糖尿病治疗的新靶点——GLP-1类似物的临床应用

随着全球糖尿病发病率不断上升,糖尿病的发病机制和新药开发成为各国学术机构和开发商共同关注的目标,近年来糖尿病治疗的新靶点胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物也应运而生并开始应用于临床,GLP-1类似物作为糖尿病新药物的作用机制、疗效和安全性有待了解和经验总结. 1 GLP-1的来源、结构及作用机制 GLP-1是胰高血糖素原衍生肽,相对分子质量是3 298,有生物活性的GLP-1以GLP-1(7-36)酰胺或GLP-1(7-37)酰胺的形式出现;其中,GLP-1(7-36)酰胺是人体内GLP-1主要的天然形式,约占80％.进食数分钟后体内GLP-1浓度开始升高,并与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合发挥其生理效应,餐后30 ～ 60 min内达到峰值,但很快被体内广泛表达的DPP-4所降解.     

甲亢患者胰岛素、C-肽分泌水平及其临床价值

[目的]探讨甲亢患者糖代谢紊乱的机理。[方法]用放射免疫分析(RIA)法对36例甲亢患者的胰岛素和C-肽分泌情况进行了检测研究。[结果]36例甲亢病人中有44．4％的病人存在葡萄糖耐量减低(IGT)，这些病人餐后各时段的胰岛素及C-肽均明显高于正常人及葡萄糖耐量正常(NGT)的甲亢病人等时段水平，并且其C-肽分泌的峰值大约在90-120min内出现，恰与胰岛素峰值出现的时间相同。[结论]甲亢患者存在葡萄糖耐量减低，胰岛素和C-肽分泌延迟，是诱发糖尿病的主要因素。     

抗TNF-α单克隆抗体对噬菌体随机12肽库的筛选

[目的]试从噬菌体随机多肽库中筛选出能与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)特异性结合的短肽分子。[方法]采用抗TNF-α单克隆抗体作为配基，免疫亲和筛选以融合蛋白形式在丝状噬菌体M13外壳蛋白Ⅲ表达的随机12肽文库，按“吸附一洗脱一扩增”的淘洗过程，经过3轮免疫筛选后，随机挑取阳性噬菌体克隆用ELISA及斑点ELISA检测其特异性。[结果]经过3轮免疫筛选，特异性结合的阳性噬菌体克隆富集增加近100倍，第3轮筛选后随机挑选7个阳性噬菌体克隆经ELISA和斑点ELISA检测，有5个克隆能与抗TNF-α特异性结合。[结论]噬菌体随机肽库技术可以应用于分析、鉴定抗TNF-α的表位，继而为获得亚单位表位水平的诊断试剂和抗TNF-α的短肽疫苗提供依据。     

脑利钠肽在心功能生化检查中的应用

脑利钠肽 (brainnatriureticpeptide ,BNP)又称B型利钠肽(B typenatriureticpeptide) ,是继心钠肽 (ANP)后利钠肽系统的又一成员 ,因首先从猪脑分离而得名[1 ] ,实际上它主要来源于心室。近年来研究发现血BNP水平有利于判定心脏功能、评估心衰患者预后 ,本文对此综述如下。1　BNP的生成、代谢与测定1 .1　BNP的结构、合成与分泌　BNP同ANP一样具有一个由 1 7个氨基酸通过一对二硫键组成的环状结构 ,与结合受体有关 ,其中二硫键对于BNP的生物活性很重要。BNP具有种属特异性 ,大鼠的BNP由 4 5个氨基酸组成 ,而猪、狗与人的BNP由…     

B型利钠肽与心血管疾病研究进展

利钠肽是一类具有扩张血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),抑制交感活性,促进尿钠排泄、减少水钠潴留等作用的心血管肽类激素。B型利钠肽亦称脑钠肽(BNP),是利钠肽家族成员之一,自1988年发现至今,在心血管病的诊治方面的应用越来越广泛。1利钠肽的历史自20世纪50年代中期,已有实验证实心脏是一个内分泌器官。1984年心房肽(ANP)的结构被证实后,1988年Su-doh等[1]从猪脑中分离出一种与ANP结构类似的,并能引起促尿钠排泄和利尿反应的化合物,故称之为脑钠肽(BNP),但其主要由心室合成,1990年Sudoh等[2]又在猪脑中发现了利钠肽的…     

Roux-en-Y胃旁路术对2型糖尿病大鼠模型血清Ghrelin和下丘脑PYY、AgRP表达的影响

目的分析Roux-en-Y胃旁路术对2型糖尿病(T2DM)大鼠模型血清胃饥饿素(Ghrelin)和下丘脑肽YY(PYY)、刺鼠相关蛋白(AgRP)表达的影响。方法取24只成年SD雄性大鼠,构建T2DM动物模型,随机分为模型组(未采取手术治疗)与实验组(采取Roux-en-Y胃旁路术),两组各12只,另选取12只健康成年大鼠为对照组。比较三组大鼠术前和术后1周、2周、3周、4周血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹血糖(FBG)及Ghrelin浓度变化,于术后4周时取各组大鼠下丘脑,对PYY和AgRP mRNA相对表达量进行检测。结果术后第2周,实验组血清TC、TG和FBG开始下降,第3周时明显下降,第4周时各指标的水平均基本恢复正常,术后各时间点TC、TG和FBG水平低于模型组,均存在显著差异(P 0. 05);模型组术后各时间点TC、TG和FBG水平高于对照组,均存在显著差异(P 0.05)。相比术前,实验组术后第1、2、3、4周Ghrelin水平均下降;相比模型组,实验组且术后第1、2、3、4周Ghrelin水平均显著下降(P 0. 01);相比对照组,模型组术后第1、2、3、4周Ghrelin水平均显著升高(P 0. 01)。相比对照组,模型组大鼠术后4周下丘脑PYY mRNA相对表达量显著下降,AgRP mRNA相对表达量显著升高(P 0. 05);相比模型组,实验组大鼠术后4周下丘脑PYY mRNA相对表达量显著增高,AgRP mRNA相对表达量显著下降(P 0. 01)。结论Roux-en-Y胃旁路术可有效调节T2DM大鼠血糖水平,Ghrelin可能通过PYY和AgRP信号调节T2DM能量代谢平衡,进而推测,血清Ghrelin、下丘脑PYY和AgRP信号通路可能具有减轻Roux-en-Y胃旁路术后T2DM病情程度的重要作用。     

伊马替尼治疗慢性髓系白血病的血浆和骨髓细胞内药物浓度与疗效的关系研究

目的 研究慢性髓系白血病(CML)患者用伊马替尼(IM)治疗期间的血浆谷浓度、骨髓细胞内浓度、骨髓细胞hOCT1和ABCB1基因的mRNA表达水平与疗效的关系及其影响因素.方法 CML慢性期患者80例,男56例,女24例,中位年龄39.5 (6～76)岁.IM中位剂量为400( 200～800) mg/d,中位疗程24(3～90)个月.有28例患者在检测血药浓度的同时检测其骨髓细胞内IM浓度,36例用实时定量RT-PCR法检测骨髓细胞hOCT1及ABCB1基因mRNA的表达,IM浓度检测采用高效液相色谱-质谱串联法,检测范围为2～10 000 μg/L,采用免疫比浊法同时检测血清α1-酸性糖蛋白(AGP)水平.按疗效分为主要分子遗传学缓解(MMR)组、完全细胞遗传学缓解(CCyR)组、部分细胞遗传学缓解(PCyR)组及耐药组.结果 80例患者IM血浆谷浓度为(1274.1±559.1)(109.0～3400.0)μg/L.其中59例(73.8％)患者IM剂量为400 mg/d,其血浆谷浓度为(1252.0±569.5)(109.0～3400.0)μg/L,包括37例(62.7％)浓度≥1000 μg/L,9例(15.3％)浓度≥800～1000 μg/L.MMR组IM血药谷浓度为(1533.9±634.1)μg/L,高于PCyR组[(812.8±480.3)μg/L]及耐药组[( 875.2±243.1)μg/L](P值均＜0.05);CCyR组[(1288.4±498.2)μg/L]高于PCyR组(P=0.027);MMR组与CCyR组比较,差异无统计学意义(P=0.136).CCyR组患者骨髓细胞内中位IM浓度[12.6(2.4～90.4)μg/L]高于耐药组[6.6(2.6～111.0)μg/L]和PCyR组[2.7(2.4～4.7)μg/L](P =0.013).CCyR组患者骨髓细胞hOCT1基因mRNA的中位相对表达水平[25.9(0.7～123.9)×10-5]高于耐药组[7.8(2.5～33.5)×10-5]和PCyR组[4.2(1.4～11.9)×10-5](P=0.036).耐药组患者骨髓细胞ABCB1基因mRNA相对中位表达水平[136.7(15.0-604.9)×10-5]高于CCyR组[129.1(12.9 ～783.3) ×10-5]和PCyR组[34.4(2.2～108.2)×10-5](P=0.013).IM血浆谷浓度与剂量及AGP呈正相关(r值分别为0.446和0.346,P值分别为0.000和0.002);与身高、体重、体表面积无显著相关性(P值均＞0.05).不同疗程之间IM谷浓度差异无统计学意义(P值均＞0.05).结论 检测CML患者IM血浆谷浓度和骨髓细胞内谷浓度水平有助于判断疗效和指导治疗.同时检测血清AGP和骨髓细胞hOCT1和ABCB1基因mRNA表达水平有助于理解疗效与IM浓度之间的机制.     

利拉鲁肽对神经母细胞瘤细胞牵张损伤的神经保护作用

目的探讨胰高血糖素样肽-1类似物利拉鲁肽对神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)牵张损伤的神经保护作用。方法本实验以SH-SY5Y细胞作为研究对象,首先采用MTT实验筛选最适宜的利拉鲁肽处理浓度,然后利用可控性细胞损伤装置(CIC-II)建立细胞牵张损伤模型。将实验分为3组,即对照组、细胞牵张损伤组、利拉鲁肽治疗组(1μM利拉鲁肽处理SH-SY5Y细胞24 h)。乳酸脱氢酶(LDH)法检测各组细胞毒性;蛋白免疫印迹实验检测凋亡相关蛋白Bax、抗凋亡蛋白Bcl-2的表达和Caspase-3的表达水平。结果 MTT实验显示,利拉鲁肽处理SH-SY5Y细胞适宜的保护性浓度为1μM。LDH实验显示,与对照组相比,牵张损伤组LDH漏出量显著增多;与细胞损伤组相比,利拉鲁肽治疗组细胞LDH漏出量明显降低(P0.05);蛋白免疫印迹实验显示:与对照组相比,细胞损伤组Bax表达水平显著增强,Bcl-2表达显著减少,Caspase-3表达明显增高,细胞凋亡百分比显著增高;与细胞损伤组相比,利拉鲁肽治疗组Bax和Caspase-3蛋白表达水平降低(P0.05),Bcl-2表达显著增多(P0.01),细胞凋亡百分比显著降低。结论利拉鲁肽可以减轻细胞损伤引起的LDH释放水平,利拉鲁肽能显著降低损伤细胞的凋亡。利拉鲁肽通过抑制细胞凋亡进而发挥其神经保护作用。     

GRP78、CHOP和Beclin-1与持续性房颤患者左心耳的关系

<正>左心耳(LAA)是从左心房起始的指状延伸,具有缓解心房压力和分泌心房肽等作用[1,2]。有研究显示,复杂的LAA结构和功能与持续性房颤(PeAF)病理过程有关[3-6],但也有不同的报道[7],为此,本文对PeAF患者LAA结构功能进行检测,并探讨GRP78、CHOP和Beclin-1与LAA结构和功能关系。1资料与方法1.1研究对象依据《心房颤动:目前的认识和治疗的建议-2018》[8]和《赫尔辛基宣言》,选择2017年1月-2018     

冠心病患者血NT-ProBNP与RDW的比对分析

N-末端原脑利钠肽(NT-ProBNP)是一种8.6kD的多肽,含76个氨基酸。它是由原脑利钠肽(ProBNP)降解后产生的氨基酸末端原脑利钠肽。其部分来自ProBNP,也可由心脏直接合成和分泌[1]。NT-ProBNP的半衰期比BNP长15倍[2],正常人NT-ProBNP/BNP的比值为1(等摩尔量),在心功能受损时,NT-ProBNP比BNP升高更明显,两者的比值增大,浓度高度相关[3]。NT-ProBNP     

N氨基末端脑钠肽前体对急性心肌梗死患者行PCI治疗的预后影响观察

脑钠肽(BNP)是一种心脏神经激素,主要由心室分泌,当心室壁张力增加时,心室肌细胞受牵拉刺激,就会以激素原的形式爆发式合成,最后裂解为由32个氨基酸组成的BNP分子与76个氨基酸组成的N氨基末端脑钠肽前体,并将两者同时释放入血循环,发挥生物效应[1].在血浆中N氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)分子与BNP分子以1∶1的比例存在于血循环中, NT-proBNP比BNP更稳定,可以通过检测NT-proBNP的浓度了解BNP的浓度[2].近来研究显示,在心力衰竭和急性心肌梗死时血BNP水平明显升高,NT-proBNP比BNP升高更加显著[3-4].本研究通过随访行急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)治疗的急性心肌梗死(AMI)患者,观察患者是否发生早期心血管事件,比较NT-proBNP在二组之间差异,并研究其与肌钙蛋白I(cTnI)、左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)之间的相关性,探讨NT-proBNP在经急诊PCI治疗的AMI患者中的诊断价值及临床意义.     

次声作用对大鼠小肠粘膜酪酪肽水平的影响

目的：研究不同强度及频率的次声作用对大鼠小肠粘膜酪酪肽（peptide YY，PYY）水平的影响。方法：140只雄性SD大鼠随机分为对照组，8Hz-90dB组（8Hz1组），8Hz-130dB组（8Hz2组）及16Hz-130dB组（16Hz组）各35只，后3组大鼠按设计要求分别暴露于不同频率和强度的次声舱中，每天2h；对照组亦置于次声舱中2h，但不予次声作用。次声作用后第1、7、14、21及28天时各组随机取出7只，应用放射免疫方法测定小肠粘膜中PYY的含量。结果：次声作用第1天PYY水平各组间比较差异无显著性意义；第7天后与对照组比较其余3组则明显升高（P〈0.05）;第14天与第7天比较升高更明显（P〈0．05）；第21、28天时PYY水平有所下降。次声作用频率和强度增加，PYY水平升高越明显。结论：8Hz-90dB或8Hz130dB或16Hz-130dB次声作用均可引起大鼠小肠粘膜PYY水平升高，其影响程度与次声作用的强度、频率及作用时间有关，而经次声多次作用后大鼠可产生一定的适应性。     

B型利钠肽和N端B型利钠肽原检测结果判断要考虑的影响因素

B型利钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)和N端B型利钠肽原(N-Terminal pro brain natriuretic peptide,NT-pro BNP)作为生物标志物,已经广泛用于心力衰竭患者的诊断、预后判断及疗效观察等方面.但在具体的临床实践中如何应用好(NT-pro) BNP(即BNP和NT-proBNP)?作者认为有3点非常重要.首先,要知道BNP释放的刺激因素,如心肌细胞受到牵拉,即心室容积扩张、压力负荷增加,心肌缺血损伤/缺氧,内皮缩血管肽Ⅰ (endothelin-Ⅰ)、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ)、白细胞介素-1β( interleukin-1 β)及α肾上腺素激动剂、p肾上腺素激动剂等的刺激[1].由此可见,引起( NT-pro) BNP浓度改变的疾病范围较广.而且,人类BNP基因启动区域存在有多个上调靶基因,其可通过各种促炎症反应和肥大刺激经各种不同的信号途径激活[1].要引起关注的是,与NT-proBNP相比,BNP显示出与左室容积[2]、左室舒张末压力[3]有更强的相关性.其次,要知道BNP释放入血后的病理生理作用,即拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统,具有利钠、利尿、舒张外周血管、降低血压减轻心脏负荷及抗心肌纤维化作用[1,4].再次,要了解( NT-pro) BNP检测的实验室影响因素.因为(NT-pro)BNP检测的实验室影响因素对结果的准确判断至关重要.     

脂联素与肾脏疾病关系的研究进展

<正>脂联素是由脂肪细胞产生的一种蛋白类物质,是参与葡萄糖和脂质代谢的一种关键调节因子,此外,脂联素也具有抗炎症反应和抗凋亡的作用。人脂联素蛋白由244个氨基酸组成,分子量大约为30 kD。它以3种不同的结构形式存在于血清当中,包括三聚体(低分子量)、六聚体(中分子量)以及十二～十八聚体(高分子量)。此外循环中还存在另一种生物活性的球状脂联素,它是由全长脂联素通过蛋白水解裂解产生的^[1]。脂联素的浓度具有性别差异,通常在女性中水平较高^[2]。     

血管活性肠肽在神经领域的研究进展

血管活性肠肽,又名舒血管肠肽,是由含170个氨基酸的前VIP原经酶解而成的二十八肽的一种神经递质[1],是ENS中的一种主要的抑制性神经递质[2]。VIP是肽家族中一个,此家族包括的肽有胰高血糖素和胰高糖素像肽1和2(GLPs),生长激素释放激素(GHRH)、促肾上腺皮质素释放激素(CRH)、甲状旁腺素(PTH)、胃抑制多肽(GIP)等[3]。     

B-型利钠肽在心血管疾病中的作用研究进展

利钠肽家族主要由 3个成员组成 ,根据其氨基酸的排列顺序不同而分为 :心钠素 (ANP)、B -型利钠肽 (又称脑钠素BNP)和C -型利钠肽 (CNP)。ANP和BNP分别由心房和心室分泌 ,具有利尿、利钠、抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统、扩张血管作用。BNP作为心脏负荷的标志是目前研究的热门课题 ,其在充血性心力衰竭 (CHF)、心肌肥厚、心肌损伤的诊断及预后的预测中起重要作用。1　BNP的分子生物学特性BNP是 1988年由日本的Sudoh等[1] 从猪脑内分离纯化的一种利钠肽 ,结构和功能类似于ANP ,具有强大的利钠、利尿、扩血管和降低血压的作…     

支气管哮喘急性期与缓解期血浆内皮素-1测定的临床意义

内皮素 - 1(ＥＴ - 1)是日本学者Ｙａｎａｎｇｉｓａｗａ等在 1988年首次从猪主动脉内皮细胞培养液中分离纯化的一种生物活性肽 ,其主要作用是收缩血管平滑肌。ＥＴ - 1对支气管平滑肌及肺血管平滑肌亦有收缩作用[1] ,并参与许多肺部疾病的病理生理过程。为进一步探讨血浆ＥＴ - 1在支气管哮喘急性发作时的作用 ,我们观察了哮喘患者急性期与缓解期血浆中ＥＴ - 1变化。一、对象与方法1.研究对象 :(1)支气管哮喘组 :38例 ,男 2 1例 ,女 17例 ,年龄 17～ 74岁 ,平均年龄 48 1岁。所有病人均符合第四版《内科学》中哮喘病的诊断标准[2 ] 。 (2 …     

Hepcidin与肾脏疾病关系研究的进展

Hepcidin是一种富含半胱氨酸的小分子肽,为炎症急性期反应蛋白[1-2]。2000年,由Krause等分别从人类血浆超滤液和尿液中分离出并命名为肝脏表达的抗微生物多肽(LEAP-1)和Hepcidin[3-4]。Hepcidin在肝脏特异表达[5],在肾脏、胰腺β细胞、脂肪组织、心脏少量表达[6-9]。铁代谢中Hepcidin起着     

血清甲状旁腺激素检测方法及其在慢性肾病诊断中的意义

甲状旁腺激素(PTH)是调节人体钙磷代谢的主要激素之一。各种原因引起的长期低钙血症、高磷血症及低1,25-羟维生素D3[1,25(OH)2D3]血症可刺激甲状旁腺代偿性增生,PTH分泌增多,称为继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)。在SHPT的诊疗过程中,检测血清PTH非常重要,可靠的检测方法则十分关键。为增加PTH检测的灵敏度和特异度,检测技术经历了多次改进。因此,了解检测血清PTH各种方法的优缺点,对于正确评估和解读PTH检测结果,具十分重要的意义。PTH分子及其生物活性PTH分子是由84个氨基酸组成的多肽,但在循环中除保持完整结构的全段PTH(1…     

酪酪肽与减肥

目的：综合国内外有关酪酪肽在肥胖中的研究，进一步明确酪酪肽的作用途径，从而为临床用药提供有力的理论依据。 资料来源：利用计算机检索medline 1980-01／2005-12有关酪酪肽与减肥关系的文献，检索词“PYY，food intake”，限定语言为English。并通过计算机检索国家智库2003—01／2005-12有关酪酪肽与减肥关系的文献，检索词为“酪酪肽，食欲”，限定语言种类为中文。 资料选择：选择与进食酪酪肽及其作用途径相关的研究文献，选取针对性强的文章，同一领域的文献则选择近期发表或权威杂志的文章。排除重复研究及综述类文章。 资料提炼：共收集到相关文献26篇，其中7篇文献根据标准采纳，其余文献相应删除。 资料综合：酪酪肽是非常重要的肠分泌和合成的激素，酪酪肽3—36是酪酪肽外周循环的重要形式，它能抑制食欲，这种抑制食欲的效果是一种胃肠道的应激反应。 结论：研究证实酪酪肽通过Y2受体发挥其生理功能，肥胖者酪酪肽3-36的激素水平低，以上结论可为解决肥胖问题提供重要的治疗学通道。