瑞林类人工合成肽类药物的研究进展

瑞林类药物是指以促性腺激素释放激素（GnRH）结构为基础的一大类人工合成的多肽类药物。Gn-RH—A类激动剂药物由于其效果显著，已成为治疗子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤、多囊性卵巢综合征、前列腺癌、乳腺癌、多毛症、先天性中枢早熟症、促排卵及治疗妇女不育症的经典药物，其市场占有率逐年扩大。现就目前市场上常见的和正在研究中的瑞林类药物进行综述。     

ADR风向标

2007年美国临床肿瘤学会制订的《前列腺癌诊治指南》中推荐采用双侧睾丸切除术或促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂作为前列腺癌的初始去势治疗方案,GnRH激动剂成为前列腺癌内分泌治疗的重要药物。但近期有研究表明其可增加患者的心血管和糖尿病风险,FDA正在对此进行审查。     

新前列腺癌治疗药在美国上市

Ferring制药公司的degarelix已在美国上市,用于治疗激素敏感性晚期前列腺癌。degarelix为新开发的促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂,可迅速而可逆地与脑垂体GnRH受体结合,快速降低促性腺激素的释放,继而抑制睾酮释放而起作用。此药较GnRH激动剂戈舍瑞林和亮丙瑞林起效快,不会引起初期睾酮水平升高,不会加剧症状。所以在给药后头几周,无需加用抗雄激素药。此药目前也已收到欧盟的批准函。     

FDA重新审查常用前列腺癌药物的安全性

美国食品与药品管理局指出,根据一些研究初步的和正在进行的分析,促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂作为一类主要用于治疗男性前列腺癌的药物,被认为与男性发生糖尿病、心脏病、中风以及猝死的危险性增加有关。     

FDA批准治疗前列腺癌新药Degarelix注射剂

美国FDA于2008—12-29批准Ferring制药公司研发的一种注射用促性腺激素释放激素（GnRH）受体抑制剂degarelix上市,用于治疗晚期前列腺癌患者,这是美国FDA几年来批准的首个前列腺癌治疗药物。该品可通过抑制睾酮（在前列腺癌的持续生长中发挥重要作用）水平来减缓前列腺癌的进展。     

degarelix准备进入Ⅲ期临床试验

Ferring公司表示，它希望它们合成的一种肽GnRH阻断剂degorelix(Ⅰ)可用于前列腺癌的治疗，预期(Ⅰ)将进入Ⅲ期临床试验。该药在Ⅱ期试验已经表现出很好的疗效。公司说这可能是它们第一个重磅炸弹型药物。公司说，(Ⅰ)是一种新型前列腺药物，为GnRH阻断剂，而不是GnRH激动剂，     

促性腺激素释放激素及其类似物

1971年Sehally和Guillemin关于促性腺激素释放激素(GnRH)的分离与化学特性研究获得诺贝尔奖后不久,这一基础发现很快转为临床应用,FDA批准GnRH激动剂类似物治疗前列腺癌、子宫内膜异位症、青春期早熟,以及用天然GnRH诱导排卵等。 GnRH分泌的生理特征 GnRH为一个十肽,在下丘脑神经原细胞体内合成,由其末梢直接分泌于垂体门循环中。到达垂体前叶后,GnRH选择性刺激促性腺细胞释放促黄体生成激素(LH)和卵泡刺激激素(FSH)。这些糖蛋白含有一个普通α亚单位和独特的β亚单位,除LH和FSH     

药讯撷萃

1月31日,FDA批准褪黑激素受体激动剂他司美琼（Hetlioz）用于治疗完全失明患者的非24小时睡醒周期障碍（“Non-24”）。Non-24是盲人患者的-种慢性昼夜节律节奏（生物钟）失调疾病,可导致睡觉时机问题。这是FDA批准用于该疾病的首款药物。     

他司美琼（Tasimelteon）

由VandaPharms公司研制的褪黑激素受体激动剂他司美琼（tasimelteon）于2014年1月31日由美国FDA批准用于治疗完全失明患者的非24h睡醒周期障碍（Non-24），这是FDA批准用于该疾病的首款药物。     

Avastin

一种用于治疗囊性纤维化和其它原因所致的胰酶缺乏症的胰酶替代药物Creon（pancrelipase）近日被美国FDA批准用于成人与儿童患者。这种药物主要功能是帮助患者改善营养的吸收状态,如脂肪、蛋白质和糖类的吸收等。     

米多君在直立性低血压中的应用

米多君（midodrine）是一种外周α-肾上腺素受体激动剂，临床上可用于治疗直立性低血压或由其他临床疾病或药物治疗引起的继发性低血压。米多君口服后几乎完全吸收，并经酶解后生成具有药理活性的代谢物脱甘氨酸米多君。顽固性直立性低血压病人口服本品后，可升高立位血压并可改善直立位的症状，且无兴奋心脏的作用。对照研究表明其在临床上至少与其它拟交感神经药物（去甲苯福林，依替福林，二甲福林和麻黄碱）和双氢麦角胺等效，并且较少起与a受体激动剂相关的多发的和严重的不良反应。最常见的不良反应有毛发直立，胃肠道功能紊乱及心血…     

GnRHa在临床的应用

天然促性腺激素释放激素（GnRH）是下丘脑肽能神经元分泌的10肽激素，是通过垂体门脉系统，刺激垂体前叶细胞合成卵泡刺激激素（FSH）和黄体生成激素（LH）。通过改变GnRH第6位和第10位氨基酸得到GnRHa，其生物效应较天然GnRH提高50—100倍。首次给药初期，GnRHa具有短暂刺激FSH和LH升高及反跳作用，使卵巢性激素短暂升高。持续应用后，则垂体受体被全部占满和耗尽，对GnRHa不再敏感，即垂体GnRHa受体脱敏，使FSH和LH大幅下降，导致卵巢性激素明显下降至近似于绝经期或手术去势水平。因此GnRHa在治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌及卵巢癌等激素相关性疾病中均起到了重要的作用。     

04039 Merck公司调整对MK-0354的开发计划

Merck公司已停止开发Arena制药公司的研究型烟酸受体激动剂MK-0354（Ⅰ）用于治疗动脉粥样硬化，但将继续开发（Ⅰ）的其它适应症。这是在用于脂质异常患者的Ⅱ期试验得到令人失望的结果后做出的决定。Arena公司称，这项试验得到了有价值的信息，明白了烟酸受体，这种G蛋白耦连受体（GPCR）可调节血脂。Arena公司将与Merck公司继续研究其它烟酸受体激动剂用于治疗动脉粥样硬化和其它相关疾病。     

FDA批准mTOR抑制剂依维莫司治疗乳腺癌

近日美国食品药品管理局（FDA）宣布,已批准依维莫司的适应证扩大至治疗激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌绝经后女性患者。依维莫司（Afinitor）为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂,此次获准可与依西美坦（Aromasin）联合用于来曲唑（Femara）或阿那曲唑（Arimidex）治疗后复发或出现疾病进展的上述女性患者。该药物是首个被批准用于激素受体阳性乳腺癌的mTOR抑制剂。     

SeroquelXR申请用于MDD

英国-瑞典制药巨头AstraZeneca公司向美国FDA提交一项补充新药申请，希望能够批准其药物Seroquel XR（quetiapine fumarate，富马酸喹硫平）（I）用于治疗重性抑郁症（MDD）。该公司称，他们寻求批准（I）作为单一药物治疗、维持治疗和其它药物的补充治疗。     

Promacta——关键词：首个口服血小板生成因子

葛兰素史克制药公司日前宣布美国FDA已同意尽快批准该公司的Promacta（eltrombopag）上市，用于治疗对皮质激素、免疫球蛋白、脾切除治疗都无效果的自身免疫性出血性疾病——血小板减少性紫癜（ITP）。这个批准许可对于Promacta和ITP治疗来说都具有里程碑意义，因为Promacta是第一个批准用于治疗成人慢性ITP的口服血小板生成素受体激动剂。葛兰素史克期望近期该药就可进入市场。     

促性腺激素释放素类似物预防化疗后卵巢早衰

化疗是治疗肿瘤的常用方法,由于化疗药物对卵巢中卵泡的损伤作用,患者在接受化疗后,出现持续性不可逆性闭经,促卵泡素(FSH)定量超过30 mU/ml,称为化疗诱导卵巢早衰(chemotherapy inducing premature ovarian failure)[1].对于中青年女性,卵巢功能的丧失,如闭经、生育能力的丧失、更年期症状等,严重的影响其生活质量.在提高患者生存率的同时,保护卵巢功能,预防化疗后卵巢早衰的发生,对于提高患者愈后生活质量显得十分重要[2-4].促性腺激素释放素类似物(GnRH-a)是一类模拟体内GnRH的药物.GnRH为十肽激素,若前3位氨基酸被顺式氨基酸取代,即为GnRH拮抗剂;若第6位甘氨酸被顺式异构体替代后其生物活性增强,体内半衰期延长,即为临床应用GnRH激动剂,两者统称为GnRH类似物(GnRH-a).目前临床应用GnRH-a为GnRH激动剂,主要用于雌激素依赖的肿瘤治疗、生殖领域降调节等.另外,GnRH-a可通过抑制卵巢细胞发育来降低化疗药物的卵巢毒性,预防卵巢早衰的发生.     

性瑞林对子宫内膜异位症的研究进展

性瑞林（Goserelin），商品名：诺雷德（Zoadex）系促性腺激素释放激素的类似物（GnRH－a），化学名：3－［焦谷氨酰组氨酰色氨酰丝氨酰酪氨酰（3－O-叔丁基）-D-丝氨酰亮氨酰精氨酰脯氨酰］肼基甲酰胺醋酸盐，是一种调节性功能的肽类激素。大剂量长期给药对下丘脑-垂体-性腺轴起抑制作用，曾用于治疗前列腺癌，现在临床上应用有进展，本文主要对子宫内膜异位症的治疗作一综述。1．作用、用途、疗效：GnRH－a通过低调垂体GnRH受体，诱发低雌激素状态，产生闭经和排卵停止的功能，用于子宫内膜异位症的治疗。Venturini等［1］用性瑞林…     

Ivacaftor

Ivacaftor是由美国Vertex公司研发的用于治疗罕见型囊性纤维化的药物,于2012年1月31日经美国食品与药品管理局（FDA）批准上市,商品名为Kalydeco。该药用于治疗一种囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFTR）基因G551D突变引起的罕见型囊性纤维化（CF）,适合年龄在6岁及以上患者使用。     

PPARγ激动剂的研究进展

过氧化物酶体增殖剂活化受体γ（PPARγ）是一个由配体激活的核转录因子，属于核激素受体（nuclear hormone receptor)超家族。被激动剂激活以后，该受体可以促进葡萄糖的利用以及胰岛素的增敏。因此，PPARγ激动剂有希望成为一类全新的Ⅱ型糖尿病治疗药物。本文对现有的PPARγ天然和合成的激动剂进行一个综述。