CYP2D6基因多态性与乳腺癌内分泌治疗

CYP2D6是细胞色素P450的一种同工酶,代谢许多临床常用药物。其基因的多态性可以影响他莫昔芬的代谢,从而导致携带不同基因型的乳腺癌患者对他莫昔芬的反应性不同。本文简要综述了CYP2D6基因多态性与他莫昔芬代谢和疗效的关系,药物间的相互作用对他莫昔芬代谢的影响,以及针对不同患者选择个体化内分泌治疗方案。     

CYP2D6与他莫昔芬疗效相关性的研究进展

CYP2D6是一种重要的P450系氧化代谢酶,是他莫昔芬在体内代谢成更强抗雌激素作用代谢产物endoxifen的重要代谢酶,因此,强代谢乳腺癌患者服用他莫昔芬后引起明显的潮热症状,而潮热症状的发生与他莫昔芬疗效正相关。除了CYP2D6基因多态性可能影响他莫昔芬体内的代谢外,帕罗西汀（paroxetine）可竞争性抑制CYP2D6对他莫昔芬的代谢,使乳腺癌患者对他莫昔芬疗效明显降低。     

CYP2D6基因多态性对他莫昔芬及托瑞米芬代谢和疗效影响的研究进展

他莫昔芬和托瑞米芬均为选择性的雌激素受体调节剂,通过竞争性结合雌激素受体发挥抗癌作用,是绝经前乳腺癌最常用的辅助内分泌治疗药物,能够显著降低乳腺癌患者的复发和死亡风险。多项研究发现CYP2D6*10基因的突变会影响他莫昔芬的代谢导致预后不良。而托瑞米芬的代谢受CYP2D6基因多态性的影响较小,治疗乳腺癌的疗效与他莫昔芬相当,甚至优于他莫昔芬。本文就CYP2D6基因多态性与两种内分泌药物代谢和疗效的相关性研究作系统阐述。     

CYP2D6基因型多态性及其对他莫昔芬治疗的影响研究进展

他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)是雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性乳腺癌患者的标准辅助内分泌治疗药物。肝细胞色素P450 2D6(cytochromeP450 2D6,CYP2D6)是一种重要的代谢酶,在TAM代谢过程中发挥关键作用。CYP2D6编码基因具有多态性,不同等位基因型的乳腺癌患者CYP2D6代谢酶的活性存在较大差异,对TAM治疗的反应亦不同。研究表明,CYP2D6突变会导致TAM的活性抗肿瘤成分endoxifen的血药浓度明显降低,但其是否影响TAM的治疗疗效尚未得出一致结论。我国人群中常见的CYP2D6基因突变有别于其他人种,具有明显的地域差异。全文综述国内外CYP2D6基因型多态性分布,并结合回顾性及前瞻性临床试验分析CYP2D6基因型多态性对TAM疗效及患者预后的影响,旨在指导我国乳腺癌患者TAM个体化用药。     

XRCC3基因多态性与西北地区妇女乳腺癌的关联性研究

目的：通过对中国西北地区妇女乳腺癌与健康人群XRCC3基因多态性位点的研究,找出基因多态性与乳腺癌发病的相关性。方法：采集西北地区的517例乳腺癌患者和1 008例健康人群外周血,提取DNA后采用高通量芯片检测方法,测定XRCC3基因rs861534、rs861537、rs3212092和rs861530共4个多态性位点的基因分型。结果：Logistic回归分析发现XRCC3 rs861534位点的AG/AA基因型,病例组与对照组比较差异有统计学意义（P < 0.01,OR=0.36;P=0.013,OR=0.08）,同时,GG+AG基因型与对照组比较差异有统计学意义（P < 0.01）,XRCC3 rs861530位点的Logistic回归分析显示AG+AA基因型与对照组比较差异有统计学意义（P=0.044）。相关临床病理学指标分析显示rs861537位点的GG/AG基因型在ER⁺与ER^-患者中的分布差异有统计学意义（P=0.048,OR=1.50）。rs3212092位点的CC+CT基因型在Her-2^-与Her-2⁺患者中的分布差异具有统计学意义（P=0.027,OR=2.06）。结论：在中国西北地区妇女人群中XRCC3基因rs861534和rs861530两个位点的多态性与乳腺癌的发病有相关性。在XRCC3 rs861537位点,GG/AG基因型ER⁺携带者可能具有较高的乳腺癌内分泌治疗风险;在rs3212092位点,携带CT和TT基因型的Her-2⁺表达患者具有明显的乳腺癌转移复发风险。     

细胞色素p450家族基因多态性与他莫昔芬临床疗效的关系

目前，他莫昔芬广泛用于雌激素受体阳性的乳腺癌患者，可大幅度降低患者的复发和死亡，已成为抗雌激素治疗的标准用药。p450酶系是他莫昔芬代谢的关键酶，从而影响他莫昔芬的治疗效果。临床上对他莫昔芬治疗的个体反应性存在高度差异，可能与p450家族基因多态性有着密切联系。本文主要对CYP2D6、CYP3A4/5、CYP2C19基因的多态性与他莫昔芬的代谢及疗效之间的关系进行简要阐述。     

ERα基因单核苷酸多态性与乳腺癌应用芳香化酶抑制剂引发骨丢失的相关性研究

目的 探索乳腺癌术后应用芳香化酶抑制剂(AIs)引起的骨代谢异常与ERα基因rs9340799、rs2234693位点单核苷酸多态性(SNPs)之间的相关性。方法 将2015年10月—2017年4月期间在我院门诊及住院治疗的116名乳腺癌术后接受AIs治疗(≤2年)的患者行ERα基因rs9340799、rs2234693位点测序并比较各基因亚型的腰椎、股骨的骨密度(BMD)值以及T值之间的关系。结果 ERα基因rs9340799位点3个亚型(A/A、A/G、G/G)患者的腰椎BMD值比较具有统计学差异(P＜0.05)。A/A、A/G基因型患者的腰椎BMD值均高于G/G基因型患者(P＜0.05);ERα基因rs2234693位点的3个基因亚型(T/T、C/T、C/C)患者的腰椎BMD值比较具有统计学差异(P＜0.05),T/T、C/T基因型患者的腰椎BMD均高于C/C基因型患者(P＜0.05)。但两位点各基因亚型患者的股骨BMD值、腰椎T值、股骨T值组间比较均无统计学差异(P＞0.05)。结论 芳香化酶抑制剂相关骨丢失(AIBL)的发生可能与ERα基因表型相关。ERα基因rs9340799与rs2234693位点中,C、G等位基因可能是发生AIBL的易感型基因。     

新疆汉族与维吾尔族乳腺癌CYP2D6和CYP2C19基因多态性差异研究

目的 探讨新疆汉族与维吾尔族绝经前乳腺癌患者CYP2D6和CYP2C19基因频率分布及他莫昔芬代谢类型以指导临床合理用药.方法 选取2011-06-01-2013-12-01新疆医科大学附属肿瘤医院绝经前激素受体阳性乳腺癌患者中汉族125例和维吾尔族121例,对CYP450中常见突变位点利用TaqMan(R)-MGB技术进行基因检测并确定他莫昔芬代谢类型.结果 CYP2D6(* 1/* 10)、CYP2D6(* 10/* 10)及CYP2C19(* 1/*1)基因型在汉族、维吾尔族两组患者中表达差异有统计学意义,x2值分别为1.123、9.746和5.935,P值分别为0.029、0.002和0.015;而CYP2D6(* 1/*5)、CYP2D6(* 5/*5)、CYP2D6(* 5/* 10)、CYP2C19(* 3/*3)基因型在两组患者中均无表达,差异无统计学意义,P＞0.05.两组中CYP2D6(* 1/*1)、CYP2C19(* 1/*2)、CYP2C19(* 2/*2)、CYP2C19(* 1/*3)和CYP2C19(* 2/*3)基因型差异无统计学意义,P＞0.05.汉族患者他莫昔芬快、中、慢代谢型者比例分别为72.0％、24.0％和4.0％,维吾尔族分别为76.9％、17.4％和5.7％,P＞0.05.结论 汉族、维吾尔族乳腺癌患者中CYP2C19*2、CYP2C19*3基因频率均差异无统计学意义;而CYP2D6* 10等位基因的频率差异有统计学意义;他莫昔芬的代谢类型均以快代谢类型为主,两组之间差异无统计学意义.     

乳腺癌患者CYP2D6基因多态性与他莫昔芬疗效关系的研究进展

摘 要：乳腺是女性激素的靶器官,雌激素与乳腺癌的发病密切相关,内分泌治疗是乳腺癌重要的治疗手段。对于雌激素受体（estrogen receptor,ER）阳性的患者,他莫昔芬（tamoxifen,TAM）是重要的内分泌治疗药物。但是TAM抗肿瘤作用微弱,需要经过体内代谢才能更好发挥作用。CYP2D6是TAM正常代谢的关键酶,具有多种基因多态性。CYP2D6基因多态性是否会影响TAM疗效,既往研究存在较大争议。该文回顾相关文献,就CYP2D6基因多态性与TAM疗效关系的进展作一综述。     

FGFR3基因单核苷酸多态与绝经前乳腺癌易感性的关联研究

目的 探讨FGFR3基因单核苷酸多态(SNPs)与女性绝经前乳腺癌的风险关系。方法 采用多重单碱基延伸SNP分型技术(Snapshot)检测FGFR3基因的rs2234909和rs3135848的SNP基因型在绝经前乳腺癌患者和绝经前正常女性人群中的频率,并分析不同SNP基因型与绝经前乳腺癌发病的风险关系。结果 FGFR3基因rs2234909和rs3135848的SNP基因型的频率在乳腺癌与对照组间无统计学差异(P＞0.05)。Logistic回归分析结果显示,对于rs2234909位点,相比较于TT基因型,TC和TC+CC基因型和乳腺癌的发病风险无显著相关性(OR=1.035,95% CI:0.680~1.575,P=0.874;OR=0.985,95% CI:0.638~1.521,P=0.945);对于rs3135848位点,相比较于TT基因型,TC、CC和TC+CC基因型与乳腺癌的发病风险无关(OR=1.177,95% CI:0.846~1.636,P=0.333;OR=0.948,95% CI:0.287~3.137,P=0.931;OR=1.162,95% CI:0.548~1.112,P=0.360)。rs2234909位点突变的乳腺癌患者与未突变者相比,组织学分级(显性模型:P=0.032;共显性模型:P=0.024)以及Ki67指数(显性模型:P=0.056;共显性模型:P=0.044)显著增高;rs3135848位点突变及两位点均突变与乳腺癌患者临床病理特征无显著相关性(P＞0.05)。结论 FGFR3基因的rs2234909和rs3135848两位点基因多态性与乳腺癌易感性无明显相关性;而rs2234909位点突变在绝经前乳腺癌患者中与组织学分级和Ki67指数呈正相关,可能提示预后不良。     

应用以人转录组为靶点的shRNA文库筛选肺癌肿瘤相关抑制基因

目的 应用shRNA文库筛选肺上皮细胞相关肿瘤抑制基因,并验证其抑制细胞恶性转化的功能,为肿瘤防治提供新的靶点。方法 用GP2-293病毒包装细胞系建立shRNA逆转录病毒文库,感染永生化肺上皮细胞BEAS-2B,经软琼脂克隆形成实验筛选转染的上皮细胞克隆,选择转化细胞克隆经PCR扩增出所插入的shRNA片段,经Sanger法测序和比对确定相应shRNA的靶点基因。通过软琼脂克隆及裸鼠成瘤实验验证候选肿瘤抑制基因INPP4B的肿瘤抑制功能。MTT实验检测细胞的增殖情况。结果 通过软琼脂克隆形成筛选出6个候选基因,选取INPP4B进行功能验证。在BEAS-2B细胞中沉默INPP4B基因可促进细胞的克隆形成,细胞增殖速度加快,沉默细胞系在裸鼠皮下成瘤能力增强,说明INPP4B参与肿瘤形成。结论 shRNA文库及软琼脂克隆形成实验是筛选肿瘤抑制基因的一个有力工具,INPP4B是肺上皮细胞恶性转化抑制因子。     

胃癌患者FHIT、hMLH1、p16、RAR-beta、Reprimo和TIMP3基因的甲基化研究

目的 探究人脆性组氨酸三联体(FHIT)基因、人mut1同源物(hMLH1)基因、p16基因、维甲酸受体(RAR)-beta(RAR-beta)基因、Reprimo基因和基质金属蛋白酶抑制因子3(TIMP3)基因在胃癌及相应的癌旁对照组织中甲基化状态。方法 采用亚硫酸氢钠测序法检测42例临床手术切除的胃癌标本及42例相应癌旁组织标本中FHIT基因、hMLH1基因、p16基因、RAR-beta基因、Reprimo基因和TIMP3基因甲基化水平。结果 胃癌组织及相应癌旁组织之间各基因的平均甲基化率分别为:FHIT基因(1.50%,1.36%)、hMLH1基因(4.77%,0.48%)、p16基因(9.63%,10.36%)、RAR-beta基因(4.75%,4.17%)、Reprimo基因(9.71%,3.76%)与TIMP3基因(18.34%,14.06%)。癌旁对照组织与胃癌组织的Reprimo基因的平均甲基化率具有统计学差异(P＜0.05)。组织分化程度不同的胃癌患者Reprimo基因启动子甲基化率存在统计学差异(P＜0.05)。结论 胃癌中Reprimo基因启动子区胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸岛中存在甲基化现象。Reprimo基因的高甲基化率可以作为胃癌的潜在生物标记物,以便早期发现胃癌。     

孕激素及雌激素受体阳性乳腺癌HER-2受体与钼靶影像学特征及临床病理学特征的相关性分析

目的 探讨雌激素及孕激素受体阳性乳腺癌患者钼靶影像学特征及临床征象与HER-2受体表达之间的关系。方法 2017年7月—2017年9月在我院收治入院的111例雌激素及孕激素受体阳性乳腺癌患者术前均进行钼靶检查,术后病理进行免疫组织化学分析,分别统计患者临床病理特征及钼靶影像学相关特征。分析患者临床病理特征及钼靶影像学相关征象与HER-2表达的关系。结果 111名患者中HER-2阳性患者34名,淋巴结转移情况、肿块是否伴钙化、肿块边缘情况、钙化的有无、钙化形态、血管是否增粗与HER-2过表达相关(P＜0.05)。三阳性乳腺癌患者钼靶更容易表现为淋巴结肿大、肿块伴钙化或单纯钙化、边缘出现毛刺、颗粒样钙化、血管增粗的形式。结论 雌激素及孕激素受体阳性乳腺癌患者钼靶中淋巴结转移情况、肿瘤是否伴钙化、肿瘤边缘、钙化有无、钙化形态及周围血管增粗均能在一定程度上反映HER-2表达情况,临床可根据患者的临床病理特征及钼靶的影像学表现推测肿瘤的生物学行为及特征,为乳腺癌患者治疗及评估预后提供方向。     

超声刀对乳腺癌改良根治术患者疗效的影响

目的探讨超声刀对乳腺癌改良根治术患者疗效的影响。方法选取146例乳腺癌患者,按照随机数字表法随机分为对照组73例和观察组73例。手术方式均为改良根治术,对照组使用电刀清扫腋窝淋巴结,观察组使用超声刀清扫腋窝淋巴结。比较两组患者的手术时间、术中出血量、淋巴结清扫数量、术后总引流量、术后拔引流管时间、伤口愈合时间、总住院时间及术后7天内并发症(皮下积液、皮瓣坏死、术后出血)的发生情况。结果两组患者的淋巴结清扫数量比较,差异无统计学意义(P﹥0.05);观察组患者的术中出血量、术后总引流量明显少于对照组(P﹤0.01),手术时间、术后拔引流管时间、伤口愈合时间、总住院时间均明显短于对照组(P﹤0.01);观察组患者术后皮下积液、皮瓣坏死、术后出血的发生率均低于对照组(P﹤0.05)。结论与使用电刀比较,乳腺癌改良根治术中使用超声刀清扫腋窝淋巴结,可缩短手术时间,降低术中出血量、术后总引流量及皮下积液等并发症的发生率,值得临床推广使用。     

临床路径管理对结肠癌根治术后患者胃肠道功能恢复及生活质量的影响

目的探讨临床路径管理对结肠癌根治术后患者胃肠道功能恢复、疼痛及生活质量的影响。方法选取88例结肠癌根治术后患者,根据管理方式不同分为观察组(临床路径管理)45例和对照组(常规管理)43例。比较两组患者术后胃肠道功能恢复情况及疼痛程度、管理前后的生活质量变化,以及管理期间不良反应的发生情况。结果观察组患者术后首次肛门排气时间、术后首次进普食时间、术后首次进流食时间、肠鸣音恢复时间均明显短于对照组(P﹤0.01);管理后,两组整体疼痛程度比较,差异有统计学意义(P﹤0.05);管理后,观察组患者的生理功能、躯体功能、物质生活、社会功能评分均明显高于对照组(P﹤0.01);管理期间,观察组患者尿路感染、肠梗阻、切口感染、尿潴留的总发生率为11.11%,低于对照组的32.56%(P﹤0.05)。结论与常规管理比较,给予结肠癌根治术患者临床路径管理,可更好地促进患者的胃肠道功能恢复,缓解疼痛,提高生活质量,降低不良反应的发生率,有利于改善患者预后。     

实验室标志物在弥漫大B细胞淋巴瘤预后中的研究进展

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一组高度异质性疾病,具有独特的病理特征和遗传学改变,患者的预后很大程度上取决于此。随着精准医疗的发展,如何更早期的识别出高危患者并予以相关治疗以延长患者的生存时间及提高患者的生存质量尤为重要。近年来,DLBCL预后相关实验室标志物的研究不断取得进展,更有效的预测患者的预后并指导临床治疗。本文将对实验室标志物在DLBCL预后方面的最新研究进展进行综述。     

转移性结直肠癌维持治疗的研究现状与治疗策略

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率分别位于第三位和第四位。大约60%的患者确诊时已处于晚期,其5年生存率在13%左右。近20年来,由于转移性结直肠癌(mCRC)晚期一线化疗方案及靶向药物的规范化应用,mCRC的治疗获得了重大突破。奥沙利铂、卡培他滨、贝伐珠单抗、西妥昔单抗等药物的应用使患者的中位生存期提高了一倍,5年生存率提高了20%。mCRC晚期一线治疗的常规模式是持续用药,直至病情进展或出现不可耐受的毒性。但是由于化疗药物的毒性累积,只有三分之一的患者能够坚持接受治疗直至病情进展。而患者在完成既定的初始化疗周期数,达到CR/PR/SD后,继续采用低剂量、低毒性的药物进行维持治疗,既可以延缓肿瘤的进展和转移,又可以减轻药物的毒副作用。目前,维持治疗已经成为mCRC晚期一线化疗后的主要治疗模式。但是,mCRC的最佳维持治疗方案仍无定论,现有的维持治疗方案仍不能找到最佳疗效与最大生活质量之间的平衡点。本文将回顾mCRC现有的维持治疗方案的临床研究,总结mCRC维持治疗现状,并对个体化的治疗策略进行讨论。     

宫颈癌化疗心血管毒性预防的间断时间序列试验

目的 在已知有效措施的基础上构建一套实用可行的宫颈癌化疗CVT综合防治方案,为临床治疗提供科学指导与依据。方法 2016年11月—2018年1月对164例研究对象进行化疗前CVT发生风险及化疗后CVT评估,构建干预前后CVT发生率改变情况的ITS模型;同时比较ITS模型中干预后患者化疗前后CVT生物标志物和临床检查结果,评价干预措施的效果。结果 干预前后CVT发生率改变情况的ITS模型无统计学意义(P＞0.05);超声心动图检查结果中二尖瓣E峰流速和E/A比值增大,差异均有统计学意义(P＜0.05),LVEF、FS、SV、二尖瓣A峰流速均无统计学差异(P＞0.05);心电图和双下肢动静脉超声检查结果均无统计学差异(P＞0.05);生物标志物检测结果中sICAM-1、sTM、vWF、h-FABP水平出现下降,NO、eNOS水平出现上升,差异均有统计学意义(P＜0.05);hs-CRP、E-selectin水平变化均无统计学差异(P＞0.05)。结论 本研究构建的综合防治方案可在微观上改善宫颈癌化疗CVT,应扩大样本量开展进一步研究。     

保留肾单位手术与根治性肾切除术治疗T1期肾细胞癌对患者生存率及肾功能的影响比较

目的比较保留肾单位手术(NSS)和根治性肾切除术(RN)治疗T1期肾细胞癌(RCC)对患者生存率及肾功能的影响。方法收集209例T1期RCC患者的临床资料,其中接受NSS治疗112例,接受RN治疗97例,对其进行了随访,比较接受NSS和RN治疗患者的总生存率和无进展生存率;通过估计肾小球滤过率(eGFR)变化和慢性肾脏疾病(CKD)发生情况判断患者术后肾功能变化。结果 RN治疗患者肿瘤大小大于NSS治疗患者,肿瘤分期高于NSS治疗患者,手术时间短于NSS治疗患者,住院天数多于NSS治疗患者,差异均有统计学意义(P﹤0.01)。NSS治疗患者的5年、10年累积生存率分别为95.7%和87.0%,分别高于RN治疗患者的83.7%、75.8%,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。术后1天及术后3、6、12、24个月RN和NSS治疗患者e GFR水平均明显低于术前,且术后同时间RN治疗患者的eGFR水平均明显低于NSS治疗患者,术后1天及术后3、6、12、24个月NSS治疗患者CKD发生率均明显低于RN治疗患者,差异均有统计学意义(P﹤0.01)。结论对于T1期RCC患者,接受NSS治疗患者的总生存率及肾功能均优于接受RN治疗患者,在条件允许时,应优先选择NSS治疗RCC。     

微信公众平台对食管癌患者放疗间歇期自我护理能力的影响

目的探讨应用微信公众平台对食管癌患者放疗间歇期自我护理能力的影响。方法选取80例进行放疗的食管癌患者为研究对象,采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组,每组40例。对照组患者给予常规护理健康教育及出院指导,观察组患者在对照组的基础上联合应用微信公众平台管理,比较两组患者放疗间歇期的自我护理能力。结果放疗间歇期,观察组患者的自我护理技能、自护责任感、自我概念、健康知识水平评分均明显高于对照组,差异均有统计学意义(P﹤0.01)。结论应用微信公众平台可提高食管癌患者放疗间歇期的自我护理能力。