白血病诱导分化治疗的新策略：组蛋白乙酰化／去乙酰化

核心组蛋白含带正电荷的碱性氨基酸，与DNA具有高度亲和力，其乙酰化状态与基因的转录激活有关，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)能调节组蛋白的乙酰化状态，在基因表达调控中发挥着重要作用，通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAc)活性提高组蛋白乙酰化水平，可以促进细胞分化，HDACIs能诱导白血病和对维甲酸耐药白血病的分化，在体外及体内动物模型均得到证实，其作用机制完全不同于维甲酸，有些HDACIs已进入临床一、二期实验，具有较好的疗效，毒副作用小，展现出良好的应用前景，目前已成为白血病诱导分化治疗的一条新途径。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在淋巴瘤治疗中的研究进展

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)是一类新型抗肿瘤药物,通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性,诱导靶细胞中组蛋白高度乙酰化,改变组蛋白与DNA链间的结合状态,使染色质结构变得疏松,有利于转录因子与DNA链结合,启动某些特异性基因表达,在抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞再分化和促进凋亡方面作用显著,其中包括血液系...     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗血液肿瘤的研究进展

组蛋白乙酰转移酶(HAT)及组蛋白去乙酰化酶(HDAC)控制组蛋白乙酰化状态,重塑染色质表观遗传,分别抑制和促进基因表达.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)可抑制肿瘤细胞生长,诱导其凋亡.多种HDACI正在进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验,在治疗血液肿瘤方面显示出潜在的抗肿瘤活性及良好的耐受性.     

异硫氰酸苯己酯对Molt-4细胞组蛋白甲基化、乙酰化调控的实验研究

目的 研究异硫氰酸苯己酯（PHI）在体外对淋巴细胞白血病Molt-4细胞系的作用，观察PHI对Molt-4细胞组蛋白甲基化、乙酰化调控的影响。方法 采用MTT法、克隆抑制实验观察PHI对Molt-4细胞增殖的影响；采用流式细胞术检测PHI诱导细胞凋亡和对细胞周期的影响；用Western blot法观察PHI作用后细胞的组蛋白乙酰化酶、组蛋白甲基化及乙酰化状态的变化。结果 PHI可上调Molt-4细胞组蛋白乙酰化酶P300／CBP水平，显著提高组蛋白H3、H4乙酰化及H3K4甲基化水平，抑制组蛋白甲基化H3K9表达，阻滞细胞于G0／G1期，并诱导细胞凋亡。结论 PHI可能是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，同时能调控组蛋白甲基化，影响其表观遗传学，可能作为新的抗白血病治疗药物。     

组蛋白的乙酰化和去乙酰化与白血病的关系

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)是一种作用于特异性靶点、高效低毒的抗肿瘤药物.体内及体外实验均显示,HDACi可通过阻滞细胞周期、促进细胞分化和诱导细胞凋亡等多种机制来发挥其抗血液肿瘤的作用.HDACi与其他药物联合能增强抗血液肿瘤的效果.本文就HDACi...     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在血液系统恶性肿瘤中的治疗进展

组蛋白乙酰化,主要由组蛋白乙酰化酶(HAT)与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)催化完成.HAT与HDAC能够调控组蛋白乙酰化/去乙酰化平衡,从而在基因表达调控、DNA复制及修复等过程中起着重要作用,参与多种基因的转录调控,在多种血液系统恶性肿瘤发生、发展中发挥了关键作用.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)通过抑制HDAC发挥生物学效应.HDACI具有明确的抗肿瘤作用,在实体瘤及血液系统恶性肿瘤的治疗中,尤其在急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、皮肤性T细胞淋巴瘤(CTCL)等血液系统恶性肿瘤的治疗中,取得了较好的疗效.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其对恶性淋巴瘤的治疗

淋巴瘤是原发于淋巴结或结外淋巴组织的恶性肿瘤,病因尚未明确.大量研究表明,淋巴瘤的发生与表观遗传学有着密切关系.表观遗传学在基因转录调节中起着重要作用,主要包括组蛋白乙酰化、磷酸化、泛素化及DNA甲基化及微小RNA等.决定组蛋白乙酰化状态的酶有两类,组蛋白乙酰化酶(H AT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC),其中HAT的作用使组蛋白乙酰化,舒展核小体结构、激活基因转录,反之,HDAC抑制基因转录.HDACi作为新一代靶向抗肿瘤药物,已成为药物研究的热点.     

组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)与肿瘤

组蛋白是真核生物核染色体的重要构成成分,组蛋白的乙酰化和去乙酰化是基因表达过程中重要的调控方式,是转录过程中的关键修饰。研究表明组蛋白乙酰化和去乙酰化与肿瘤的发生和发展有密切的关系。组蛋白去乙酰化酶(HDAC6)通过去除组蛋白的乙酰基和其他转录调控参与肿瘤发生和进     

丙戊酸钠诱导髓系白血病细胞分化相关的分子标志物研究

目的:研究组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂丙戊酸钠(VPA)诱导髓系白血病细胞分化相关的分子标志物。方法:采用流式细胞术检测细胞表面分化抗原的表达,采用实时定量PCR和蛋白印迹法检测细胞周期相关蛋白、凋亡相关蛋白、活性氧簇(ROS)相关蛋白及组蛋白甲基化调控蛋白的表达。结果:VPA较低剂量(1 mmol/L)即诱导HL-60细胞分化,K562细胞对VPA诱导分化不敏感。VPA诱导细胞分化作用与组蛋白乙酰化基础水平及药物处理后调变间无显著相关性,VPA诱导分化与细胞周期相关蛋白、凋亡相关蛋白、ROS相关调控蛋白的表达无影响。VPA诱导分化效应与细胞不同HDAC表达水平相关,K562细胞高表达HDAC6,对VPA诱导分化不敏感,且经VPA处理后细胞组蛋白K9甲基化水平较HL-60细胞明显提高。结论:VPA诱导白血病细胞分化的作用可能与细胞HDAC6的低水平表达及组蛋白K9甲基化水平调控有关,而与组蛋白乙酰化基础水平及细胞周期相关蛋白、ROS相关调控蛋白等无关。     

去甲基化和组蛋白去乙酰化转移酶抑制剂对K562细胞增殖和肿瘤相关基因表达的影响

为观察去甲基化和组蛋白乙酰化对白血病细胞系K562增殖及肿瘤相关基因表达的影响，本研究将处于对数生长期的K562细胞系与5-杂氮脱氧胞嘧啶(DAC)和组蛋白去乙酰化转移酶抑制剂一曲古抑菌素(trichostatin，TSA)共同培养，观察细胞生长指数并利用流式细胞术检测细胞周期变化；利用Atlas7742—1基因芯片筛查给药前后的基因表达差异。结果表明，DAC和TSA的联合应用能够抑制K562细胞的增殖，使大多数细胞阻滞在G0期，并促进多个基因的表达上调及少数基因表达下调。结论：去甲基化药物及组蛋白去乙酰化转移酶抑制剂联合应用具有抗白血病作用，与基因芯片联合应用可以用来筛查白血病抑癌候选基因。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗肿瘤的机制和临床应用研究进展

基因有序的转录调控是机体细胞维持正常功能的前提 ,如果基因转录调控功能紊乱 ,细胞可能发生癌变。核心组蛋白的乙酰化和去乙酰化与基因调控密切相关 ,而负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶———组蛋白乙酰化转移酶 (ＨＡＴ)和组蛋白去乙酰化酶 (ＨＤＡＣ) ,它们各自形成的基因转录调控复合物 ,分别称为辅助激活因子(ＣｏＡ)和辅助抑制因子 (ＣｏＲ)。ＨＡＴ乙酰化组蛋白氨基末端、舒展核小体结构、激活基因转录 ,而ＨＤＡＣ的功能相反 ,抑制基因转录。特定基因的表达状态取决于被转录因子定位于靶基因启动子上的Ｈ…     

蛋白质去乙酰化酶抑制剂对炎症反应的调控及其对糖皮质激素的作用

组蛋白尾端不同的化学修饰往往和基因的表达调控有着密切的关系,乙酰化就是常见的一种修饰形式。研究表明,组蛋白的乙酰化与去乙酰化状态,可作用于T、B细胞的发育、分化、成熟、分泌及表面因子的表达等多个方面。随着研究的深入,发现蛋白质乙酰化状态对细胞因子的分泌、NO的产生等方面均有较大的影响。乙酰化及去乙酰化作为一种影响炎症反应的重要因素,其机理及药用价值逐渐为人们所重视。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗骨髓增生异常综合征

目前,常规药物治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的效果并不显著,异基因造血干细胞移植也有一定的局限性.鉴于表观遗传学在MDS的发生和发展中具有重要作用,且表观遗传调控药组蛋白去乙酰化酶抑制剂已用于多种实体瘤的治疗,因而该抑制剂在MDS中的治疗作用也愈来愈受到关注.本文主要综述组蛋白去乙酰化酶抑制剂的作用机制,治疗MDS的基本原理和临床治疗的现状及进展.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗骨髓增生异常综合征

目前,常规药物治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的效果并不显著,异基因造血干细胞移植也有一定的局限性。鉴于表观遗传学在MDS的发生和发展中具有重要作用,且表观遗传调控药组蛋白去乙酰化酶抑制剂已用于多种实体瘤的治疗,因而该抑制剂在MDS中的治疗作用也愈来愈受到关注。本文主要综述组蛋白去乙酰化酶抑制剂的作用机制,治疗MDS的基本原理和临床治疗的现状及进展。     

急性白血病组蛋白甲基化、乙酰化修饰异常的研究

目的 研究急性白血病患者组蛋白H3K4和H3K9甲基化及H3、H4乙酰化的修饰异常.方法 用Western blot方法检测19例急性白血病患者组蛋白H3K4、H3K9甲基化水平及15例急性白血病患者H3、H4乙酰化水平,同时选取9例非肿瘤患者及4名健康志愿者作为对照.结果 19例急性白血病患者组蛋白H3K4甲基化水平(0.220±0.096)低于对照组(0.447±0.186)(P＜0.01);H3K9甲基化水平(0.409±0.106)高于对照组(0.168±0.015)(P＜0.01).15例急性白血病患者组蛋白H3乙酰化水平(0.128±0.013)低于对照组(0.386±0.104)(P＜0.01);H4乙酰化水平(0.096±0.008)低于对照组(0.341±0.096)(P＜0.01).结论 急性白血病细胞的组蛋白甲基化、乙酰化修饰存在异常,表现为组蛋白H3K4甲基化水平减低,H3K9甲基化水平增高,组蛋白乙酰化水平呈明显的减低,这些表达的异常均与染色质结构致密、基因转录抑制有关.组蛋白甲基化、乙酰化调控修饰异常与急性白血病的发病可能有关,有可能作为急性白血病治疗的靶点.     

姜黄素调节NB4细胞P53和组蛋白H3乙酰化抑制细胞增殖的研究

目的 研究姜黄素对NB4细胞组蛋白H3和非组蛋白P53的乙酰化和细胞增殖的作用，探讨姜黄素抗白血病机制。方法 应用小同浓度（50，25，12．5，6．25，3．125μmol／L）的姜黄素作用NB4细胞不同时间（0，4，8，12，24h），MTT法测定姜黄素对NB4细胞增殖的影响，Western blot法检测乙酰化组蛋白H3和乙酰化P53的水平。结果 姜黄素以时间和剂量依赖方式抑制NB4细胞增殖，在24h和36h的IC值分别为40μmol／L和25μmol／L；能明显上调组蛋白H3的乙酰化水平，促进P53的表达和P53的乙酰化。结论 姜黄素具有去乙酰化酶抑制剂作用，能上调组蛋白H3乙酰化水平，促进肿瘤抑制凶子P53表达和活化，抑制白血病细胞增殖。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂对乳腺癌细胞株MCF-7增殖周期的影响

目的 研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂对乳腺癌细胞株增殖周期的影响.方法 培养乳腺癌细胞株MCF-7,用TSA、SAHA、CS055、MS-275 4种不同类型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂分别作用于细胞,于24、48、72、96 h用MTT比色法观察细胞生长情况,初筛出高效的抑制剂.用所选出的抑制剂的不同浓度处理细胞,流式细胞术检测S期细胞的比例和周期素Cyclin D1、Cyclin A2,并进行统计分析.结果 在TSA、SAHA、CS055和MS-275 4种不同类型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂中,SAHA显示出较强的抑制能力(P＜0.05);在一定时间和浓度范围内,其抑制能力有明显的时效关系;在抑制剂作用下,S期细胞比例和周期素Cyclin A2表达下降,Cyclin D1表达上升(P均＜0.05).结论 组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA是乳腺癌细胞增殖的高效抑制剂,其抑制作用有一定的时效关系;周期素Cyclin D1、Cyclin A2参与了抑制剂对细胞增殖周期的调控.     

PHI对Burkitt淋巴瘤Daudi细胞株组蛋白甲基化和乙酰化调控的实验研究

本研究观察异硫氰酸苯己酯(PHI)在体外对Burkitt淋巴瘤Daudi细胞株的作用及对淋巴瘤细胞表观遗传学调控的影响,初步探讨其可能的机制。用流式细胞术检测PHI处理后的细胞凋亡率,蛋白免疫印迹法检测PHI处理后的细胞的组蛋白H3、H4乙酰化和H3K4、H3K9甲基化状态改变。结果表明,PHI诱导细胞凋亡并提高组蛋白H3、H4乙酰化水平,组蛋白H3K4甲基化增强,而H3K9甲基化减弱。结论:PHI能上调与转录激活相关的组蛋白H3乙酰化水平及甲基化H3K4,下调转录抑制相关的组蛋白甲基化H3K9,促进肿瘤细胞凋亡,PHI可作为淋巴瘤的靶向治疗药物。     

曲古菌素A对HL-60细胞组蛋白乙酰化水平和凋亡的作用

本研究旨在探讨曲古菌素A(trichostatinA ,TSA)高效低毒的抗癌机理。应用细胞培养、MTT法 ,免疫细胞化学技术和Annexin V FITC PI双标流式细胞术观察TSA对HL 6 0细胞和正常人外周血单个核细胞 (normalhumanperipheralbloodmononuclearcell,NPBMNC)的生长抑制 ,组蛋白乙酰化水平以及诱导凋亡的影响。结果表明 :TSA能够以时间、剂量依赖性方式抑制HL 6 0细胞增殖 ,36小时IC50 为 10 0ng ml。TSA能够诱导HL 6 0细胞凋亡 ,其作用也呈时间、剂量依赖性。TSA在显著诱导HL 6 0细胞凋亡的浓度和时间范围内对NPBMNC无明显的诱导凋亡作用。TSA处理 4小时后 ,HL 6 0细胞和NPBMNC组蛋白乙酰化水平上调显著高于未用TSA各组 (P<0 .0 5 ) ,但两者之间无显著性差异 (P >0 .0 5 )。结论 :TSA对HL 6 0细胞有明确的抑制增殖能力 ;TSA有明确的诱导HL 6 0细胞凋亡的能力 ,这可能是TSA体外抑制白血病细胞系HL 6 0生长和发挥抗白血病作用的主要机理之一 ;与NPBMNC相比较 ,TSA能够选择性诱导HL 6 0细胞凋亡 ;TSA选择性抑制HL 6 0细胞的机理与TSA调控HL 6 0细胞和NPBMNC组蛋白乙酰化水平的差异无关。     

西达本胺对人B淋巴瘤细胞株的作用及其机制研究

本研究旨在探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)西达本胺对3种B淋巴瘤细胞株Raji(Burkitt淋巴瘤)、Maver及Z-138(套细胞淋巴瘤)的抑制增殖和诱导凋亡的作用及其机制。以不同浓度的西达本胺及不同时间作用于体外培养的3种B淋巴瘤细胞,采用CCK-8法检测细胞的增殖;流式细胞术检测细胞的凋亡及线粒体膜电位;Western blot方法检测细胞内组蛋白H3、H4乙酰化水平及caspase-3蛋白的表达。结果表明,西达本胺可抑制这3种B淋巴瘤细胞的增殖,其抑制作用具有一定的时间和浓度依赖性,尤其能较早较快地抑制Z-138细胞的增殖;另外,西达本胺还可诱导3种B淋巴瘤细胞发生凋亡并引起细胞线粒体膜电位下降,Maver及Z-138细胞对西达本胺较Raji细胞更为敏感;西达本胺可以提高细胞内组蛋白H3、H4乙酰化水平及Maver和Z-138细胞的caspase-3活性。结论:西达本胺能够抑制B淋巴瘤细胞株的增殖,诱导细胞凋亡,其机制可能与西达本胺上调组蛋白H3、H4乙酰化水平,触发线粒体凋亡途径及活化caspase-3有关。