血脑屏障紧密连接蛋白claudin与脑缺血及其分子机制

组成血脑屏障紧密连接的重要物质,跨膜蛋白Claudin,对维持血脑屏障的紧密连接的完整性及其正常的生理功能起着重要作用,当Claudin蛋白出现结构或功能上的障碍时,血脑屏障功能也会随之改变。目前研究显示,脑缺血对Claudin的分布和表达等都影响着血脑屏障的功能,进而影响着整个内环境的稳态。所以,研究Claudin蛋白的结构、基因表达、病理状态下的变化和与之有关的信号转导等都对了解血脑屏障的选择性开放机制、及药物治疗靶点中的作用都有着深远的意义。     

内质网应激与肝脏损伤的治疗

内质网应激是一种细胞自我保护性机制的信号反应通路系统,参与许多疾病的生理病理过程。内质网应激参与多种肝脏损伤的发生与发展,包括免疫性肝损伤、病毒性肝损伤、中毒性肝损伤、脂肪性肝损伤等。以内质网应激为切入点,深入探讨内质网应激的分子机制、作用功能,以及内质网应激与各种肝损伤之间的关系。结合临床药物的作用机制,内质网应激可能成为治疗肝脏损伤相关疾病的新靶点。     

遗传代谢相关肝内胆汁淤积症的诊治进展

遗传代谢相关肝内胆汁淤积症是由于代谢通路中遗传性酶的缺陷引起的胆汁酸代谢和转运障碍的疾病,因发病率低、表现多样,目前仍为临床工作中的诊治难点。进行性家族性肝内胆汁淤积症的治疗方案需根据胆汁酸分泌功能决定;良性复发性肝内胆汁淤积为良性表型,治疗的目的在于减少发作频率、预防复发; Alagille综合征为一多系统疾病,需多学科联合治疗,肝病方面旨在改善胆汁淤积相关并发症;α-1抗胰蛋白酶缺乏症因异常蛋白在肝脏沉积致病,对于促进其降解、抑制聚合体形成的新药尚在研发;先天性胆汁酸合成障碍、Citrin缺乏症目前仍仅能对症治疗,对于疾病进展严重者可考虑肝移植。     

活性氧与骨稳态的维持

［摘要］ 成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收过程是骨稳态维持的重要生理活动．活性氧（ROS）是骨细胞功能重要的调节者,在骨稳态维持过程中起着重要作用．因而,维持氧化与抗氧化体系的平衡或以ROS为靶点的抗氧化剂可作为骨质疏松等骨骼疾病的治疗或预防手段．就近年来ROS与骨稳态维持相关研究进行综述,旨在增进对在骨稳态维持、骨质疏松中ROS的作用以及以ROS为作用靶点的药物等方面的了解,有助于发展骨代谢疾病治疗的新策略和新方法．     

肠道胆汁酸受体与糖脂代谢及肠肝疾病的研究进展

肠道胆汁酸受体(FXR)作为核受体超家族的一员,主要由胆汁酸激活,肠道菌群可通过代谢胆汁酸,改变胆汁酸组成来影响肠道FXR活化状态。肠道FXR激活后,通过调节下游基因表达,参与调节胆汁酸、糖、脂质代谢;通过影响胆汁酸合成参与调节炎症反应及肝脏肿瘤发生,可作为胆汁淤积、代谢性疾病、炎症性肠病、肝脏肿瘤等疾病治疗的重要靶点。肠道FXR激活后可能不利于改善糖、脂代谢紊乱,但可减轻胆汁淤积、改善肠道炎症、减少肝脏肿瘤发生。     

紧密连接蛋白Claudins与恶性肿瘤关系的研究进展

Claudin蛋白是细胞间紧密连接蛋白的主要结构之一,其表达具有组织特异性,在维持细胞极性和紧密连接屏障功能方面起着重要作用。Claudin蛋白的异常表达与恶性肿瘤的发生和发展有着密切关系,多种途径可能参与了Claudins表达的调节。研究claudins在生理、病理状态下的改变,有助于对相关肿瘤进行诊断、针对性治疗和判断预后。Claudins为肿瘤的诊断和治疗提供了一种新思路。     

全身糖脂代谢的关键调节剂：法尼酯X受体（FXR）

法尼酯X受体（FXR）是一种核受体,活化后会引起能量代谢相关途径的改变。它不仅在肝脏组织中作为一种胆汁酸受体存在,还发挥肝脏、肌肉和脂肪组织中能量代谢的调节作用。不仅作用于它所存在的局部组织,还通过血液循环影响全身组织。研究表明,FXR不仅调节胆汁酸的代谢,还调节脂肪和烃类物质的代谢。作为代谢过剩疾病,如糖尿病的治疗靶点,FXR被广泛研究。本文拟就近几年FXR激活及其在糖脂代谢中的作用作一综述,为进一步治疗有关疾病选择药物靶点提供有效依据。     

Claudin-7及其调节因子的研究进展

紧密连接是位于上皮细胞或内皮细胞间的细胞连接复合物,对于上皮细胞或内皮细胞的屏障功能具有重要作用,其中Claudin家族是构成紧密连接的重要骨架蛋白,对于调节细胞间物质交换、维持细胞极性具有重要作用。Claudin-7是紧密连接蛋白家族中的一个重要成员,其异常表达可破坏紧密连接的完整性,出现细胞极性的丧失、增殖异常和侵袭转移能力增强。Claudin-7蛋白的表达受到多种因子的调节,了解这些调节因子可为抑制肿瘤的增殖和侵袭提供重要靶点。     

基于网络药理学探讨赤芍治疗黄疸的作用机制

目的:基于网络药理学探讨赤芍治疗黄疸的作用机制。方法:利用TSMSP数据库筛选赤芍的有效成分。多个数据库联合挖掘药物预测靶点和黄疸的治疗靶点,分析两个靶点集合并找出交集靶点。通过Cytoscape绘制药物有效成分-潜在治疗靶点网络图,采用String数据库构建蛋白互作网络,Cytoscape软件MCODE插件进行模块化分析,并运用R软件及clusterProfiler对交集靶点进行GO和KEGG富集分析。结果:筛选出赤芍14个有效成分及对应靶点228个,黄疸相关靶点2155个,交集靶点59个。PPI网络共包含55个节点,187条连接,靶点NR1H4处于核心位置。这些靶点主要涉及脂质定位、类固醇代谢过程、脂质运输等生物学过程,主要参与了胆汁分泌、ATP结合盒式转运蛋白、PPAR信号通路等生物通路。结论:赤芍主要通过调节胆汁分泌和转运、提高药物代谢酶含量等方面治疗黄疸,运用赤芍治疗胆汁淤积性黄疸或药物性肝损伤、炎症引起的肝细胞性黄疸可能取得较好疗效。     

紧密连接蛋白Claudin-2研究进展

紧密连接蛋白Claudin-2是构成细胞间紧密连接的重要蛋白分子,在维持细胞极性和紧密连接的屏障功能方面具有重要作用.Claudin-2在细胞旁路孔通道形成、阳离子通透、离子大小选择性及水分转运方面均有重要作用,并参与多种疾病如肿瘤、炎症、细菌或病毒感染等的发生与发展.本文对Claudin-2的相关研究进展进行综述,以便对Claudin-2有一较全面的了解.     

疏水性胆汁酸诱导肝细胞损伤机制研究进展

疏水性胆汁酸又称毒性胆汁酸,在胆汁淤积性肝病中,毒性胆汁酸在肝内滞留,可通过氧化应激反应诱导细胞线粒体功能紊乱和内质网应激、刺激促炎性介质产生以及激活死亡受体等方式导致肝细胞的损伤、坏死和凋亡。毒性胆汁酸在胆汁淤积所致肝损害过程中起重要作用,文中就疏水性胆汁酸诱导肝细胞损伤的几种常见机制作一综述。     

胆汁酸在肝肠疾病中的免疫调节作用

胆汁酸是胆固醇在肝脏中分解代谢的最终产物,是胆汁的主要成分,主要用于乳化脂类物质,促进脂类物质吸收.胆汁酸代谢失调与多种肝肠疾病,包括肝细胞肝癌、结直肠癌的发生发展密切相关;针对胆汁酸的药物在临床广泛应用.免疫细胞在肝肠疾病的进程中发挥重要作用,胆汁酸与肝肠免疫关系密切,影响多种免疫细胞的分化与功能,进而影响疾病的发生...     

药物性肝损伤机制

肝脏是药物在体内代谢的最主要场所,是最容易遭受药物影响的脏器。由于各种药物的广泛应用,药源性肝损伤已经成为严重的健康问题,深入研究其机制,对药源性肝损伤的预防和治疗有很大的帮助。药源性肝损伤机制涉及诸多方面,文章就近些年来研究比较透彻和并得到公认的药源性肝损伤机制如钙平衡破坏和细胞膜损伤、胆汁淤积和胆小管损伤、细胞色素P450代谢激活、自身免疫反应、细胞凋亡以及线粒体损伤等六方面进行了综述。     

Effects of ursodeoxycholic acid on intrahepatic cholestasis in rats

Objective To investigate the effects of treatment with ursodeoxycholic acid (UDCA) on intrahepatic cholestasis in rats, and to explore its mechanism.Method Rats suffering from intrahepatic cholestasis were treated with UDCA. Their serum alanine transaminase ( ALT), alkaline phosphatase (ALP), total bilirubin (TBIL), direct bilirubin ( DBIL), γ-glutamyl transpeptidase (γ-GT), total cholesterol (TCH), bile flow, total bile acid excretion, total Na^ and TCH of bile were measured before and after treatment. In addition, the changes of liver tissue under microscrope were observed and recorded.Results Compared with the control group, serum ALT, ALP, TBIL, DBIL, γ-GT and TCH of rats in the treatment group decreased, while bile flow, total bile acid excretion, total Na^ and TCH decreased significantly. Degeneration of hepatocytes, infiltration of inflamed cells and proliferation of small bile ducts in the treatment group were improved under microscope.Conclusion UDCA may have therapeutic effects on cholestatic hepatitis. The mechanism may involve in its hydrophilicity, choleretic effect and immune modulation.     

一种稳定的急性胰腺炎胰腺外多器官损伤大鼠模型

目的研究一种病理进程平稳的急性胰腺炎胰腺外多器官损伤动物模型.方法应用小剂量中等浓度胆盐、胰管内低压注射的方法,动态观察实验大鼠胰腺、肺、肝脏及肾脏的功能和病理改变.结果这种新的急性坏死性胰腺炎大鼠模型具有胰腺外持续、稳定的肝、肾损伤.结论这种急性坏死性胰腺炎大鼠模型适合于多器官功能损伤的病理机制及治疗学研究.     

赖氨大黄酸对胆汁淤积性肝纤维化模型大鼠的治疗作用及其分子机制

目的: 探讨赖氨大黄酸(RHL)对胆汁淤积性肝纤维化模型大鼠的治疗作用,阐明RHL治疗大鼠胆汁淤积性肝纤维化的分子机制。方法:将35只大鼠分为对照组、模型组、35和70 mg·kg^-1RHL治疗组及赖氨酸组,每组7只大鼠。通过胆总管结扎(BDL)方法建立胆汁淤积性大鼠肝纤维化模型。使用全自动生化分析仪检测血清中天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)活性以及总胆汁酸(TBA)和总胆红素(TBIL)水平;HE染色对肝脏组织行病理学检查;Masson三色染色观察肝组织纤维数量;使用试剂盒通过酶标仪测定肝脏组织中羟脯氨酸(Hyp)水平;免疫组织化学染色检测肝脏组织中α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的分布;Western blotting法检测α-SMA表达水平。结果:与对照组比较,模型组大鼠肝脏质量与体质量比值、血清中AST和ALT活性以及TBA和TBIL水平升高(P<0.05);肝组织肝小叶结构被破坏,纤维异常增生,Hyp水平亦升高(P<0.05)。免疫组织化学染色,α-SMA着色于胞膜和胞浆且表达增多;Western blotting法,与对照组比较,模型组大鼠α-SMA表达水平升高(P<0.05)。与模型组比较,35和70 mg·kg^-1RHL治疗组大鼠肝脏质量与体质量比值、血清中AST和ALT活性以及TBA和TBIL水平明显降低(P<0.05)。肝脏病理组织学,与模型组比较,35和70 mg·kg^-1RHL治疗组大鼠肝脏组织中纤维成分数量减少,Hyp水平降低(P<0.05);免疫组织化学和Western blotting法,与模型组比较,35和70 mg·kg^-1 RHL治疗组大鼠肝脏组织中α-SMA表达减少(P<0.05)。结论:RHL能抑制肝星形细胞激活、肝脏纤维变性和蓄积以发挥对胆汁淤积性肝纤维化大鼠肝脏的保护作用,RHL有望成为治疗胆汁淤积性肝纤维化的药物。     

肝损伤大鼠骨髓源性肝干细胞的筛选分化与扩增

目的探讨利用肝损伤早期和淤胆血清培养体系从大鼠骨髓细胞中筛选、诱导分化和扩增肝干细胞亚群,以快速、高效地获取骨髓源性肝干细胞。方法建立淤胆型肝损伤大鼠模型和制备含5%淤胆血清病理条件培养液,以促进骨髓源性肝干细胞的体内、外筛选和扩增,采用免疫细胞化学染色和RT-PCR方法检测培养2周时骨髓细胞各种肝干细胞标志表达。结果病理条件培养液培养2周的骨髓细胞形成肝细胞样集落,细胞表达胚胎期肝干细胞特征性蛋白。结论淤胆型肝损伤早期大鼠体内环境和含淤胆血清体外病理微环境可能有效地从骨髓细胞中筛选骨髓源性肝干细胞,从而为临床细胞移植治疗各种肝脏疾病提供种子细胞。     

原发性胆汁性肝硬化的临床诊治

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种原因不明的慢性进展性胆汁淤积性肝病。临床上可以表现为无临床症状,也可以表现为肝硬化。诊断PBC依赖于反映胆汁淤积的生化指标、抗线粒体抗体阳性和非化脓性胆管炎的组织学改变。熊去氧胆酸被认为是能改善PBC预后的有效药物,然而,仍有1/3的患者用熊去氧胆酸后未达到满意效果而做肝移植治疗。因此,需要早期诊断PBC和发明新的药物来解决这一问题。     

胆管上皮细胞表达TGF-?茁在胆汁淤积性肝病中的作用

【目的】 通过研究胆汁淤积性肝病不同阶段的肝脏病变&#65380;BDEC增殖及转化生长因β(TGF-β)的变化,以探讨胆汁淤积性肝病发生发展的可能机制&#65377;【方法】 ①以胆总管结扎(BDL)制作胆汁淤积性肝病大鼠模型,分为正常对照组(D0)&#65380;7天组(D7)及18天组(D18);②动态观察不同时间点大鼠肝脏病理变化,以Knodell组织学评分评价肝脏组织学改变;③自肝脏中分离BDEC,以实时定量PCR方法(RT-PCR)检测不同时间点肝脏组织以及分离所得BDEC中TGF-β表达的情况;④分析肝脏Knodell组织学评分与TGF-β1 mRNA表达水平间的相关性;⑤利用永生化的小鼠肝内胆管上皮细胞株(mIBEC),通过体外实验探讨TGF-β1对mIBEC增殖的作用&#65377; 【结果】 ①肝脏Knodell组织学评分随着淤胆时间延长而增加(P < 0.01),且胆管增殖程度随着淤胆时间延长而加重;②肝脏组织及BDEC中TGF-β1&#65380;TGF-β2及TGF-β3的mRNA表达水平随着淤胆时间延长而显著上调;③肝脏Knodell组织学纤维化程度评分与不同时间点肝脏组织及BDEC中TGF-β1 mRNA表达水平间存在正相关(r = 0.9376,P < 0.05及r = 0.9682,P < 0.01)&#65377;④体外研究显示,TGF-β1可抑制mIBEC增殖&#65377;【结论】 ①BDL诱导的胆汁淤积性肝病中,肝脏损伤&#65380;胆管增殖程度及TGF-β mRNA表达水平均随淤胆时间延长而增加;②TGF-β1与BDEC的相互作用在BDL诱导的胆汁淤积性肝病发生发展中起着重要作用;③增生的BDEC中TGF-β1表达上调参与了BDL诱导的胆汁淤积性肝纤维化形成&#65377;