Polo样激酶1及其小分子抑制剂的研究进展

Polo样激酶1是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶,其结构和功能高度保守,参与细胞周期不同阶段检查点的精密调控,是维持细胞周期正常运行的一种关键物质。然而,该激酶在多种肿瘤细胞中高度表达,且其过度表达是肿瘤不良预后的标志之一,因此对其的研究对癌症的诊断和治疗以及新的抗癌药物的开发具有非常重要的意义。综述Polo样激酶1与有丝分裂和肿瘤的关系,介绍若干已进入临床研究的小分子Polo样激酶1抑制剂及其抗肿瘤活性和构效关系。     

Polo样激酶1抑制剂临床前和早期临床研究进展

Polo样激酶1(PLK 1)是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在细胞有丝分裂过程中发挥重要作用。人类80%的肿瘤类型中,PLK1高度表达。PLK1的过表达与部分肿瘤的预后不良和整体存活率较低相关。PLK1抑制剂对有丝分裂的不同阶段具有干扰作用,如中心体的成熟、纺锤体的形成、染色体的分离和胞质分裂等,最终导致肿瘤细胞凋亡。综述PLK1抑制剂临床前和早期临床的研究进展。     

抗肿瘤药ON 01910．Na

Polo样激酶（PLK）为一种高度保守的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，广泛存在于各种真核生物中，在细胞有丝分裂进程中发挥着重要作用；其中，PLK1的高度表达与肿瘤的发生和发展密切相关，作为抗肿瘤药物的潜在靶点极具开发价值。     

Plk1、P53、P21WAF1/CIP1在结直肠癌发生中相关关系的研究

目的研究结直肠癌中（Polo-Like激酶1）Plk1、P53、P21WAF1/CIP1（P21）表达及其相关关系。方法采用免疫组织化学MaxVisionTM法检测60例腺癌标本中Plk1、P53、P21蛋白的表达。结果 60例腺癌标本中Plk1、P53、P21的阳性表达率分别为78.3%、77.8%和30.2%;Plk1与P53二者呈正相关关系（r=0.567,P〈0.05）;P53与P21呈负相关关系（r=-0.643,P〈0.05）;Plk1与P21相比,呈负相关相关系数为（r=-0.599,P〈0.05）;Plk1、P53联合表达与P21呈负相关关系（r=-0.656,P〈0.05）。Plk1、P53与P21蛋白4例同阳病例3例出现在低分化腺癌组。结论 Plk1、P53、P21共同参与了结直肠癌的发生过程且关系密切。     

Plk1在胰腺癌细胞中的表达及其临床意义

目的探讨胰腺癌细胞系中Plk1表达的意义。方法以胰腺癌细胞株(AsPC-1、PANC1、BxPC3)和正常胰腺细胞株(HPDE6C7,一种永生但非转化的胰腺上皮细胞来源的细胞株)为研究对象,应用RT-PCR检测Plk1 mRNA的表达,用Western blot检测Plk1蛋白的表达。结果 Plk1 mRNA和Plk1蛋白在胰腺癌细胞中均有高表达,而在正常胰腺细胞株中几乎不表达。结论 Plk1在胰腺癌细胞中的表达具有一定肿瘤特异性,有可能成为胰腺癌治疗的新靶标。     

胃癌及癌旁正常组织中Plk1和PCNA表达的研究

目的探讨保罗样激酶1(Plk1)和增殖细胞核抗原(PCNA)在胃癌组织中的表达及二者之间关系,分析它们的表达与胃癌临床病理指标之间的关系。方法采用免疫组织化学SP法检测80例胃癌组织和15例癌旁正常组织中Plk1和PCNA的表达水平。结果80例胃癌组织中Plk1和PCNA的阳性表达率分别为82.5%(66/80)和80.0%(64/80),15例癌旁正常组织中Plk1和PCNA均未见表达;Plk1表达与胃癌的浸润深度、PT-NM分期及淋巴结转移显著相关(P<0.05);PCNA表达与胃癌的浸润深度、PTNM分期以及淋巴结转移显著相关(P<0.05);Plk1与PCNA的表达显著相关(P<0.01)。结论Plk1和PCNA在胃癌组织中有较高的表达率,在胃癌组织中的表达可能与胃癌的发生发展有关,二者联合检测对判断胃癌的生物学行为有着重要意义。     

Plk1和Cdk1在细胞周期和肿瘤中的研究进展

保罗样激酶(polo-like kinase,Plk)1和细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase,Cdk)1均属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的成员,在细胞周期进程中,尤其是在G2/M期中具有重要调控作用。Plk1和Cdk1在增殖活跃细胞中呈高表达,Plk1和Cdk1高表达均与肿瘤患者预后差密切相关。细胞周期是一个细胞复制其基因组、生长和分裂     

Plk1、P53在结直肠腺瘤和瘤癌变组织中的表达及相关关系

目的研究结直肠腺瘤癌变转化过程中Plk1和P53表达及二者关系。方法采用免疫组织化学MaxVisionTM法检测45份结直肠腺瘤癌变标本中Plk1蛋白和P53蛋白在腺瘤癌变区、重度异型增生区及轻度异型增生区的表达。结果 45例结直肠腺瘤癌变标本中Plk1、P53蛋白在腺瘤癌变区、重度异型增生区及轻度异型增生区的表达分别为77.8%和71.1%,60.0%和64.4%,13.3%和17.8%,癌变和重度异型增生的PlK1和P53阴性表达率与对照组和轻度异型增生比较差异有统计学意义（P〈0.01）;在癌变区Plk1和P53蛋白表达呈正相关（r=0.603,P〈0.01）。结论 Plk1和P53共同参与了结直肠腺瘤癌变的转化过程且关系密切。     

中心体Plk1在儿童急性白血病中的表达及其意义

目的 研究Polo-like kinase 1(Plk 1)在儿童急性白血病骨髓细胞中的表达水平.方法 采用免疫组化法检测Plk 1在儿童急性白血病骨髓细胞中的表达水平.结果 30例急性非淋巴细胞白血病(acute non-lymphoblastic Ieukemia,ANLL)及30例急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)儿童患者与19例正常儿童(normal,N)骨髓细胞比较,Plk 1表达有显著性差异(X=43.947,P<0.01),在ANLL及ALL中表达水平明显高于正常儿童.结论 Plk1在儿童急性白血病中呈异常高表达,可能成为白血病治疗的有效靶点及重要标志物.     

丝/苏氨酸激酶PLK1研究进展

Polo-Like激酶1(PLK1)是高度保守的丝/苏氨酸激酶,在多种人类肿瘤细胞中高表达。其在有丝分裂进程中的重要作用已经被阐明。最新的研究发现,PLK1有诱导DNA合成、DNA完整性的检修以及防止细胞凋亡方面的作用。PLK1还能通过磷酸化p53而抑制其转活性,进而抑制p53发挥检验点蛋白和诱导细胞凋亡的功能。另外,PLK1与肿瘤的发生发展密切相关,还可以通过抑制MAVS调节干扰素IFN的诱导生成,破坏先天性免疫。多种PLK1的抑制剂都表现出了高效低毒的特性,PLK1有望成为恶性肿瘤治疗和免疫治疗的良好靶点。     

作用于不同结合区域PLK1抑制剂的研究进展

在人类肿瘤发生及肿瘤细胞的增殖过程中有多种蛋白激酶(如:PLKs激酶、Aurora激酶、CDKs激酶)异常表达,其中PLKs激酶在肿瘤细胞的DNA复制及有丝分裂的各阶段中都有着重要的调控作用.PLKs激酶在肿瘤细胞中的过度表达引起越来越多的关注.本文阐释了其中的PLK1抑制剂与激酶不同结合区域的作用机制和结合特点,以及目前各类抑制剂的研究进展.     

Plk1在胆管细胞癌中的表达及临床意义

目的:探讨胆管细胞癌以及癌周围正常组织中Plk1的表达及临床意义。方法:收集武汉大学人民医院病理科2002～2008年胆管细胞癌存档蜡块40例,经病理切片确诊为胆管细胞癌,其中男性20例,女性20例。另取胆管细胞癌周围正常组织5例作对照。采用免疫组织化学S-P法检测胆管细胞癌以及癌周围正常组织中Plk1的表达水平,采用HPIAS-1000图文报告管理系统对Plk1的表达进行定量分析,并用SPSS11.5软件对各组免疫组织化学反应阳性颗粒的平均光密度、阳性面积率做单因素方差分析和SNK(q)检验。结果:胆管细胞癌中Plk1呈高表达,对照组中Plk1呈低表达。图像分析结果显示,胆管细胞癌组与对照组之间Plk1表达的平均光密度及阳性面积率有显著性差异(P<0.05)。结论:Plk1可能在细胞凋亡、分化、粘附和迁移中发挥作用。     

受体相互作用蛋白激酶1介导坏死样凋亡参与心脑血管损伤及其抑制剂研究进展

坏死样凋亡是一种胱天蛋白酶非依赖性调节性细胞坏死方式，在心肌梗死、脑卒中、药源性心肌病和动脉粥样硬化等损伤相关性心脑疾病的进展中发挥重要作用。受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)是一种参与调节细胞坏死样凋亡的关键蛋白之一。RIPK1介导细胞坏死样凋亡参与(1)心肌损伤，如心肌缺血/再灌注损伤、心力衰竭和药源性心肌毒性等；(2)脑损伤，如脑缺血/再灌注损伤；(3)血管损伤，如动脉粥样硬化引起的血管内皮损伤。靶向抑制RIPK1能减少坏死样凋亡，对心脑血管损伤产生保护作用，表明RIPK1可能是治疗心、脑血管疾病潜在的靶点。目前已有多种类型RIPK1抑制剂，包括靶向RIPK1的D-天冬氨酸-高氨酸-甘氨酸残基中苯丙氨酸向内旋转从而与N端发生相互作用的活性构象的Ⅰ型，靶向RIPK1的D-天冬氨酸-亮氨酸-甘氨酸残基中苯丙氨酸朝外的非活性构象的ATP竞争性Ⅱ型和结合激酶结构域的疏水变构口袋的Ⅲ型，它们通过不同的靶点和机制抑制RIPK1的激酶活性，具有潜在的临床价值。本文综述了RIPK1依赖的坏死样凋亡的发生机制及其在心脑血管疾病中的作用，同时总结了RIPK1抑制剂的研究进展。     

合成的HIV-l gp120V3区环状肽偶联物免疫原的免疫原性

一种成功的预防性1型人类免疫缺陷症病毒（HIV-1）疫苗必须能激发阻止病毒长期感染的免疫应答,这方面唯一有效的应答是产生抗HIV-lgp120高度变异的V3环区的病毒中和抗体。研究发现V3区有一个高度保守区域,包括氨基酸序列G-P-G-R中典型的Ⅱ型β转角处的肽部分。本文作者研究了     

来源于HIV-1 gp120 V3区的多肽诱导PC12细胞凋亡的初步研究

目的研究HIV-1 gp120 V3区多肽诱导神经细胞凋亡中的机制。方法体外培养大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞(PC12细胞),采用Annexin V联合细胞周期与细胞凋亡检测试剂盒(PI)法结合流式细胞术检测细胞的凋亡;获得细胞凋亡模型后,采用Western blotting研究不同浓度(0、100、200、400、800 nmol/L)来源于gp120的多肽处理细胞以及400 nmol/L多肽在不同时间(0、4、12、24、36、48 h)对PC12细胞PLK-1表达的影响。结果 HIV-1 gp120 V3区多肽诱导PC12细胞凋亡后,Polo样激酶1的表达降低,并呈现浓度-时间依赖性。结论 HIV-1 gp120 V3区多肽诱导PC12细胞凋亡与PLK-1有关。     

Nemo 样激酶与肿瘤相关性疾病研究进展

Nemo样激酶(Nemo-like kinase,NLK)是在进化上高度保守的MAPK样激酶,广泛分布于机体各组织器官。诸多研究发现,NLK可通过调控多种信号通路分子如Wnt/β-catenin,c-Myb,caspase-3参与了肿瘤细胞生长、分化,增殖和凋亡等过程。异常表达的NLK在肿瘤性疾病的发生发展以及在判断疾病的预后等方面都扮演重要的角色。该文就NLK调控肿瘤性疾病发生发展的功能和机制研究进行综合论述。     

选择性的激酶ATP竞争性抑制剂设计研究进展

激酶在细胞的生命过程中起着至关重要的作用，其功能异常会导致包括肿瘤在内的许多重大疾病的发生。针对疾病相关的激酶靶标，研发ATP竞争性的小分子激酶抑制剂成为当前的热点。但激酶催化域的结构和序列高度保守，使得许多激酶抑制剂的选择性都比较低。近年来，随着结构生物学和计算机辅助药物分子设计技术的进步，选择性的ATP竞争性激酶抑制剂的研发取得了很大的进展，本文拟就近年来选择性的激酶抑制剂设计研究进展作一综述。     

细胞周期蛋白D1与乳腺癌发生、发展及预后

肿瘤是一种细胞周期性疾病，细胞周期的失调在肿瘤发生、发展过程中起着关键性的作用。细胞周期蛋白（cyclins）是在从酵母到人类等真核生物中有广泛作用的分子，它与细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin—dependent kinases，CDKs）、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（cyclin—dependent kinasae inlaibitors，CKIs）一起参与细胞周期调控。本文就cyclin D1在乳腺癌的发生、发展及预后中的研究作一综述。     

桃叶珊瑚苷对乳腺癌细胞恶性生物学行为的影响及机制

目的 探讨桃叶珊瑚苷（Auc）调节周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)/周期蛋白B1(CCNB1)/Polo样激酶1(PLK1)信号通路对乳腺癌细胞恶性生物学行为的影响。方法 以人乳腺癌细胞MCF-7为对象,将其分为对照组,Auc低、中、高浓度组（Auc-L、AucM、Auc-H组,20、40、80μmol/L的Auc）,Auc-H+pcDNA-NC组（80μmol/L的Auc+转染pcDNA-NC质粒）,Auc-H+pcDNA-CDK1组（80μmol/L的Auc+转染pcDNA-CDK1质粒）,检测各组细胞的增殖、克隆形成、侵袭、迁移能力,凋亡情况及周期分布,凋亡、上皮-间充质转化（EMT）、CDK1/CCNB1/PLK1信号通路相关蛋白的表达情况。以BALB/c裸鼠为对象,通过皮下接种MCF-7细胞悬液建立移植瘤模型,并将其分为对照组和Auc组（每组12只）,检测各组裸鼠肿瘤体积、质量及肿瘤组织中CDK1/CCNB1/PLK1信号通路相关蛋白的表达情况。结果 与对照组细胞相比,Auc各浓度组的细胞克隆形成数、增殖率、细胞侵袭数、划痕愈合率、G1/G0期和S期细胞占比以及B细胞淋巴瘤2...     

反义磷脂酰肌醇3-激酶寡脱氧核苷酸抑制白介素-1诱导的NF-κB活化

目的　研究反义磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI 3 激酶 )寡脱氧核苷酸 (oligodeoxynucleotides,ODN)对核因子 κB(NF κB)活化的影响。方法　Lipofectin介导反义PI 3 激酶ODN转染HepG2细胞 ,以逆转录PCR法检测PI 3 激酶mRNA表达水平 ,用SandwichELISA法检测NF κB的活化。结果　(1)反义PI 3 激酶ODN抑制PI 3 激酶mRNA表达。 (2 )反义PI 3 激酶ODN呈剂量 (1～ 8μg)和时间 (5～ 2 4h)依赖性地抑制NF κB活化 ,2 μg反义PI 3 激酶ODN与细胞共孵育 8h时抑制效果最好。结论　反义PI 3 激酶ODN通过阻断PI 3 激酶表达抑制NF κB活化 ,预示反义PI 3 激酶ODN可潜在抑制IL 1的炎症活性