蛋白酪氨酸磷酸酶-1B与胰岛素信号转导

蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)作用于胰岛素受体，胰岛素受体底物(IPS)1、2，生长因子受体结合蛋白(Grb)2，磷脂酰肌醇3激酶(PBK)等与胰岛素信号转导相关的蛋白，使它们的磷酸化酪氨酸残基脱磷酸，衰减胰岛素信号转导，从而产生受体后胰岛素抵抗。PTP-1B(-／-)小鼠、钒盐衍生物等PIRlB抑制剂在不同程度上能增强胰岛素敏感性，促进外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取氧化，增加肝脏糖原合成，降低ob／oh小鼠的血糖。PIR-1B可能会成为治疗2型糖尿病与肥胖症的新靶点。     

胰岛素信号传导及其调节机制

1 胰岛素信号传导通路 胰岛素信号传导可大致分为几个步骤：(1)胰岛素首先与细胞表面胰岛素受体(IR)结合，激活其β亚基的酪氨酸蛋白激酶(protein Tyrosine kinase，PTK)。(2)PTK磷酸化IRS而使之激活，导致受体本身磷酸化和几种底物蛋白磷酸化。(3)IR底物主要包括不同类型的胰岛素受体底物(IRS)，IRS作为一种船坞蛋白(docking protein)，     

急性脑梗死患者血清胰岛素样生长因子1和胰岛素样生长因子结合蛋白3水平的变化

为探讨急性脑梗死患者血清胰岛素样生长因子 1和胰岛素样生长因子结合蛋白 3水平的动态变化及其临床意义 ,采用酶联免疫吸附试验双抗体夹心法检测 6 0例急性脑梗死患者 (发病后第 3天及第 14天 )和 30例正常人血清胰岛素样生长因子 1和胰岛素样生长因子结合蛋白 3水平 ,并根据影像学结果所显示的梗死灶的直径将所有患者分为大梗死组、中梗死组和小梗死组 ,分析梗死灶大小对血清胰岛素样生长因子 1和胰岛素样生长因子结合蛋白 3水平的影响。结果发现脑梗死组发病后第 3天和第 14天血清胰岛素样生长因子 1和胰岛素样生长因子结合蛋白 3水平均显著低于正常对照组 (P <0 .0 0 1) ,脑梗死组发病后第 3天血清胰岛素样生长因子 1和胰岛素样生长因子结合蛋白 3水平显著低于第 14天 (P <0 .0 0 5 ) ;不同大小梗死灶组之间 (发病后第 3天和 14天 )血清胰岛素样生长因子 1和胰岛素样生长因子结合蛋白 3水平差异显著 (P <0 .0 0 1)。以上提示胰岛素样生长因子 1可能对脑缺血区的神经元具有保护作用 ,而且血清胰岛素样生长因子 1和胰岛素样生长因子结合蛋白 3水平受梗死灶大小的影响     

2型糖尿病患者血清胰岛素样生长因子Ⅰ及其结合蛋白与大血管并发症的关系

2型糖尿病(T2DM)合并大血管病变者血清游离胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-I)水平较无大血管病变组降低(P<0·01),胰岛素样生长因子结合蛋白1浓度与WHR、胰岛素抵抗指数呈负相关。表明低IGF-I可能参与糖尿病大血管并发症的发生。胰岛素样生长因子结合蛋白1的浓度反映了胰岛素抵抗状态。     

肥胖诱导胰岛素抵抗机制研究进展

<正>研究显示,肥胖尤其是腹型肥胖是胰岛素抵抗(IR)的独立危险因素,目前已证实体脂的堆积与胰岛素抵抗、2型糖尿病、代谢综合征等疾病的发病极为相关〔1〕。生理条件下,胰岛素在细胞表面结合并激活胰岛素受体,诱导胰岛素受体底物-1/2(IRS-1/2)磷酸化,磷酸化的IRS-1与蛋白质磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)结合并使其激活,继而激活下游的蛋白激酶B     

胰岛素治疗使糖尿病大鼠的胰岛素抵抗逆转

链脲佐菌素引起的糖尿病大鼠用胰岛素治疗6天后,治疗组(n=4)与未治疗组(n=20)比较:(1)体重和血清胰岛素浓度显著增加,而摄食量,饮水量和血糖均显著降低;(2)脂肪细胞膜胰岛素结合率显著降低,其胰岛素受体数目减少但受体亲和力没有改变;(3)基础(不加胰岛素时)和胰岛素刺激的脂肪细胞葡萄糖氧化均显著增加。提示胰岛素治疗虽使靶细胞上胰岛素受体数目减少,但可显著提高靶细胞对胰岛素的反应性,即可使受体后胰岛素抵抗减轻。     

链脲佐菌素糖尿病大鼠的胰岛素受体结合、胰岛素介体释放和葡萄糖氧化

作者测定了链脲佐菌素引起的糖尿病大鼠脂肪细胞膜对胰岛素特异结合率、肝细胞膜胰岛素介体释放和脂肪细胞葡萄糖氧化。结果表明:(1)糖尿病大鼠脂肪细胞膜对胰岛素特异结合率较正常大鼠显著增加,其胰岛素受体亲和力没有改变,但受体数目增加;(2)大鼠肝细胞膜加胰岛素诱导时,糖尿病鼠肝膜释放的抑制腺苷酸环化酶活力的胰岛素介体量较正常大鼠显著减少;(3)在糖尿病大鼠,基础的和胰岛素刺激的脂肪细胞葡萄糖氧化较正常大鼠显著降低。提示胰岛素介体释放量减少可能是引起受体后胰岛素抵抗的原因之一。     

慢性胰岛素刺激对胰岛素受体后不同信号转导途径的下降调节

目的　研究胰岛素慢性刺激对人肝癌细胞株 (HepG2 )胰岛素受体后不同信号转导途径的影响。方法　HepG2 细胞在无血清条件下与不同浓度的胰岛素 ( 0～ 10 0nmol/L)温育 16h ,然后用 10 0nmol/L胰岛素急性刺激 1min。这些细胞的溶解物中的胰岛素受体 β亚单位 (IRβ) ,胰岛素受体底物 (IRS) 1,IRS 2 ,磷酯酰肌醇 3激酶 (PI3K)的调节亚单位P85 ,有丝分裂原激活蛋白激酶 (MAPK)的蛋白表达水平和MAPK的磷酸化水平通过Western免疫印迹法测定 ,IRβ、IRS 1/ 2的蛋白磷酸化水平以及IRS 1/ 2与P85的结合反应用特异性抗体的免疫沉淀法。结果　胰岛素 1min急性刺激能迅速导致IRβ、IRS 1、IRS 2的酪氨酸磷酸化和MAPK的磷酸化 ,以及IRS 1( 2 )与P85的相互作用而激活PI3K。高浓度胰岛素慢性刺激显著降低了IRβ、IRS 1和IRS 2的酪氨酸磷酸化。细胞用 10 0nmol/L胰岛素预温育 16h后 ,IRβ、IRS 1和IRS 2的磷酸化水平降至最低值 ,分别为对照水平的 2 2 .2 % (P <0 .0 1)、10 .9% (P <0 .0 1)和 2 2 .0 % (P<0 .0 1) ,与IRS的磷酸化变化相平行 ,IRS 1和IRS 2与PI3K的相互作用分别降低至对照水平的 3 4.3 %(P <0 .0 1)和 3 0 .0 % (P <0 .0 1) ,MAPK的磷酸化水平降低至对照水平的 16.4% (P <0 .0 1)。IRβ的蛋白表达水平     

β-Arrestins在胰岛素/胰岛素样生长因子-1信号转导中的作用

β-Arrestins是G蛋白耦联受体信号转导通路的负调节因子,越来越多的证据表明,β-arrestins也能作用于细胞内的多种信号分子,调节胰岛素/胰岛素样生长因子-1(IGF-1)信号转导通路.在胰岛素的刺激下,β-arrestin 2能够募集蛋白激酶B(Akt)和酪氨酸激酶Src到胰岛素受体,从而调节胰岛素介导的糖代谢效应;而β-arrestin 1则与胰岛素受体底物-1(IRS-1)竞争性结合泛素连接酶Mdm2,从而减少IRS-1的泛素化和降解,促进磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路的信号转导.在IGF-1介导的信号转导通路中,β-arrestin 1结合并介导了IGF-1受体(IGF-1R)的内吞,促进胞外信号调节激酶活化,正性调节丝裂原活化蛋白激酶通路.此外,β-arrestin 1与IGF-1R相耦联后,能越过信号分子IRS-1而激活PI3K,进而活化Akt,表现出对P13K途径的正性调控作用.     

高胰岛素和高糖对大鼠脂肪细胞胰岛素信号蛋白的影响

目的 探讨高浓度胰岛素和高浓度糖(高糖)共同作用诱导胰岛素抵抗的分子机理。方法 分离的大鼠脂肪细胞在5、25mmo1/L糖或加胰岛素(10^4μU/m1)培养基中孵育24h，然后测定糖的转运率、胰岛素受体(IR)、胰岛素受体底物(IRs)1／2的酪氨酸磷酸化，IRsl／2，肌醇磷脂—3—激酶85亚单位(P85)和蛋白激酶B(PKB)的蛋白表达及PKB活性。结果 高糖使这些细胞的糖摄取率、IR和IRs—1的酪氨酸磷酸化分别下降了69％、43％和52％，IRs-1蛋白表达下降61％及PKB活性降低42％。高胰岛素加重高糖的以上抑制作用(与25mmo1/L葡萄糖组比较，P＜0．05、P＜0．01)；高糖增加IRS—2蛋白表达20．4％，高胰岛素对抗高糖的此作用。结论 高糖能诱导胰岛素抵抗，高胰岛素加重高糖的此作用。其作用机制与影响胰岛素信号通道各蛋白的磷酸化、表达及PKB活性等因素有关。     

生活方式干预对胰岛素抵抗的防治效果评价

目的 :观察饮食和 或运动对胰岛素抵抗的预防和治疗效果。方法 :选取初诊发现空腹血糖在 110～ 14 0md dl之间的轻度空腹高血糖人群 12 9人 ,随机分为单纯饮食组、饮食运动组和对照组 3组。在初访时分别测量空腹血糖、空腹胰岛素 ,跟踪随访 1年 ,比较不同干预方法预防和治疗胰岛素抵抗的效果。结果 :干预 1年后 ,2个干预组平均胰岛素敏感性均显著提高 (P <0 0 1) ,并且饮食运动组平均胰岛素敏感性明显高于单纯饮食组 (P =0 0 11) ;2个干预组分别与对照组相比 ,平均胰岛素敏感性指数均显著升高 (P <0 0 1) ,但平均空腹血糖水平饮食运动组显著下降 (P <0 0 1) ,而单纯饮食组则无统计学意义上的改变 (P =0 4 5 4 )。 1年后 ,调整性别、年龄及BMI、血压、血脂的变化后 ,胰岛素敏感性改变与不同的干预方法显著相关 (r=0 .4 5 2 6,P =0 0 0 0 ) ,即干预措施越强化 ,胰岛素敏感性改变越明显。结论 :1 生活方式干预短期内 ( 1年 )可以明显提高胰岛素的敏感性 ;2 饮食运动干预治疗效果明显优于单纯饮食治疗 ,提示运动在短期内提高胰岛素敏感性、降低空腹血糖的重要作用 ,而饮食控制也许需要更为长期的干预才能达到预期效果     

不同糖耐量个体血清瘦素水平与特异胰岛素、胰岛素原及胰岛素敏感性的关系探讨

目的　研究不同糖耐量人群空腹瘦素水平与特异胰岛素、胰岛素原及胰岛素敏感性之间的关系。方法　用放射免疫法测量 5 4例正常糖耐量 (NGT)、33例糖耐量低减 (IGT)、4 7例新发 2型糖尿病 (DM )的空腹瘦素水平、口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 0、1/2、1、2h的特异胰岛素 (SI)和胰岛素原 (PI)。结果　 (1)多元逐步回归分析显示 ,性别、体重指数 (BMI)、胰岛素敏感性指数是影响空腹瘦素水平最重要的因素 (校正的R2 分别为 0 .2 5 1、0 .4 19、0 .4 38,P值分别为 <0 .0 0 1、<0 .0 0 1、<0 .0 5 ) ;空腹血清瘦素水平与OGTT各时间点PI、SI、PI/SI值无相关性。 (2 )在校正性别、BMI等影响因素后 ,空腹血清瘦素水平在不同糖耐量组差异无显著性 ;DM组OGTT各时间点PI/SI值明显高于IGT组和NGT组 (P <0 .0 1) ;胰岛素敏感性 (ISI)为NGT组 >IGT组 >DM组 (P <0 .0 0 1)。结论　在测定特异胰岛素、胰岛素原时 ,血清瘦素水平除了与性别、BMI相关外 ,尚与胰岛素敏感性 (按SI水平计算 )相关 ;不同糖耐量状态对血清瘦素水平无明显影响 ;DM组存在胰岛素不敏感、PI/SI失调     

2型糖尿病合并痛风患者胰岛素抵抗与红细胞膜胰岛素受体的关系

目的 探讨2型糖尿病(T2DM)合并痛风患者胰岛素抵抗(IR)与红细胞膜胰岛素受体之间的关系。方法 30例T2DM合并痛风患者(T2DM Gout)、30例无痛风的T2DM患者、30例痛风患者(Gout)、26名正常人作对照(NC)，进行空腹血糖(FPG)、胰岛素(Fins)及口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后2h血糖(2hPG)、胰岛素(2hlns)及胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血尿酸(UA)的测定，同时检测高、低亲和力红细胞膜胰岛素受体数目(R1、R2)和高、低亲和力常数(K1、K2)，并以稳态模型(HOMA)计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)为应变量，Fins、年龄、体质指数(BMI)、TG、TC、LDI～HDL、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、UA、R1、R2、K1、K2为自变量，进行多元逐步回归分析，分析T2DM合并痛风患者IR与红细胞膜胰岛素受体变化的关系。结果 T2DM合并痛风较无痛风的T2DM患者LDL明显升高，HDL降低，HOMA-IR显著升高，且R1、R2、K2明显减少，有统计学意义。多元逐步回归分析结果示：在α-0．05水平，进入回归方程的因素有Fins、BMI、R2、K1，有统计学意义。结论 T2DM合并痛风较无痛风的T2DM患者存在明显IR，且与红细胞膜胰岛素受体数目和亲和力密切相关。     

养心通脉片对胰岛素抵抗综合征病人红细胞胰岛素受体的影响

目的 :研究养心通脉片对胰岛素抵抗综合征 (IRS)胰岛素受体的影响。方法 :对 67例胰岛素抵抗综合征病人随机分为养心通脉片组 (治疗组 )和二甲双胍片组 (对照组 ) ,均治疗 8周 ,观察比较“高亲和力红细胞受体的结合胰岛素位点数 (EIR -H )”和“低亲和力红细胞受体的结合胰岛素位点数 (EIR -L)”。结果 :治疗后养心通脉片组IRS病人EIR -H和EIR -L均有明显提高 (P均 <0 .0 1) ,二甲双胍片组EIR -H显著提高 (P <0 .0 1) ,而EIR -L有所增高 ,但无统计学意义。两组的差值比较 ,养心通脉片组的EIR -L显著高于二甲双胍片组 (P <0 .0 1)。结论 :两药均能有效地增加胰岛素受体数目及胰岛素受体亲和力 ,养心通脉片对IRS病人EIR的调节明显优于二甲双胍片。     

胰岛素样生长因子与肺癌

胰岛素样生长因子(IGFs)是一组小分子多肽类物质。可以通过内分泌、自分泌和旁分泌的途径发挥促有丝分裂，细胞转化和抑制凋亡的作用。这些作用主要由IGF-1受体介导，由胰岛素样生长因子结合蛋白调节。多年的基础和临床研究已经表明：胰岛素样生长因子与多种肿瘤的发生发展关系密切。针对IGFs轴已开展了许多治疗性的研究。本文综述了近年来IGFs的研究现状以及与肺癌关系的研究进展。     

血浆内皮素-1、瘦素与2型糖尿病胰岛素抵抗的关系探讨

2型糖尿病的主要病理基础为胰岛素抵抗(IR)，近年来研究表明，内皮素-1(ET-1)和瘦素(Leptin)与糖尿病发生、发展均有密切关系。我们检测了36例正常人(对照组)和52例2型糖尿病胰岛素抵抗患者(观察组)的血ET-1、Leptin与胰岛素敏感指数(ISI)，旨在探讨前两者与胰岛素抵抗的关系。     

胰岛素抵抗与阿尔茨海默病

胰岛素抵抗(IR)是指各种原因使体内胰岛素水平高于正常而其有效浓度及生物效能减低，导致胰岛素相对不足。IR发生的原因有增龄因素、膳食因素、妊娠、肥胖、运动减少、应激状态、应用某些抗胰岛素作用的药物、种族差异、遗传因素等，其中增龄、膳食、应激状态、肥胖为IR与阿尔茨海默病(AD)的共同病因。IR发生的机制包括胰岛素拮抗剂的作用以及胰岛素与其受体结合到作用于靶分子过程中的任何一环节发生障碍。     

胰岛素抵抗机制的探研：阻断型胰岛素抗体是导致胰岛素？…

目的 探讨胰岛素抗体导致胰岛素抵抗发生的机制。方法 利用单抗制备技术和酶联免疫是７株抗人胰岛素单克隆抗体，测定这些抗体阻断胰岛素与其受体结合、抑制ＣＨＯ细胞上胰岛受体自身磷酸化、以及免疫结合共价胶联的胰岛素－胰岛素受体的能力。结果 在这组ＭＡｂｓ中，多数ＭＡｂｓ阻断胰岛素与其受体结合或抑制ＣＨＯ细胞上胰岛素受体自身磷酸化，其识别胰岛素上的位点与胰岛素的受体结合上重叠。有１株ＭＡｂ具有免疫结合自己已     

IGF1及IGFBP3在肿瘤中的研究进展

胰岛素样生长因子(IGF)家族在细胞的增殖和分化中起着重要的作用,其中IGF1是一个重要的调控因子,通过与其受体结合发挥生物学作用,而胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP3)能够阻滞IGF1与其受体结合而抑制IGF1的作用。对恶性细胞而言,IGF1是很强的丝裂原,并具有抗凋亡作用。研究肿瘤组织中IGF1和IGFBP3的水平有助于肿瘤的诊断、治疗及预后。     

2型糖尿病患者胰岛素抵抗与红细胞膜胰岛素受体的关系

目的 探讨2型糖尿病患者胰岛素抵抗(IR)与红细胞膜胰岛素受体之间的关系。方法 选择40例2型糖尿病(2型DM)患者、30例正常人进行葡萄糖耐量试验(OGTT)、胰岛素释放试验(IRT)及胆固醇(CH)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血尿酸(UA)测定，并检测高、低亲和力红细胞膜胰岛素受体数目(R1、R2)和高、低亲和力常数(K1、K2)，同时计算胰岛素敏感性指数(IAI)，应用Pearson相关分析、多元线性逐步回归分析。结果 2型DM较对照组TG、CH、LDL明显升高，IAI显著下降，且R1、R2、Kl、K2明显减少，有统计学意义。Pearson相关分析表明：IAI与FINS、年龄、BMI、TG、UA呈负相关，与R2、K1呈正相关，有统计学意义。多元线性逐步回归分析表明，在α=0．05水平，进入回归方程的因素有FINS、BMI、R2，有统计学意义。结论 2型DM患者存在明显IR，且与红细胞膜胰岛素受体数目密切相关。