新一波潜在MS治疗药进入关键性临床试验阶段

在一波旨在转变多发性硬化病（MS）治疗的潜在新治疗药中，有2个新产品已进入后期临床试验阶段。它们是BiogenIdec公司的口服fumarate BG-12（富马酸BG-12）和BIOM Medical公司的MBP8296。前者已开始一项Ⅲ期临床试验，用于再发一缓解性MS，后者已获美国FDA批准开始它在美国的一项Ⅲ期临床试验，用于继发性进展性MS。     

伏立康唑在中国健康人体的药代动力学研究

目的建立LC-MS/MS法测定人血浆中伏立康唑的浓度,并用于伏立康唑片剂的人体药代动力学研究。方法 20名中国男性健康志愿受试者单剂量口服伏立康唑片0.2 g后,于服药前及服药后0.25,,0.50,0.75,1.00,1.50,2.00,3.00,4.00,6.00,8.00,12.00,24.00,36.00 h采集静脉血,用LC-MS/MS法测定人血浆中伏立康唑的浓度,并用DAS 2.1.1软件计算主要药代动力学参数。结果受试者口服伏立康唑片后,血浆中伏立康唑的Cmax为(1801.97±641.83)μg·L-1;t1/2为(7.67±1.85)h;tmax为(1.36±0.72)h;AUC0-36 h为(8682.92±4435.53)μg·h.L-1。结论所建立的LC-MS/MS法快速、灵敏、简便,适用于伏立康唑的人体药代动力学研究。     

Lilly起诉两家公司侵权

Barr公司向Lilly公司的抗精神病药Zyprexa Zydis(olanzapine，奥兰扎平口服降解片)(Ⅰ)的美国专利提出挑战，努力推出5、10、15及20mg剂量的通用名药版本。然而，印度Dr．Reddy’s公司声称其四种同样规格的(Ⅰ)有首先申报地位。     

04074 BioMarin和第一公司就Phenoptin达成协议

美国BioMarin制药公司与日本第一三得利药业就Phenoptin(sapropterin hydrochloride，盐酸沙丙喋呤)(Ⅰ)达成协议，此药是一种研究型口服酶辅助因子，用于治疗遗传性苯丙酮尿症(PKU)。     

西尼地平的健康人药动学研究

目的:建立西尼地平血药浓度的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)测定法,研究中国健康男性受试者口服西尼地平胶囊后的血浆药动学特点.方法:20名健康男性受试者单剂量口服10 mg西尼地平胶囊,以尼莫地平为内标,采用液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)正离子选择性反应检测测定血浆中的西尼地平浓度,使用DAS软件计算药动学参数.结果:西尼地平在0.1～20μg·L-1范围内线性关系良好(r0.996 7),最低定量限为0.10μg·L-1,日内、日间精密度(RSD)均<15%,绝对回收率80%.口服10 mg西尼地平胶囊后的主要药动学参数分别为:Cmax为(14.6±5.0)μg·L-1,Tmax为(4±1.1)h,t1/2为(11.3±5.8)h,AUC0～48 h为(77.5±31.3)h·wg·L-1,AUC0～∞为(82.2±35.8)h·μg·L-1,MRT为(12.3±5.0)h,CL/F为(144.9±64.6)L·h-1,V/F为(2 253±1 592)L.结论:建立的LC-MS/MS测定法专属准确,灵敏度高,可用于西尼地平血药浓度分析及药动学研究.     

多发性硬化症对药物的发展提出严峻挑战

TFY720是基于多发性硬化症（MS）病因的全新药物，已经取得了很好的Ⅱ期临床试验结果。经过12个月的口服给药，用药组比安慰剂组的MS年复发率降低50％以上。在12个月给药期结束时，经磁共振成像检查，用药组超过80％的患者活动性炎症消失。诺华公司在2005年末开始Ⅲ期临床试验。     

四氢小檗红碱及其前药的比格犬药代动力学研究

目的建立同时定量检测比格犬全血中抗焦虑新药四氢小檗红碱(THB)及其前药9-乙酰四氢小檗红碱硫酸盐(ATHBS)的LC-MS/MS方法,并研究四氢小檗红碱在比格犬体内的药代动力学及生物利用度。方法建立检测全血中THB和ATHBS的LC-MS/MS方法,进行专属性、线性、回收率、稳定性、精密度和准确度等方法学验证。比格犬单次口服和静脉注射3 mg.kg-1ATHBS后考察了前药与活性代谢产物THB的血药浓度-时间变化,应用WinNonlin软件得到药代动力学参数和口服生物利用度。结果 ATHBS和THB在2～2 000μg·L-1的浓度范围内呈良好的线性(r>0.9985),定量下限均为2μg·L-1。THB和ATHBS的回收率分别大于78.74%和75.52%,日内和日间精密度(RSD)均在10.79%之内,准确度(RE)在-10.3%～3.92%的范围内。比格犬单次静注和口服ATHBS后,前药均能快速转化成为活性产物,血中浓度在60 min降至检测限之下。静注组THB在2 min达峰,Cmax为(605.99±102.88)μg·L-1,消除半衰期T12为(7.03±1.77)h,AUC(0-t)为(718.64±143.01)h·μg·L-1。口服组THB在15min达到(77.71±26.60)μg.L-1的峰值,药-时曲线在6 h出现第2个小峰,T 12为(5.89±3.95)h,AUC(0-t)为(179.62±91.64)h·μg·L-1,口服生物利用度为26.2%。结论建立的LC-MS/MS定量方法快速、简便、灵敏,可用于同时研究前药和THB的药代动力学。比格犬口服或静注ATHBS后,前药在体内可快速转化成为活性产物,THB达峰迅速,血药浓度消除较快,口服生物利用度较好。     

三叶青地上部分抗炎提取物固体纳米晶生物利用度及药动学研究

目的:建立同时测定大鼠血浆中三叶青地上部分抗炎提取物(THAA)9个效应组分的超高效液相色谱-质谱联用技术(UPLC-MS/MS)定量分析方法,评价THAA固体纳米晶血药浓度、药动学特性及口服生物利用度.方法:采用UPLC-MS/MS,CORTECSTM UPLC-C18色谱柱(2.1 mm×100 mm,1.6μm)...     

04027 MediciNova公司获杏林公司多发性硬化病产品ibudilast的许可权

美国生物风险公司MediciNova已经获得杏林公司用于治疗多发性硬化病的白三烯拮抗剂异丁司特(ibudilast)在全球(除日本、中国、韩国和中国台湾以外)的独家开发、生产和上市权。这种化合物已经由杏林公司在日本(以Ketas为商品名)上市，用于治疗脑血管疾病和哮喘／过敏，但发现它有抑制磷酸二酯酶的作用，提示它可能有用于新的适应症的潜力。其合作伙伴称，这种药的可口服性可能使它比目前大多数注射疗法更具优势。     

LC-MS/MS法研究阿德福韦酯胶囊的人体药动学

目的建立LC-MS/MS法测定血浆中阿德福韦酯活性代谢物阿德福韦的浓度,并用于健康受试者口服阿德福韦酯(E晶型)胶囊后的药动学研究。方法10名受试者口服阿德福韦酯胶囊后,血浆样品经高氯酸沉淀蛋白,LC-MS/MS法测定阿德福韦的浓度,用3P97程序计算主要药动学参数。结果测定血浆中阿德福韦的最低定量限为0.5μg·L-1,血药浓度为0.50~150μg·L-1时质谱响应线性关系良好(r=0.9996)。测得单剂量和稳态时口服10mg阿德福韦酯(E晶型)胶囊后主要药动学参数:ρmax分别为(23.93±6.86)和(38.93±7.52)μg·L-1,tmax分别为(1.5±0.7)和(1.7±0.5)h,t1/2分别为(8.70±1.56)和(10.57±1.16)h,AUC0→48分别为(292.07±62.75)和(486.78±110.65)μg·h·L-1。结论该方法灵敏,可用于阿德福韦酯人体药动学研究。     

Novartis公司得到vatalanib

Novartis公司已从Schering AG公司获得开发口服血管生成抑制剂vatalanib(PTK787)(Ⅰ)的独家权利，用于治疗湿性老年黄斑变性(AMD)与其他眼科疾病。两家公司自1995年起联合开发(Ⅰ)，目前正进行治疗结肠直肠癌的Ⅲ期临床。     

抗感染药 Vfend的美国标签进一步扩大

Pfizer公司的广谱三唑类抗真菌药Vfend(voriconazole，伏立康唑；静脉注射制剂、片剂和口服混悬剂)(Ⅰ)的已批准适应症在美国进一步扩大。现在的适应症包括：治疗非中性白细胞减少患者的念珠菌血症；皮肤传染性念珠菌感染和腹腔、肾脏、膀胱壁及伤口念珠菌感染。(Ⅰ)是2002年首个在美国被批准用于治疗侵入性曲霉病的药物，     

LC-MS/MS法研究美托拉宗片在健康人体内药代动力学特征

目的:研究美托拉宗片在健康人体内单次和多次给药后的药代动力学特征。方法:10名健康受试者口服美托拉宗片1 mg,每日1次,连续6 d。给药后LC-MS/MS测定美托拉宗片血药浓度,用DAS 2.0药代动力学软件计算药代动力学参数。结果:单次和多次给药后主要药代动力学参数:Cmax分别为(20.6±4.8)和(22.4±5.0)ng.mL-1;Tmax分别为(1.60±0.6)和(2.4±1.4)h;AUC0～48分别为(122.5±36.3)和(156.8±31.6)ng.h.mL-1;AUC0～∞分别为(123.9±37.0)和(160.8±21.1)ng.h.mL-1;t1/2β分别为(7.9±1.2)和(8.9±1.4)h。结论:连续6 d口服美托拉宗片,药物在体内无蓄积,受试者耐受性良好。     

富马酸托特罗定在健康中国人体内的药代动力学研究

目的:建立健康人血浆中托特罗定 HPLC—MS/MS 测定法,研究富马酸托特罗定在健康中国人的药物动力学,并与酒石酸托特罗定进行比较。方法:以丁洛地尔为内标,血浆样品碱化后经乙醚-正戊烷(3:1)萃取,经 Hypurity C_(18)柱分离,采用MS/MS 检测器检测。12名健康志愿者(男女各半)以随机交叉方式单剂量口服富马酸托特罗定3.72 mg 或酒石酸托特罗定4mg。另12名志愿者(男女各半)分别口服富马酸托特罗定3.72 mg,每日2次,连续6 d。研究比较不同酸根托特罗定的药物动力学。结果:托特罗定与内标分离度好,内源性杂质不干扰测定,标准方程为 Y=0.1819C-0.004672,r=0.9999。在0.1～20μg·mL~(-1)范围内托特罗定浓度与峰面积比的线性关系良好,定量下限为0.1μg·mL~(-1),回收率为102.4%～108.8%(n=15),日内 RSD 为5.0%～10.6%(n=5);日间 RSD 为9.2%～10.3%(n=15)。单剂量口服富马酸托特罗定3.72 mg 或与酒石酸托特罗定4 mg 后血药浓度时间曲线符合一级吸收一室模型。药代动力学参数 C_(max)(8.2±5.5)μg·L~(-1),(8.4±5.7)μg·L~(-1);T_(max)为(1.8±0.5)h,(1.9±0.5)h;AUC_(0→12)为(45.2±32.3)μg·h·L~(-1),(46.5±34.3)μg·h·L~(-1);AUC_(0→∞)为(55.6±42.5)μg·h·L~(-1),(56.5±42.9)μg·h·L~(-1);T_(1/2)为(3.8±1.7)h,(3.8±1.9)h。与酒石酸盐相比,富马酸托特罗定的相对生物利用度为(97.8±16.6)%。性别间 C_(max)、AUC_(0→12)、AUC_(0→∞)有显著性差异,可能和试验例数较少或志愿者 EM/PM 分型不同有关。多剂量口服富马酸托特罗定3.72 mg 达到稳态后,C_(max)~(ss)为(13.3±5.56)μg·L~(-1);T_(max)~(ss)为(1.7±0.3)h;AUC_(0→12)~(ss)为(68.3±33.6)μg·h·L~(-1);C_(min)~(ss)为(1.8±1.5)μg·L~(-1);C_(av)(5.7±2.8)μg·L~(-1);DF 为2.1±0.6。性别间主要药物动力学参数无显著性差异。结论:HPLC—MS/MS 方法简单,准确度高,灵敏度好,可用于托特罗定在人体内药物动力学研究。单剂量口服富马酸托特罗定3.72 mg 或酒石酸托特罗定4 mg 后体内药动学无显著性差异,酸根的改变没有改变托特罗定在人体内的药动学行为。托特罗定片在健康志愿者体内的药物动力学参数的性别差异可能和试验例数较少或志愿者 EM/PM 分型不同有关,多次给药后体内无明显蓄积现象。     

LC-MS/MS法测定人血浆中三氟柳浓度及药动学

目的:建立液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定三氟柳血药浓度的方法,并用于研究三氟柳胶囊在健康人体内的药动学特征。研究口服三氟柳胶囊低、中、高3个剂量给药后,三氟柳在健康人体内的药动学特征。方法:将36例健康受试者平行随机分为低、中、高3组,分别低剂量组单次口服三氟柳胶囊300 mg(1粒);中剂量组单次口服600 mg(2粒),高剂量组单次口服900 mg(3粒)。给药后用LC-MS/MS测定人体的三氟柳血药浓度,并评价三氟柳在人体的药动学特征。结果:特异性结果显示,内源性物质不干扰样本的测定,定量下限、精密度、回收率、基质效应及稳定性均符合生物样本分析要求。口服给药三氟柳胶囊后,低、中、高剂量组的主要的药动学参数测定结果如下:tmax分别为0.55,0.61,0.67 h;Cmax分别为3.31,10.85,13.22μg·m L-1;AUC0-10分别为3.92,13.18,19.51 mg·h·L-1。结论:本研究建立的LC-MS/MS方法测定准确、专属性强、灵敏度高,适用于三氟柳胶囊药动学的研究。     

盐酸曲美他嗪片的人体药动学

目的建立人血浆中曲美他嗪血药浓度测定方法,进行人体药动学研究.方法采用LC/MS/MS法测定20名健康受试者口服盐酸曲美他嗪片20 mg后血浆中曲美他嗪浓度.结果口服受试制剂20 mg后,估算曲美他嗪的药动学参数t1/2a为(8.4±1.0)h;tmax为(1.3±0.4)h,Gmax为(75.2±12.2)μgL-1,F为(101.7±4.8)%,AUC0-t为(743.0±132.9)μgL-1,AUC0-∞为(785.9±152.1)μgL-1,MRT0-t为(11.7±0.9)h.口服参比制剂估算的盐酸曲美他嗪的药动学参数t1/2a为(7.7±1.2)h;tmax为(1.6±0.5)h,Gmax为(73.6±11.0)μgL-1,AUC0-t为(730.6±123.6)μgL-1,AUC0-∞为(764.0±137.3)μgL-1,MRT0-t为(11.1±1.0)h.结论本方法结果准确,灵敏度高,曲美他嗪在大部分人体内的过程符合二室开放模型,两种盐酸曲美他嗪片具有生物等效性.     

阿司镁铝胶囊在健康人体的药代动力学

目的研究健康受试者口服阿司镁铝胶囊(抗血栓药)的药代动力学特点。方法 30名健康受试者随机分为3组,单次口服3个剂量阿司镁铝胶囊(81,162,324 mg)及多次口服其162 mg,连续7d。采用LC-MS/MS内标法测定健康人血浆中阿司匹林及其代谢产物水杨酸的浓度,并计算其药代动力学参数。结果阿司匹林及其代谢产物水杨酸的药代动力学参数符合二室模型,健康受试者单次口服阿司镁铝胶囊3个剂量(81,162,324 mg)及多次口服阿司镁铝胶囊(162 mg)后的药代动力学参数,阿司匹林:Cmax分别为(0.91±0.35),(1.82±0.61),(2.95±1.38)mg·L-1及(2.17±0.79)mg·L-1;t1/2分别为(0.32±0.08),(0.40±0.09),(0.38±0.10)h及(0.39±0.11)h;AUC0-t分别为(0.64±0.13),(1.66±0.55),(2.51±0.84)mg·h·L-1及(1.65±0.44)mg·h·L-1。水杨酸:Cmax分别为(4.61±0.41),(8.44±2.06),(15.98±1.86)mg·L-1及(11.36±2.01)mg·L...     

一项在中国精神分裂症受试者中评估氯氮平片的生物等效性研究

目的：建立人血浆中氯氮平含量测定的UPLC-MS/MS分析方法评价国产和原研氯氮平片在中国精神分裂症患者体内的生物等效性和安全性。方法：采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，24例受试者多剂量口服两种氯氮平片(每12 h口服100 mg)，用UPLC-MS/MS方法测定其血药浓度，计算主要药动学参数，评价两种氯氮平片的生物等效性。结果：人血浆中氯氮平含量测定分析方法的线性范围为5～2 000 ng/mL，批内、批间精密度[RSD(%)]均小于5%。受试制剂与参比制剂的主要药动学参数：T_max,ss分别为1.01～5.02 h和1.00～5.00 h;C_max,ss分别为(665.0±279.3)、(679.5±240.3)ng/mL;AUC_0-τ分别为(5 408.1±2 918.2)、(5 389.5±2 223.6)ng·h·mL^-1；受试制剂和参比制剂药动学参数Cmax,ss、AUC0-τ几何均值比的90%置信区间分别落在86.15%～106.25%和87.69%～104.51%。结论：建立的分...     

吡嘧司特钾片在中国健康人体内的药动学研究

目的:建立人血浆中吡嘧司特钾浓度的LC-MS/MS测定法,研究吡嘧司特钾片在中国健康人体内的药动学。方法:21例中国男性健康受试者单剂量空腹口服10 mg吡嘧司特钾片,0~24 h间隔采集肘静脉血,血浆样品采用0.1%盐酸化乙腈沉淀蛋白处理,LC-MS/MS法测定吡嘧司特钾血药浓度,DAS 2.0软件计算药动学参数。结果:建立的LC-MS/MS法测定吡嘧司特钾血浆浓度在2.0~400 ng·m L-1范围内线性关系良好,最低定量限为2.0 ng·m L-1,经方法验证符合生物样品测定要求。测得受试者单剂量口服10 mg吡嘧司特钾片后的主要药动学参数:Cmax为(1 007±135)ng·m L-1,Tmax为(1.8±0.6)h,t1/2为(4.1±0.8)h,AUC0~24为(5 851±992)ng·h·m L-1,AUC0~∞为(5 986±1 068)ng·h·m L-1,CL为(1.8±0.3)L·h-1,Vd为(10.5±1.5)L。结论:建立的LC-MS/MS测定法专属、灵敏,满足吡嘧司特钾片药动学研究的要求。     

LC/MS/MS法测定人血浆中非那雄胺的浓度及其药代动力学研究

目的:建立LC/MS/MS法测定人血浆中非那雄胺的浓度,并研究其在中国男性健康人体内的药代动力学。方法:采用LC/MS/MS(APCI源)测定非那雄胺的血浆浓度,并计算其药代动力学参数。结果:非那雄胺线性范围为0.2～50.0μg·L~(-1),定量下限为0.2μg·L~(-1)。日内、日间精密度(RSD)均小于10%,准确度(PE)在±3％内。应用本法测得18名中国男性健康志愿者口服5mg非那雄胺片后主要药代动力学参数为:t_(1/2ke)为5.57±1.60h,K_e为0.12±0.06H~(-1),t_(max)为2.31±0.82h,C_(max)为4O.31±10.89μg L~(-1);AUC_(0-t)和AUC(0-∞)分别为267.9±75.0μg h L~(-1)和286.6±88.6μghL~(-1)。结论:该法操作简便、快速、灵敏,可用于测定血浆中非那雄胺浓度。