重新认识促性腺激素释放激素激动剂的降调节作用

在这里,我们非常感谢益普生公司提供给我们很好的学习交流的平台!在第七届达菲林体外受精(IVF)训练营中,我提出"降调节新理念"的主题,我们都很熟悉此概念,但此概念在不断地更新,每年我们均在研讨这一概念,每年均有一些新的变化,我们谈论此问题是从不同的角度在研讨.     

促性腺激素释放激素激动剂降调节的个体化与促性腺激素启动日时机选择

促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)已经广泛地应用于体外受精(IVF)垂体降调节中.GnRH-a分长效和短效两种剂型,长效剂型患者接受性和依从性高,但有卵巢过度抑制倾向,会造成促性腺激素(Gn)用量增加、使用时间延长,因而增加经济负担,而短效者可接受性和依从性较差.两者临床效果无显著差异.临床上常用的GnRH-a降调节方案有长、超长、短、超短等方案,各种方案的临床效果总体上并无显著差异但各有优缺点,通常卵巢功能减退的患者建议给予短方案,甚至超短方案,而卵巢储备功能正常患者常用长方案.超长方案对于合并子宫内膜异位症或多囊卵巢综合征患者等能提高临床妊娠率.降调标准存在争议,因此文献报道对于Gn的启动时间亦有不同,需要根据患者个体及不同的降调节方案而定.适当延迟启动时间可能改善卵母细胞的质量和内膜接受性,从而提高临床妊娠率,而且适当推迟Gn启动时间对于减少Gn的用量,降低患者的经济负担也是十分有益的.     

促性腺激素释放激素激动剂及拮抗剂在体外受精-胚胎移植应用的比较

在促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)未应用于辅助生殖之前,因垂体提前出现黄体生成素(LH)峰,大约有20%的体外受精(IVF)不得不终止,GnRH-a的应用使不能进行IVF的比率降到2%。由于防止了提前出现的LH峰,使卵泡发育同步化,提高了卵子质量,从而也提高了妊娠率。促性腺激素释放激素     

促性腺激素释放激素激动剂降调节对促性腺激素阈值的影响

1983年Porter等[1]将促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)引入可控制性诱导排卵方案获得成功,并提出GnRH-a降调节概念.由于GnRH-a较天然GnRH-a具有更高的受体亲和力和抵抗酶降解能力,在注射后短期内先出现垂体激发作用,产生一过性升高(flare up)效应,并促使血清促性腺激素(Gn)水平暂时性升高;随后表现为持续的垂体-卵巢轴抑制效应,即垂体-卵巢轴降调节作用(down regulation).表现为GnRH-a脉冲式分泌节奏消失,Gn合成与释放显著减少,血清卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)水平降低不足以维持卵泡发育,雌、孕激素达到绝经期水平,这是一种可逆的、以LH、雌二醇(E-2)水平为主的垂体降调节作用.     

IVF-ET拮抗剂方案中促性腺激素释放激素激动剂扳机后的黄体支持

促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)作为体外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期中促卵泡成熟的药物,能够明显减少卵巢过度刺激综合征(OHSS)的发生率。GnRH-a扳机后使用传统的雌、孕激素作为黄体支持方法会导致妊娠结局较差,但如果采用改良的黄体支持方案,则妊娠结局与传统人绒毛膜促性腺激素(HCG)扳机相似,同时又降低了OHSS的发生率。本文将对GnRH-a扳机后的黄体功能及其支持方案进行综述。     

长效和短效促性腺激素释放激素激动剂在垂体降调中的应用

促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)已经广泛应用在体外受精治疗周期中.在长方案垂体降调中,或每天使用低剂量短效GnRH-a或使用高剂量的长效GnRH-a来达成垂体脱敏.与短效方案相比,长效GnRH-a会增加促性腺激素(Gn)的用量和作用时间,且孕酮水平有升高趋势.孕酮水平的升高与卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)作用下卵泡内的孕酮转化有关.然而,孕酮水平升高与主导卵泡径线的关系有待更多的研究证据.     

促性腺激素释放激素激动剂降调对垂体内外的影响

降调是促激素下调自身的受体以调节靶组织对激素的反应性,是促激素调节其自身作用的机制之一.除受体的升调和降调外,促激素还可通过自分泌/旁分泌、激素的异质性来调节自身的作用.降调的机制是通过受体与调节亚单位G蛋白解耦联、受体内在化进入细胞、以及腺苷酸环化酶的调节和催化亚单位解耦联3种途径来实现的.降调对卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)的直接作用是使40％～60％的FSH分泌受到抑制,而90％的LH分泌受到抑制,目的是抑制过早内源性LH峰.降调对FSH、LH旁分泌调节的作用需要通过FSH和LH发挥作用,旁分泌调节因子本身并没有促使卵泡发育的作用.由于类固醇激素的负反馈是通过下丘脑垂体发挥作用,而降调是在促性腺激素释放激素(GnRH)的受体水平,因此取消了类固醇激素正常的正负反馈.由于卵巢颗粒细胞、膜细胞、黄体细胞均有GnRH受体,理论上推测GnRH对卵巢可能有直接作用.动物实验及体外试验均提示GnRH对卵巢颗粒细胞有直接作用,体现在类固醇的合成和卵泡的发育两方面.因此,促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)提高妊娠率的作用除了来自于抑制过早LH峰,降低过高LH的不利作用外,还可能来自GnRH-a对卵泡发育、卵母细胞成熟、子宫内膜的容受性等直接作用,但目前的研究方法尚无法证实.     

促性腺激素释放激素抑制剂与促性腺激素释放激素激动剂用于IVF-ET中正常反应患者的系统性评价及Meta分析

目的系统性评价促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-ant)与促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)长方案用于体外受精-胚胎移植(IVF-ET)中正常反应患者促排卵治疗的有效性及安全性。方法计算机检索6种数据库,时间截止至2014年12月底。纳入GnRH-ant与GnRH-a用于卵巢正常反应患者治疗的随机对照试验(RCT),采用Revman5.1软件进行Meta分析。结果 24篇RCT符合纳入标准。刺激天数(MD:-0.70,95%CI:-1.08~-0.32)、Gn用量(MD:-2.94,95%CI:-4.9~-0.97)、HCG日E2值(MD:-353.75,95%CI:-530.60~-176.90)、获卵数(MD:-1.32,95%CI:-2.00~-0.64)、临床妊娠率(OR:0.87,95%CI:0.75~1.00)、OHSS率(OR:0.57,95%CI:0.41~0.79)GnRH-ant组显著低于GnRH-a长方案组(P0.05),但是HCG日子宫内膜厚度(MD:-0.07,95%CI:-0.25~0.12)、持续妊娠率(OR:0.88,95%CI:0.75~1.03)、活产率(OR:0.90,95%CI:0.70~1.17)、流产率(OR:1.18,95%CI:0.86~1.62)、周期取消率(OR:1.10,95%CI:0.89~1.35)两组差异无统计学意义(P0.05)。结论在正常反应患者行IVF-ET治疗中,GnRHant方案较之GnRH-a标准的长方案显著降低卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率,持续妊娠率、活产率相似。     

不同剂量促性腺激素释放激素激动剂长方案中黄体生成素水平变化及临床意义

不同剂型和剂量的促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)对垂体的抑制程度不同,因而不同剂型和剂量的GnRH-a长方案中血清黄体生成素(LH)水平也有所不同,从而导致各种方案的临床特征不同.目前研究表明,与短效Gn-RH-a长方案相比,长效GnRH-a长方案中,促性腺激素(Gn)的使用时间和剂量明显增多,但是二者的临床结局,包括临床妊娠率、活产率、卵巢过度刺激综合征发生率等均无显著性差异.     

促性腺激素释放激素激动剂降调节中发生妊娠的原因及处理

在体外受精-胚胎移植(IVF-ET)过程中,长方案促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)联合促性腺激素(Gn)是最常用的方法,但在GnRH-a降调节过程中可能发生意外妊娠。多数研究报道的意外妊娠发生率与输卵管因素、精液异常或不明原因不育自然妊娠率百分之一相近。一、GnRH-a与降调节促性     

促性腺激素释放激素拮抗剂在超促排卵中的应用

目的分析在高龄患者的体外受精一胚胎移植周期中应用促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH—ant）方案的临床特征和治疗结局。方法回顾性分析233个GnRH—ant移植周期、50个促性腺激素激动剂（GnRH—a）短方案移植周期和253个GnRH—a长方案移植周期患者的促性腺激素（Gn）用药天数和剂量、获卵数、受精率、卵裂率、优质胚胎率和临床妊娠率等差异。结果与GnRH—a长方案组相比,GnRH—ant方案组和GnRH—a短方案组超促排卵时间相对较短,Gn用量较少,而后两组之间无明显差异。三组之间获卵数、受精率、卵裂率、优质胚胎数和临床妊娠率均无统计学差异（P〉0．05）。结论与GnRH—a长方案组相比,在高龄患者应用GnRH—ant方案能缩短促排卵时间,减少Gn用量,而不影响临床妊娠率。     

促性腺激素释放激素拮抗剂方案中废弃胚胎发育潜能及其与妊娠结局的关系

目的探讨促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH—ant）方案中废弃胚胎的发育潜能,及其与妊娠结局之间的关系。方法体外受精／卵胞浆内单精子注射（IVF／ICSI）患者共76例：促性腺激素释放激素激动剂（GnRH—a）长方案47例,为A组,拮抗剂方案29例,为B组。收集D3胚胎移植、冷冻后剩余低质量废弃胚胎共274枚（包括异常受精胚胎）,序贯法囊胚培养（A组有囊胚形成者为A1组,无囊胚形成者为A2组;B组有囊胚形成为B1组,无囊胚形成为B2组）,观察囊胚形成情况及妊娠结局,探讨两者之间的关系。结果两组患者基本情况及周期特点无明显差异;促排卵天数及取卵日内膜厚度A组明显大于B组（P〈0．01）。囊胚形成率A组与B组无明显差异（P〉0．05）;总生化妊娠率A组高于B组（P〈0．05）;总临床妊娠率A组显著高于B组（P〈0．01）;生化及临床妊娠率A1组均高于B1组。A1组生化及临床妊娠率均高于A2组（P〈0．05）,B1、B2组妊娠率无显著差异（P〉O．05）。结论部分废弃胚胎具有一定的发育潜能,小部分能发育至囊胚阶段,与GnRH—a相比,拮抗剂不影响其发育潜能;常规GnRH—a长方案废弃胚胎发育潜能与妊娠结局显著相关;与GnRH—a长方案相比拮抗剂方案妊娠率有下降,可能与胚胎发育潜能关系不大,其原因需进一步研究。     

GnRH拮抗剂可取代激动剂吗?

与传统GnRH激动剂(GnRH-a)长方案比较,GnRH拮抗剂无需提前抑制垂体,用药时间短、方法简便,以更接近生理状况的方式促排卵,可辅以GnRH-a触发排卵;降低卵巢过度刺激综合征(OHSS)风险。作为公认更安全、方便的卵巢刺激方案,GnRH拮抗剂已成为临床常备方案。尤其对于特殊人群(卵巢低反应及高反应人群),具有一定的优势。目前国内拮抗剂方案妊娠率低于长方案,其应用尚处于摸索、总结、完善、优化阶段。能否取代金标准长方案需经过时间的考验。     

脉冲式皮下注射黄体生成素释放激素治疗男性促性腺激素缺乏症(附14例报道)

目的　观察脉冲式黄体生成素释放激素 (LHRH)皮下注射对男性促性腺激素缺乏症的治疗效果。　方法　给予知情同意的男性促性腺激素缺乏症 14例患者LHRH脉冲式腹壁皮下注射 ,每 90min 1个脉冲 (每个脉冲 10 μg) ,治疗 3～≥ 12个月。　结果　除 2例无效外 ,余 12例 (86% )有效 ,表现为青春期发育加速 ,体力增强 ,睾丸明显增大 ,阴茎增长 ,阴毛和腋毛生长。 5例有遗精现象 ,2例精液常规中有精子生成 ,所有患者在治疗期间性激素水平改善。　结论　脉冲式LHRH皮下注射是符合生理的替代治疗 ,是对男性特发性促性腺激素缺乏症可取的治疗方式。     

促性腺激素释放激素激动剂与拮抗剂方案扳机时机的探讨

促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)短效长方案作为经典的"金标准"方案,扳机(trigger)时机范围多在主导卵泡在17至22mm,可获得稳定的妊娠结局。促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-ant)方案作为一种新兴方案,广泛应用于临床。由于GnRH-ant方案和GnRH-a长方案作用机制及用药方案差异较大,扳机时机的选择非常关键。目前数据支持拮抗剂方案扳机时机与激动剂方案基本相同。推迟扳机可增加获卵数,MⅡ卵数和优胚率,但可能致孕酮升高,内膜提早发生分泌期改变,降低子宫内膜容受性。扳机时机的抉择需兼顾目标卵泡群的个数、大小,及内膜容受性等方面进行综合考虑。     

长、短效促性腺激素释放激素激动剂在体外受精-胚胎移植中自身对照研究

目的 比较促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)减量长效长方案和短效长方案在体外受精-胚胎移植(IVF-ET)中的应用.方法 2011年1月至2012年5月在本院生殖中心进行重复长方案,第一周期长效长方案第二周期短效长方案者共64人,第一周期短效长方案第二周期长效长方案者共79人.回顾性分析143名患者的286个周期资料进行自身对照研究,按照方案分为长效长方案组(组A)和短效长方案组(组B).结果 患者平均年龄(32.0±4.0)岁,平均不育年限(4.7±3.2)年.两组启动剂量无显著差异,组B启动日卵泡刺激素(FSH)和雌二醇(E2)水平均显著高于A组.组B促排卵时间明显缩短[(9.9士1.5)vs (11.8±1.6)天],促性腺激素(Gn)使用剂量明显减少[(2,093.2±615.7) vs(2,610.8±770.2)IU].人绒毛膜促性腺激素(HCG)日组B的E2水平显著高于组A[(10,702.94±4,582.32) vs(9,621.04±4,330.15) pmol/L],孕酮(P)水平显著低于组A[(1.90±0.95) vs (2.54±1.27) nmol/L],差异均有统计学意义(P＜0.05).两组获卵数,正常受精率、移植胚胎数目及可用胚胎数目均无统计学差异.组A的卵胞浆内单精子注射(ICSI)周期成熟卵母细胞率显著高于组B[(82.2±18.7) vs (74.7±20.3)％].每组均选取第二周期进行临床妊娠率和植入率的比较,组A和组B的临床妊娠率分别为42.3％和48.3％,胚胎植入率分别为22.3％和26.2％,差异均无统计学意义.两组自然流产率无统计学差异.结论 单次注射的减量长效长方案可以获得与多次注射的短效长方案相似的妊娠结局.长效降调节对垂体的抑制程度更深,在促排卵过程中用药量更大,用药时间更长.     

可控制性卵巢刺激治疗中促性腺激素释放激素激动剂降调节与卵巢过度抑制

基于促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)短时给药对垂体的激发作用引起血清黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)升高有利于增加卵泡募集,而长期给药导致垂体局部受体脱敏与消耗而有效地抑制排卵前LH峰出现和降低卵泡晚期血清LH水平,从而减少卵泡过早黄素化和取消周期、改善卵子质量     

长效促性腺激素释放激素激动剂降调时间对体外受精临床结局的影响

目的探讨长效促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)垂体降调后促性腺激素(Gn)启动时间对体外受精-胚胎移植(IVF-ET)结局的影响。方法回顾性分析2011年1月~2012年6月本院生殖中心776个长方案IVF/卵胞浆内单精子注射(ICSI)新鲜移植周期的临床资料,按照Gn前垂体降调节的时间分为:A组8~10d,B组11~12d,C组13~15d,D组16~18d,比较各组的临床结局。结果四组间受精率、卵裂率、优质胚胎率均无统计学差异(P0.05);启动日A组雌二醇(E2)水平为(57.36±52.79)pmol/L,显著低于C、D组[(79.45±62.23)pmol/L、(85.56±74.07)pmol/L],(P0.05),A组黄体生成素(LH)为(1.85±1.36)IU/L,显著低于C组(2.16±1.11)IU/L,(P0.05);从A组到D组Gn用量分别为(28.58±8.25)支、(27.66±7.16)支、(27.30±8.23)支、(27.19±9.26)支和使用时间分别为(11.19±3.34)d、(10.99±1.58)d、(10.81±1.64)d、(10.90±1.99)d,有逐渐减少趋势,但各组间差异无统计学意义(P0.05);人绒毛膜促性腺激素(HCG)日A组LH水平(1.48±1.21)IU/L显著低于B、C、D组[(1.82±1.53)IU/L、(1.91±1.29)IU/L、(2.27±1.62)IU/L],(P0.05);A组孕酮(P)为(8.85±5.93)pmol/L,则显著高于其它3组[(6.32±3.67)pmol/L、(6.20±3.73)pmol/L、(5.53±3.23)pmol/L),(P0.05);四组临床妊娠率分别为42.37%、45.24%、52.16%和48.18%;胚胎种植率分别为25.19%、27.91%、33.06%、30.54%,组间差异均无统计学意义(P0.05);四组早期流产率分别为12.0%、13.16%、7.42%和1.89%,B组显著高于C、D组(P0.05)。结论在长效GnRH-a长方案控制性超排卵周期中,垂体降调节时间对妊娠结局有一定影响,适当延迟Gn启动时间(≥13d)有提高IVF临床妊娠率及种植率的趋势,并可降低早期流产率。     

两种促性腺激素释放激素激动剂降调节方案对体外受精结局的影响

目的比较体外受精-胚胎移植（IVF-ET）中应用不同方案小剂量促性腺激素释放激素激动剂（GnRH—a）降调节,对临床结局的影响。方法回顾性分析本中心行控制性卵巢刺激降调节方案的1,478个周期,根据GnRH—a用药方案不同分成2组,A组（nA=895）：常规方案组于黄体中期给予短效GnRH—a0．1mg／d,14d后减至半量,使用至人绒毛膜促性腺激素（hCG）注射日;B组（nB=583）：新方案组于黄体中期给予短效GnRH-a0．1mg／d,10d后减至半量,使用至hCG注射日。根据使用GnRH—a14d后是否达到降调标准又分为两组：a组：正常启动组（na=1,189,其中nAa=720,nBa=469）;b组：延迟启动组（nb=289,其中nAb=175,nBb=114）。所有降调达标准后立即启动Gn,若未达标准则继续使用GnRH—a直至达标后再启动Gn。比较各组间实验室及临床结局之间的差异。结果（1）各组间相比,以常规方案延迟启动组（Ab组）Gn使用量最多,新方案正常启动组（Ba组）使用量最少（P〈0.05）;（2）各组间平均获卵数、2PN受精率、2PN卵裂率、总优质胚胎率、中重度卵巢过度刺激综合征率无差异（P〉0．05）。结论（1）在保证降调达标准前提下,适当降低GnRH—a剂量,可在不影响临床妊娠结局的情况下减少Gn使用天数和总量;2．降调未达标时继续应用GnRH—a至达标后,仅增加Gn使用量而不会影响临床结局。