阿托伐他汀联合依那普利治疗2型糖尿病并发肾病的疗效分析

选取60例2型糖尿病肾病患者,随机分为对照组和联合组,对照组给予常规治疗,联合组在常规治疗基础上给予阿托伐他汀联合依那普利治疗。比较两组患者治疗前后β2微球蛋白（β2-MG）含量、酐（Scr）以及尿白蛋白（u-ALB）及内生肌酐清除率（Ccr）。结果联合组u-ALB、Ccr、Scr等指标治疗后显著下降,与对照组相比差异显著,具有统计学意义（P〈0.05）。阿托伐他汀联合依那普利治疗2型糖尿病并发肾病,不仅能降血脂,而且可以对肾脏起保护作用,从而帮助延缓病情的发展。     

黄葵胶囊联合诺和锐30治疗糖尿病肾病疗效观察

将66例糖尿病肾病患者按随机、单盲、对照的方法分为两组。两组均按糖尿病饮食管理,对照组按常规方案治疗,治疗组在常规方案治疗的基础上加用黄葵胶囊,2个月为1个疗程,共2个疗程。结果对照组总有效率63.3%,治疗组总有效率83.3%,且临床症状及生化指标明显改善。黄葵胶囊联合诺和锐30治疗糖尿病肾病具有显著疗效,未出现不良反应,能减缓糖尿病肾病的进展。     

阿托伐他汀治疗2型糖尿病早期肾病临床观察

糖尿病肾病是糖尿病患者常见的慢性严重并发症,目前尚无特效治疗方法,然而,早期治疗特别是在微量白蛋白尿期进行干预治疗对于本病具有可逆转作用.本文旨在探讨阿托伐他汀对早期糖尿病肾病的治疗效果及作用机制,为临床治疗及延缓糖尿病肾病进展提供依据.     

阿托伐他汀联合依那普利治疗Ⅱ型糖尿病并发肾病的疗效分析

随机选取60例2型糖尿病肾病患者,均分为两组,均给予常规治疗,联合组采用阿托伐他汀联合依那普利连续治疗12w。比较治疗前后两组患者β2微球蛋白（β2-MG）含量、酐（Scr）以及尿白蛋白（u-ALB）情况、内生肌酐清除率（Ccr）,两组的四项生化指标采用统计学分析得知具有统计学意义（P＜0.05）。联合组的u-ALB、Ccr、Scr指标治疗后显著下降,与对照组相比差异显著,具有统计学意义（P＜0.05）。阿托伐他汀联合依那普利不仅能降血脂,可以对肾脏起保护作用,帮助延缓病情发展。     

黄葵胶囊联合甘精胰岛素治疗糖尿病肾病的疗效

目的:探讨黄葵胶囊联合甘精胰岛素治疗糖尿病肾病的疗效及对患者血尿素氮、血肌酐和尿白蛋白排泄率水平的影响.方法:选取糖尿病肾病患者76例为研究对象,采用抽签方式分为对照组和治疗组,各38例.对照组给予甘精胰岛素治疗,治疗组在对照组基础上口服黄葵胶囊治疗,对比两组临床疗效,治疗前后血糖、肾功能水平和不良反应发生情况.结果:...     

脉血康胶囊联合黄葵胶囊治疗糖尿病肾病疗效观察

目的:以软坚散结法抗肾血管纤维化,解决肾脏病难治性。方法:观察组50例糖尿病肾病患者予口服脉血康胶囊联合黄葵胶囊,对照组48例予黄葵胶囊口服。结果:观察组疗效明显优于对照组(P<0.05)。结论:脉血康胶囊联合黄葵胶囊治疗DN优于单用黄葵胶囊。     

氟伐他汀降肾病高脂血症疗效观察

目的：探讨氟伐他汀对肾病综合征高脂血症的疗效及其副作用和对肝、肾功能的影响。方法检测住院患者６０例应用氟伐他汀为治疗组,４０例应用藻酸双脂钠为对照组,治疗时间为６周。两组治疗前后均查总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、肌酐、尿素氮及转氨酶,采用ｔ检验。结果 治疗组应用氟伐他汀（４０ｍｇ／ｄ）后可显著降低高胆固醇及混合性高脂血症,与对照组相比,Ｐ〈０．０１。结论 氟伐他汀对肾     

氟伐他汀治疗糖尿病肾病合并高脂血症的临床观察

糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy,DN）是糖尿病的最常见的并发症之一,大量临床与实验研究已经证实,2型糖尿病血脂异常及血液流变学异常与DN的发展密切相关,这些异常的变化往往会加速DN的进展。作使用氟伐他汀治疗DN患取得了一定疗效,现报告如下。     

氟伐他汀对2型糖尿病患者尿微量白蛋白的影响

目的 探讨氟伐他汀降低2型糖尿病患者尿白蛋白排泄率(UAER)的临床效果.方法 将合并微量白蛋白尿的2型糖尿病早期肾病患者随机分为氟伐他汀组126例和对照组129例,氟伐他汀组每晚加服氟伐他汀40mg,对照组不服氟伐他汀.平均随访1.5年.比较2组治疗前后的尿白蛋白排泄率、血脂及肾小球滤过率.结果 氟伐他汀组治疗前后尿蛋白排泄率为(59.6±10.5)mg/min和(104.4±25.2)mg/min,P＜0.05),对照组为(87.5±12.3)mg/min和(110.6±19.7)mg/min,P＜0.05),尿白蛋白排泄率均较治疗前明显下降;氟伐他汀组UAER下降较对照组更明显(P＜0.05),且独立于调脂作用.2组肾小球滤过率比较差异无统计学意义[(75.8±10.6)ml/min·m2和(76.3±8.4)ml/min·m2,P＞0.05)].结论 氟伐他汀能减少合并早期肾病的2型糖尿病患者尿白蛋白排泄率且独立于其调脂效应,延缓糖尿病肾病的进展.     

瑞舒伐他汀治疗2型糖尿病并高脂血症疗效观察

目的：观察和比较瑞舒伐他汀治疗2型糖尿病高脂血症的临床疗效。方法：将256例2型糖尿病合并高脂血症患者随机分为两组,对照组128例,给予辛伐他汀10 mg,每日1次;治疗组128例,给予瑞舒伐他汀10 mg,每日1次。12周后,比较两组治疗前后血脂水平。结果：与治疗前比较,两组总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDC-C）降低（P〈0.01）,高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高（P〈0.05）。治疗后治疗组各项指标变化与对照组比较差异有统计学意义（P〈0.05）。结论：瑞舒伐他汀调脂效果明显,无明显不良反应,能改善2型糖尿病相关的脂类代谢异常。     

血清胱抑素C测定对糖尿病肾病早期诊断的临床意义

目的研究血清胱抑素C在2型糖尿病肾病早期诊断中的临床应用。方法收集115例2型糖尿病患者,根据24小时尿白蛋白排泄量,将患者分为单纯性糖尿病组、早期DN组、临床DN组。比较三组患者血清胱抑素C、血肌酐、肾小球滤过率、肌酐清除率检测出。肾功能异常的比例并分析血清胱抑素c与肾小球滤过率的相关性;根据肾小球滤过率的数值,将单纯性糖尿病组的患者分为eGFR％60ml／min／1．73m^2和eGFR≥60ml／min／1．73m^2组,对两组间血清胱抑素C等各项指标进行比较,进行统计学分析。结果 1.血清胱抑素C与肌酐清除率检出肾功能异常的比例相当,但均明显高于血肌酐及尿素氮。2．在24小时尿白蛋白排泄量〈30mg的患者中,eGFR〈60ml／min／1．73m^2组患者的胱抑素C的水平明显高于eGFR≥60ml／min／1．73m^2的患者。结论血清胱抑素C与肾小球滤过率有很好的相关性,且在正常蛋白尿的糖尿病患者中即可以提示早期肾小球滤过率的下降。     

2型糖尿病患者发生糖尿病肾病的相关因素分析

目的探讨2型糖尿病患者糖尿病肾病发生的相关因素。方法采取回顾性分析方法选取2008年1月1日至2012年12月31日间门诊的868例2型糖尿病患者,按尿微量白蛋白(MAU)水平分成两组:无糖尿病肾病组和糖尿病肾病组,对两组患者的临床数据进行比较。结果①868例2型糖尿病患者中糖尿病肾病250例,占28.8%。②两组间年龄、病程、体重指数(BMI)、收缩压、舒张压、空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数,胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、尿酸(UA)差异具有统计学意义。③Logistic回归分析结果提示:糖尿病肾病与BMI、收缩压、空腹血糖、HbA1c、TG、UA相关。结论 2型糖尿病患者应综合控制体重、血压、血糖、血脂、UA,改善代谢紊乱情况,利于糖尿病肾病的防治。     

晨尿胱抑素C及微量白蛋白联合检测在早期2型糖尿病肾病诊断中的价值

目的：探讨晨尿胱抑素C及微量白蛋白联合检测在早期2型糖尿病肾损伤诊断中的效果及临床意义。方法：随机选取我院收治的50例2型糖尿病肾病患者（研究组）,予以晨尿胱抑素C及微量白蛋白联合检测诊断,另选50例我院健康体检者（对照组）,对比晨尿胱抑素C及微量白蛋白检测指标。结果：对照组晨尿胱抑素C平均水平为（0.11＆#177;0.09）mg/L、微量白蛋白检测平均水平为（12.85＆#177;3.52）mg/L,研究组晨尿胱抑素C平均水平为（1.02＆#177;0.49）mg/L、微量白蛋白检测平均水平为（33.50＆#177;5.25）mg/L,研究组晨尿胱抑素C与微量白蛋白检测结果均明显高于对照组,（P＜0.05）,差异有统计学意义。结论：晨尿胱抑素C及微量白蛋白联合检测可准确反映DN病情,应用两者联合检测可有效提高DN临床诊断准确率和灵敏度,对早期糖尿病肾病的治疗及早期药物干预有重要的临床意义。     

高尿酸血症在2型糖尿病早期肾脏损害中的作用

目的探讨高尿酸血症在2型糖尿病早期肾脏损害中的作用,并观察通过生活方式干预控制血尿酸水平正常后尿白蛋白与肌酐比值（ACR）的改善情况。方法选取2011年1—12月于我院内分泌科住院治疗的2型糖尿病患者160例为研究对象,根据血尿酸水平分为高尿酸（HUA）组60例,正常尿酸（NUA）组100例,比较两组患者空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、糖化血红蛋白（HbAlc）、血脂、ACR、体质量指数（BMI）、胰岛素抵抗指数（HOMA—Ia）的差异。HUA组进行生活方式干预至少6个月,重新测定相关指标。结果HUA组患者FINS、HOMA—IR、ACR和甘油三酯较NUA组升高[（110．334-38．73）、（72．64±21．94）pmol／L,t=2．876;7．04-2．3、4．64-1．3,t=2．364;13．6（5．1,53．2）mg／mmol与6．4（2．9,16．8）mg／mmol,H=3．390;（2．534-1．45）、（1．714-1,32）mmol／L,t=2．626;P均〈0．05]。Spearman相关分析显示,血尿酸与FINS、HOMA-IR、ACR、BMI呈正相关（r值分别为0．304、0．225、0．248、0．271,P均〈0．05）。采用偏相关分析校正年龄、病程、肥胖、血糖、胰岛素抵抗的影响,血尿酸与ACR仍呈正相关（r：0．312,P〈0．01）。生活方式干预后HUA组患者血尿酸、FINS、HOMA-IR和ACR较干预前降低[（463．7±18．6）、（380．34-9．5）umol／L,t=3．065;（110．33±38．73）、（83．30±28．21）pmol／L,t=2．532;7．04-2．3、5．04-0．9,t=2．165;13．6（5．1,53．2）mg／mmo]与8．1（4．9,20．4）mg／mmo],H=2．912;P均〈0．05]。结论2型糖尿病合并高尿酸血症患者更容易出现ACR超标。改善生活方式、控制血尿酸水平可能对控制早期糖尿病肾病的发生发展有益。     

同型半胱氨酸、胱抑素C和糖化血红蛋白在2型糖尿病肾病早期诊断中的应用价值

目的：探讨同型半胱氨酸、胱抑素c和糖化血红蛋白在2型糖尿病肾病早期诊断中的应用价值。方法：收集2011年10月-2013年1月入住我院的2型糖尿病患者112例和同期健康体检者66例（健康对照组）的血清,根据尿微量白蛋白排泄率将2型糖尿病患者分为：A组（单纯糖尿病组,UAER≤20ug／min）32例,B组（早期糖尿病肾病组,20ug／min〈UAER〈200ug／min）46例,C组（临床糖尿病肾病组,uAEIK≥200ug／min）34例。分别测定各组肾小球滤过率、血浆同型半胱氨酸、血浆胱抑素c、血糖化血红蛋白、血肌酐及血尿素氮指标,对其相关性进行分析,并对同型半胱氨酸、胱抑素c和糖化血红蛋白作为2型糖尿病肾病早期诊断的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及约登指数进行统计性分析。结果：同型半胱氨酸、胱抑素c作为糖尿病肾病早期诊断指标优于传统指标血肌酐及血尿素氮。2型糖尿病患者中同型半胱氨酸、胱抑素c与肾小球滤过率、血肌酐、血尿素氮有显著相关性（r=-0．813、0．896、0．802,r=-0．822、0．846、0．734）,同型半胱氨酸、胱抑素c作为2型糖尿病肾病早期诊断试验具有较高的灵敏度和特异度（灵敏度分别为86．24％、91．06％,特异度分别为91．14％、98．67％）,并且其值可以反映糖尿病肾病严重程度。结论：检测同型半胱氨酸、胱抑素c有助于2型糖尿病肾病的早期诊断,并且还能反映其严重程度,但糖化血红蛋白对于糖尿病肾病的诊断价值不高。因此,同型半胱氨酸、胱抑素c可以作为2型糖尿病肾病早期诊断指标在临床上推广使用。     

尿视黄醇结合蛋白在2型糖尿病肾病早期诊断中的意义

目的　探讨检测尿视黄醇结合蛋白 (RBP)在糖尿病肾病 (DN)早期诊断中的临床意义。方法　分别对 4 2例 2型糖尿病患者及 36例健康对照者用酶联免疫法 (ELISA)测定尿RBP ,用放射免疫法测定尿α1 微球蛋白 (α1 M )、β2 微球蛋白 (β2 M)。结果　糖尿病组三种尿微量蛋白排泄量明显高于健康对照组 ,且以尿RBP敏感性最高。结论　尿RBP的检测可敏感反映早期糖尿病患者肾小管损伤。     

前列地尔联合厄贝沙坦治疗早期糖尿病肾病效果观察

目的 观察前列地尔联合厄贝沙坦治疗早期糖尿病肾病(DN)的临床疗效。方法 收集早期DN患者120例,随机分成3组:厄贝沙坦组40例(厄贝沙坦150 mg,1次/d),前列地尔组40例(生理盐水+前列地尔10 μg静脉滴注),前列地尔联合厄贝沙坦组40例(剂量用法同前)。全部病例进行临床观察4周。分别比较3组血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN),24h尿微量白蛋白(24 hUAE)治疗前后的变化。结果 3组患者治疗前后24 hUAE比较差异有统计学意义(t=2.07、t=2.01、t=3.15,P均＜0.05),联合治疗组降低24 hUAE[(252.69±33.56) mg/24 h]的作用优于厄贝沙坦组[(268.75±34.42)mg/24 h](t=2.11,P＜0.05),也优于前列地尔组[(267.95±34.75) mg/24 h](t=1.998,P＜0.05);厄贝沙坦和前列地尔组间差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗过程中,前列地尔静脉滴注时个别患者出现滴注部位肿胀、不适,调整滴速后患者上述症状好转,未见其他不良反应。结论 前列地尔与厄贝沙坦联合应用是治疗早期DN的有效方法。     

氟伐他汀及缬沙坦对糖尿病肾病相关炎症因子的影响

目的 比较氟伐他汀及缬沙坦对2型糖尿病早期肾病相关炎症因子的影响及对糖尿病肾病的保护作用.方法 2型糖尿病早期肾病共90例,其中常规降糖治疗组作为对照组(DN1组),在常规降糖治疗基础上加用缬沙坦作为缬沙坦组(DN2组),在常规降糖治疗基础上加用氟伐他汀作为氟伐他汀组(DN3组).分别测定各组患者治疗前后的血糖、血脂、血肌酐(SCr)、C反应蛋白(CRP)、24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率(UAER)及数种炎症因子.结果 (1)干预前3组的血清CRP、转化生长因子-β1(TGF-β1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-18(IL-18)浓度差异无统计学意义.DN2组治疗后与治疗前相比,IL-6[(15.99±2.87)ng/L与(17.64±2.91)ng/L,t=-3.091,P<0.01]、TNF-α[(48.72±14.62)ng/L与(52.56±17.02)ng/L,t=-2.131,P<0.05]、TGF-β1[(33.54±10.69)μg/L与(40.11±12.08)μg/L,t=-2.921,P<0.01]、IL-18[(139.65±66.37)ng/L与(158.74±74.20)μg/L,t=-2.053,P<0.05]、CRP[(5.12±3.54)mg/L与(6.08±3.39)mg/L,t=-2.072,P<0.05]均明显降低;DN3组治疗后与治疗前相比,IL-6[(15.39±2.77)ng/L与(16.49±2.81)ng/L,t=-2.071,P<0.05]、TNF-α[(45.89 ±16.22)ng/L与(53.04 ±17.02)ng/L,t=-3.651,P<0.01]、TGF-β1[(31.19±10.48)μg/L与(37.11±11.76)μg/L,t=-2.963,P<0.01]、IL-18[(141.54±66.65)ng/L与(158.01±73.23)ng/L,t=-2.182,P<0.05]、CRP[(4.94±3.61)mg/L与(5.86±3.46)mg/L,t=-2.110,P<0.05]亦均明显降低.DN2、DN3组治疗后的炎症因子含量差异无统计学意义(P>0.05).(2)在DN2、DN3组治疗前后血压均无差异情况下,DN2组治疗后与治疗前比较,UAER[(63.1±31.7)μg/min与(82.9±40.0)μg/min,t=-2.145,P<0.05]、24 h尿蛋白定量[(0.14±0.11)g/24 h与(0.18±0.15)g/24 h,t=-2.438,P<0.05]、尿微量白蛋白/肌酐(ALb/Cr)[(114.7±68.1)mg/g与(162.0 ±83.8)mg/g,t=-2.399,P<0.05]均明显降低,DN3组治疗后与治疗前比较,UAER[(65.5±32.6)μg/min与(83.5±42.1)μg/min,t=-2.131,P<0.05]、24 h尿蛋白定量[(0.15±0.12)g/24 h与(0.18±0.13)g/24h,t=-2.611,P<0.05]、尿ALb/Cr[(119.1±78.2)mg/g与(160.0±82.3)mg/g,t=-2.213,P<0.05]亦均明显降低,但2组治疗后结果 比较差异均无统计学意义(P均>0.05).结论 2型糖尿病肾病患者用缬沙坦、氟伐他汀均能降低尿蛋白,降低相关血清炎症因子含量,提示对肾功能具有保护作用.

Abstract：

Objective To compare the effects of fluvastatin and valsartan on the inflammatory cytokines in the early stage of type 2 diabetic nephropathy and their protective effects on to diabetic nephropathy. Methods Ninety patients with early stage of type 2 diabetic nephropathy were divided into three groups, 30 patients receiving routine hypoglycemic agents (DN1) as control,30 patients receiving routine hypoglycemic agents plus valsartan (DN2) and the other 30 receiving routine hypoglycemic agents plus fluvastatin (DN3). Blood glucose, blood lipid,serum creatinine and C reactive protein(CRP),24-hour urine protein,urinary albumin excretion rate (UAER) and several inflammatory cytokine were measured before and after treatment. Results ( 1 ) No significant difference of the levels of serum CRP,TGF-β1,IL-6,TNF-α, IL-18 at the baseline were observedamong these three groups.In the DN2 group,after treatment,IL.6 was([15.99±2.87]ng/L and[17.64±2. 131 ,P <0. 05) ,TGF-β1 was ( [33.54 ±10. 69] μg/L and [40. 11 ± 12. 08] μg/L,t = -2. 921 ,P <0. 01 ),IL-18 was ( [139.65±66. 37] ng/L and [158.74±74. 20]ng/L,t = -2.053,P <0. 05),CRP was ( [5. 12±3. 54] mg/L and [6. 08 ±3. 39] mg/L, t = - 2. 072, P < 0. 05 ) after and before treatment, respectively. All abovemented indices significantly decreased after treatment. In the DN3 group, IL-6 was ( [15. 39 ±2. 77] ng/L ng/L,t = -3. 651 ,P <0. 01 ) ,TGF-β1 was ( [31.19 ±10. 48] μg/L and [37. 11± 11.76] μg/L,t = -2. 963,P<0.01),IL-18 was ([141.54 ±66.65] ng/L and [158.01±73.23] ng/L,t = -2. 182,P <0.05),CRP respectively. All abovemented indices significantly decreased after treatment No significant difference was observed on inflamaory factors after treatment between the DN2 and DN3 group ( P > 0. 05). (2) In the subgroup that there was no difference in blood pressure between before and after treatment in both the DN2 and DN3 group,in the DN3 group,UAER was ([63. 1 ±31.7] μg/min and[82.9±40.0] μg/min,t = -2. 145,P <0. 05) ,24 h total urokinase protein was ( [0. 14 ±0. 11] g/24 h and [0. 18±O. 15] g/24 h, t = - 2. 438, P <0. 05 ), microalbuminuria/urine creatinine was ( [ALb/Cr] [114. 7±68. 1] mg/g and [162.0±83.8] mg/g,t = - 2. 399, P < 0. 05 ) after and before treatment. All abovemention indices significantly decreased after treatment. In the DN3 group, UAER was ( [65.5 ±32. 6]μg/min and [83.5 ±42. 1]μg/min,t = - 2. 131, P <0. 05 ),24 h total urine protein was ( [0. 14 ±0. 11] g/24 h and [0. 18±0. 15] g/24 h, t = - 2. 438, P < 0. 05 ),0. 05 ) after and before treatment. All abovemention indices significantly decreased after treatment. No significant difference was observed after treatment between the DN2 and ON3 group ( P > 0. 05 ). Conclusion Both valsartan and fluvastatin are able to protect the renal function of patients with type 2 diabetic nephropathy by decreasing the levels of urine proteins and correlated serum inflammatory cytokines.     

血管内皮生长因子与糖尿病肾病关系探讨

目的 探讨血管内皮生长因子(VEGF)与2型糖尿病肾病的关系.方法 检测2型糖尿病患者122例和正常对照组40例血清VEGF水平,按尿微量白蛋白排泄率(UAER)水平分组比较检测结果.结果 糖尿病各组患者血清VEGF水平较正常对照组显著升高,与糖化血红蛋白(HbA1C)、病程、UAER呈显著正相关(P＜0.01).结论 血清VEGF与2型糖尿病肾病密切相关,其浓度的测定对判断2型糖尿病肾病的发生、发展有重要的临床意义.     

Lipocalin-2 as a biomarker for diabetic nephropathy

Diabetes is a major global public health issue. The prevalence of type 1 diabetes is comparatively static, as hereditary and genetic causes are involved, while type 2 diabetes (T2D) prevalence is increasing day by day. T2D is associated with chronic complications, including diabetic neuropathy (DN), nephropathy, retinopathy, and other complications like diabetic foot. DN is the main complication of both types of diabetes. DN can be diagnosed by routine laboratory tests, microalbuminuria > 300 mg/24 h, and a gradual decrease in glomerular filtration rate. As the appearance of microalbuminuria is a late manifestation, an early marker for renal damage is needed. Lipocalin-2, also known as neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), is a small protein purified from neutrophil granules and a good marker for kidney disease. NGAL is a transporter protein responsible for many physiological processes, such as inflammation, generation of the immune response, and metabolic homeostasis. NGAL has been reported to depict the early changes in renal damage when urine microalbumin is still undetecable. Therefore, elucidating the role of NGAL in detecting DN and understanding its mechanism can help establish it as a potential early marker for DN.