基因突变与α-突触核蛋白在帕金森病的研究进展

帕金森病( Parkinson' s disease,PD)是目前世界第二大神经退行性疾病.PD是由黑质致密部的多巴胺能神经元大量丢失和α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)聚集形成路易小体( Lewy Body,LBS)和路易神经纤维( Lewy Neurites)为特征的病变[1].Spillanti...     

基因突变与α-突触核蛋白在帕金森病的研究进展

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是目前世界第二大神经退行性疾病.PD是由黑质致密部的多巴胺能神经元大量丢失和α-突触核蛋白(α-synuclein,oα-syn)聚集形成路易小体(Lewy Body,LBS)和路易神经纤维(Lewy Neurites)为特征的病变[1].Spillantini等...     

肠道菌群与帕金森病的相关性研究进展

<正>帕金森病(Parkinson disease,PD)又称震颤麻痹,是一种慢性神经系统退行性疾病,以黑质多巴胺能神经元变性、缺失、减少,神经元α-突触核蛋白沉积及路易小体形成为病理特征。临床表现包括震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状及胃肠功能紊乱、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状[1]。目前PD的发病机制尚不完全明确,     

GBA1基因变异与帕金森病研究进展

GBA1基因是帕金森病常见的风险基因之一, 编码葡萄糖脑苷脂酶。尽管携带GBA1杂合变异的帕金森病(GBA1-PD)患者与原发性帕金森病患者在临床上难以区分, 但GBA1-PD倾向于进展更快, 病情更重, 更易合并认知损害和其他非运动症状。GBA1杂合变异携带者增加患帕金森病风险的病理机制可能与自噬-溶酶体功能紊乱、线粒体功能障碍等相关。针对GBA1的靶向治疗有望成为帕金森病精准治疗的新方向。文中将对GBA1-PD的流行病学、临床特征、GBA1变异可能的致病机制以及针对GBA1-PD的治疗策略进行阐述。     

帕金森病的免疫治疗研究进展

帕金森病的发病机制尚不完全清楚,目前还没有根本有效的药物治疗。近年来免疫治疗在帕金森疾病的治疗方面显示出良好的前景。免疫治疗主要通过三个方面:一是α-突触核蛋白抗体的被动免疫治疗;二是依赖T淋巴细胞的疫苗免疫治疗;三是核酸疫苗主动免疫治疗。     

α-突触核蛋白过表达转基因帕金森病动物模型研究进展

帕金森病是最常见的神经变性疾病之一。帕金森病动物模型是解释疾病病因学根本机制,开发新的神经保护药物和治疗策略研究的必不可少的工具。该文综述了目前常用的几类帕金森病α-突触核蛋白过表达转基因动物模型及其优缺点。转基因动物模型是目前最为重要的帕金森病动物模型;较全面地反映帕金森病病因及发病机理、病理特点,将是帕金森病动物模型研究新时代的开始,也是今后研究探讨的方向。     

帕金森病相关致病基因的研究进展

近年来，帕金森病(PD)的遗传学研究取得了较大的进展，迄今为止已经确定了PARK1-PARK10等10个单基因与PD的发生有关。其中三个基因产物与家族性PD有关，它们分别是a-synuclein(PARK1)、parkin(PARK2)和泛素蛋白C末端羟化酶-L1(PARK5)，它们均参与Lewy小体．的形成，在PD的发病过程中扮演重要的角色。虽然另外几个基因对应的蛋白或对应蛋白的功能未知，但已经在染色体上找到相应的位置。PD遗传学的研究将有助于PD的早期诊断．并且有可能为PD的治疗提供新的靶点。本文概述了PD相关基因的最新研究进展。     

帕金森病组织和体液中α-突触核蛋白检测进展

帕金森病(PD)是一种中枢神经系统退行性疾病,其流行度及产生的社会经济负担仅次于阿尔茨海默病(AD)。PD以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍等为主要临床表现;病理特征为路易小体(LB),即黑质致密部的多巴胺能神经元大量变性丢失、残存的神经元胞质内出现的嗜酸性包涵体。PD诊断主要依据长期临床观察及对左旋多巴治疗是否敏感,但容易漏诊和误诊。PD确定诊断只能依据死亡后的尸检病理结果,尚无特异敏感的生化指标可作为确诊的依据。研究人员就PD生物学标志物进行了不同形式、不同规模的研究,以期探寻一种理想的PD生物学标志物,望其兼具灵敏度高、特异性强、微创甚至无创、可重复等特点,为PD早期诊断、与其他疾病鉴别、掌控疾病进程、评估疗效提供确切依据。当前PD的生物化学标志物研究涉及临床前期症状、生物化学、影像学及基因学多个方面,近年来对于α-突触核蛋白的研究相对深入。     

Parkinson's genetics--creating exciting new insights

Parkinson's disease is a complex disorder in which the genetic aspects are only just being realized. The underlying cause for the degeneration of dopaminergic substantia nigra neurons and the formation of Lewy bodies in Parkinson's disease is unknown. The identification of clear inherited forms of the disease has provided important clues as to how this complex process may be occurring. Mutations have now been identified in the -synuclein (4q21.3-23), parkin (6q25.2-27), and ubiquitin carboxy terminal hydrolase-L1 (4p16.3) genes in families with Parkinson's disease. Four additional chromosomal locations; 2p13, 4p14-15, 1p35-36, and 12p11.2-q13.1 have been linked to Parkinson's disease families but no pathologic gene mutations have been identified to date. As additional Parkinson's disease loci are mapped and their genes identified we will continue to add to our understating of the critical biochemical pathways involved and be able to develop effective disease altering treatments.     

No genetic association of the Ubiquitin Carboxy-terminal Hydrolase-L1 gene S18Y polymorphism with familial Parkinson's disease

Summary. Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder for which genetic susceptibility has been documented in sporadic and familial cases. Recently, a polymorphism located in exon 3 at codon 18 (S18Y) of the Ubiquitin Carboxy-terminal Hydrolase-L1 (UCH-L1) gene has been associated with the disease in 2 populations of German origin and also in a Japanese population. We tested the impact of this polymorphism in a French sample of familial PD patients (n = 114) and controls (n = 93). No association was observed, indicating that this polymorphism did not confer susceptibility for familial PD in our population, even among the youngest age of onset group. This observation suggests that the previous positive results obtained may reflect mechanisms restricted to the sporadic form of the disease or to a founder effect of the disease susceptibility. Received February 21, 2001; accepted April 9, 2001     

家族性帕金森病相关遗传基因LRRK2的差异性研究

目的研究汉族人群家族性帕金森病的LRRK2基因的突变情况,并考察其存在的遗传差异性。方法收集21例家族性帕金森病患者,其中有3例来源于同一家族。采集外周血,提取基因组DNA作为模板,扩增LRRK2基因上的p.K616R、p.R1441G、p.R1441C、p.Y1699C、p.G2019S、p.I2020T及p.G2385R 7种突变位点的目标区域,扩增产物经电泳验证后进行Sanger测序,分析LRRK2基因的7种突变类型在样本中的分布情况。采用123I-IMP SPECT分析来自同一家族的3例帕金森病患者的脑缺血情况。结果 Sanger测序结果显示,p.G2385R突变型有5例(23.8%),p.R1441G突变型有3例(14.3%),p.K616R突变型有2例(4.76%),而其他突变型如p.G2019S、p.R1441C、p.Y1699C及p.I2020T则未检出(0%)。123I-IMP SPECT结果显示,对于来源于同一家族的3例帕金森病患者,患者2d的123I123I-IMP SPECT结果未见异常;患者1h的123I-IMP SPECT结果则显示患者双侧额叶区血流量明显下降;患者2b的123I-IMP SPECT结果则显示患者右侧基底节区血流量明显下降。结论首次在中国人群中发现来自一个家族的3例携带p.R1441G突变基因的帕金森患者,其他基因突变型的分布频率也与以往其他地区和种族的研究结果存在明显差异,证实家族性帕金森病携带的LRRK2基因突变型及突变频率均存在区域和种族的差异性。携带p.R1441G突变基因的帕金森患者与先天性帕金森病特征存在差异,原因尚不明确。     

帕金森病致病基因PINK1,parkin及DJ-1与线粒体功能障碍研究进展

PD是仅次于AD的常见的中枢神经系统退行性变性疾病,主要发生在65岁以上的中老年人,并随年龄增长发病率逐年增高.临床上主要表现为静止性震颤、肌强直和姿势平衡障碍等.     

酪氨酸羟化酶cDNA移植治疗帕金森病的实验研究

帕金森病(PD)的主要病因是黑质多巴胺能神经元损伤,表达的酪氨酸羟化酶(TH)减少。本文在应用6-羟多巴胺(6-OHDA)制备偏侧PD大鼠模型的前提下,首次将TH cDNA移植到PD大鼠纹状体内,模型动物的旋转行为明显改善,用免疫组化法及PCR法证实了外源性THcDNA可以进入脑细胞内,并表达出有生物活性的TH。     

脑内移植重组基因治疗帕金森病的实验研究

本研究把Ⅰ型人酪氨酸羟化酶（ｈｕｍａｎｔｙｒｏｓｉｎｅｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｔｙｐｅⅠ；ＨＴＨ１）ｃＤＮＡ连接到逆转录病毒载体ＬＮＳＸ上，构建成真核表达载体ＬＮＳＨＴＨ１，然后通过ｉｎｖｉｖｏ途径转染帕金森病模型鼠的纹状体细胞。外源的ＨＴＨ１基因在宿主脑内得到了表达，并使其病理行为改善约７０％。这种新的基因治疗帕金森病的方式，有其独特的优越性。     

Human-based studies on alpha-synuclein deposition and relationship to Parkinson's disease symptoms

This article reviews the current knowledge on alpha-synuclein and its cellular locations in studies using human brain tissue. Alterations in the conformation and distribution of alpha-synuclein are examined in Parkinson's disease and the relationship between clinical symptoms and pathology explored. alpha-Synuclein as a molecular chaperone has several isoforms and is known to have different environment-dependent conformations. Processing methods for studying human brain tissue significantly impact on the conformational type of alpha-synuclein analysed, and antibody species used for the in situ detection of alpha-synuclein give variable results depending on the epitope visualised. Human studies show that alpha-synuclein is not isolated to neurons, but is also found in glia, making the interpretation of studies using brain tissue homogenates less clearly related to neurons. These methodological issues impact significantly on our understanding of the form, location, and therefore function of alpha-synuclein in normal human brain tissue. There are less methodological issues regarding highly aggregated alpha-synuclein found in the major hallmark of Parkinson's disease, the Lewy body. However, it remains unclear whether these alpha-synuclein inclusions are harmful to host neurons or provide protection. Several correlations exist between the clinical symptoms of Parkinson's disease and the distribution of Lewy pathology, the strongest being the association between limbic and cortical Lewy bodies and well-formed visual hallucinations. Further correlation studies in prospectively-followed patients and, perhaps more importantly, controls are required in order to determine normal versus pathologic alpha-synuclein and how to detect such differences in clinical situations.     

帕金森病基因治疗的实验研究

帕金森病(PD)的主要病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元变性,表达的酪氨酸羟化酶(TH)减少或者活性降低。目前外源性多巴是最有效的抗PD药物,但常在数年后失去其有效的治疗作用。用胚胎脑细胞移植虽有效果,但胚胎脑来源困难。因此需要探索新的有效治疗方法。本研究将遗传修饰的成肌细胞植入偏侧PD鼠模型纹状体进行基因治疗。移植转TH基因的成肌细胞(治疗组,n=24)和未经遗传修饰的成肌细胞(对照组,n=10)于偏侧PD鼠损毁侧纹状体。用阿朴吗啡(APO)诱发旋转行为,RT-PCR、TH免疫组化检测TH基因的表达和TH蛋白的合成以及HPLC-ECD检测纹状体多巴胺及代谢产物含量以此评估基因治疗的效果。治疗组移植治疗后APO诱发的旋转行为明显改善(P<0.01),且可持续13个月,而对照组APO诱发的旋转行为无改善(P>0.05),应用RT-PCR、TH免疫组化和HPLC-ECD在治疗组移植部位检测到TH基因的表达、TH蛋白的合成和移植侧纹状体部多巴胺及其代谢产物含量增高。遗传修饰的成肌细胞能够在体内长时间、有效地表达TH,并改善PD鼠的病理行为,是PD基因治疗的合适靶细胞之一。     

体液中α-共核蛋白与帕金森病的相关研究进展

帕金森病(PD)是仅次于阿尔茨海默病(AD)的第二大神经系统退行性疾病。α-共核蛋白在神经元内错误折叠或大量聚集形成嗜酸性包涵体,是PD主要的病理特征之一,分布于中枢神经系统以及外周自主神经系统中。近年多项临床研究证实,在PD患者体液(如脑脊液、血浆、唾液等)中α-共核蛋白存在特征性的变化。此外,α-共核蛋白的其他形式(如寡聚体、磷酸化形式等)联合AD病理蛋白(如tau蛋白、Aβ1-42蛋白等)对诊断PD可能具有更高的敏感度和准确度。因此,文中将体液中α-共核蛋白水平与PD的相关研究进行综述。