胞活性结果表明,目标化合物对MDA-MB-436细胞具有一定的增殖抑制作用(IC_(50)值为14.1～1 246 nmol·L~(-1));具有6,8-二氟-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮母核的目标化合物16a～16e对MDA-MB-436细胞的抑制活性普遍高于目标物16f～16j,其中,化合物16c的抑制活性略低于阳性对照药奥拉帕尼;6,8-二氟-2-硫代-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮母核具有一定的抑制肿瘤增殖活性,可为化合物进一步的结构修饰提供参考依据。     

Synthesis and in vitro evaluation of new azaphenylalanine derivatives as serine protease inhibitors

New inhibitors of serine proteases with azaphenylalanine scaffold were synthesized and their activity was evaluated in vitro. We studied the effect of different substituents in the part of a molecule that binds in the distal pocket of the thrombin active site. Modifications generally led to decreased activity, however two derivatives are promising lead compounds as new thrombin and dual thrombin-factor Xa inhibitors.     

新型吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂的合成及活性研究

目的设计合成2类1H-吲唑类新化合物,并测试其吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制活性。方法以肿瘤免疫关键调控蛋白IDO1作为靶标,依据IDO1活性位点的关键药效团特征,利用合理药物设计方法,以前期研究获得的高活性化合物作为先导化合物,设计合成了2类1H-吲唑类衍生物,并测试其体外IDO1酶抑制活性。采用分子对接软件DOCK6进行分子对接模拟并分析化合物的构效关系。结果与结论合成了5个1H-吲唑类衍生物,均表现出不同程度的IDO1抑制活性,其中化合物2a和3b的抑制活性较好,在100μmol·L~(-1)时的抑制率均为69%。构效关系和分子对接研究显示,4位连接基团的结构对化合物活性影响很大,1H-吲唑类化合物还有很大结构优化空间,极具开发潜力,可为靶向IDO1的肿瘤免疫治疗提供候选化合物。     

含嘌呤骨架的EGFR双突变体抑制剂的合成及其活性评价

目的设计、合成含嘌呤骨架的EGFR双突变体抑制剂,并评价其抗肺癌细胞增殖活性。方法以2,4-二氯-5-硝基嘧啶和相应的胺为起始原料,合成中间体1a～1d;以2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺为原料,经氨基保护、亲核取代、还原、亲核取代、脱保护基后,与中间体1a～1d进行亲核取代反应,再经还原、亲核加成-消除反应合成目标化合物TM1～TM4。采用MTT法评价目标化合物对3种人非小细胞肺癌细胞(A549、HCC827、H1975)增殖抑制活性;采用ADP-Glo法评价目标化合物抑制EGFR~(L858R/T790M)激酶活性。结果与结论合成了4个未见文献报道的新化合物,其结构均经1 H-NMR和LC-MS谱确证。体外活性测试结果表明,TM1、TM2、TM4显示出较强的抗H1975和HCC827细胞增殖活性;4个目标化合物对EGFR突变细胞(HCC827和H1975)的抑制活性均强于对EGFR野生型(WT)的细胞(A549);TM1和TM2抑制EGFR~(L858R/T790M)的IC50值分别为2.5、 2.0nmol·L~(-1),与阳性药AZD9291(3.5nmol·L~(-1))相当。以嘌呤为骨架,设计合成的目标化合物对EGFR双突变的细胞有较强的抑制活性;目标物TM1和TM2对EGFR~(L858R/T790M)激酶显示出强的抑制作用。     

选择性组蛋白去乙酰化酶 SIRT2抑制剂的合成及活性研究

目的设计合成新型选择性人沉默调节蛋白2(SIRT2)抑制剂并评价其抗肿瘤活性。方法首先以非典型组蛋白去乙酰化酶SIRT2作为靶标,在前期研究基础上,设计合成了6个N-(3-或4-取代苯基)-2-(芳基杂基)乙酰胺衍生物,并测试其体外对SIRT2的抑制活性;对活性最佳的化合物测试其对SIRT1和SIRT3的抑制活性从而评价其选择性;采用MTT法评价优选化合物1c对10种肿瘤细胞的抑制活性。结果与结论 6个目标化合物对SIRT2均有抑制作用,其中化合物1c活性最好,在50、5μmol·L~(-1)的抑制率分别为95%、71%,且该化合物对SIRT2具有较好的选择性;细胞水平抗肿瘤活性测试表明,化合物1c对肝癌细胞HUH7有较好的抑制作用,在50、25μmol·L~(-1)时的抑制率分别为92%和78%。该研究为特异性SIRT2小分子抑制剂的开发及靶向SIRT2的抗肿瘤药物研究奠定了一定基础。     

Synthesis, in vitro evaluation, and antileishmanial activity of water-soluble prodrugs of buparvaquone

Water-soluble phosphate prodrugs of buparvaquone (1), containing a hydroxynaphthoquinone structure, were synthesized and evaluated in vitro for improved topical and oral drug delivery against cutaneous and visceral leishmaniasis. The successful prodrug synthesis involved a strong base; e.g., sodium hydride. Buparvaquone-3-phosphate (4a) and 3-phosphonooxymethyl-buparvaquone (4b) prodrugs possessed significantly higher aqueous solubilities (>3.5 mg/mL) than the parent drug (相似文献