吲哚胺2,3双加氧酶与肿瘤免疫耐受

肿瘤可诱导机体免疫系统对其产生免疫耐受,而免疫调节酶吲哚胺2,3双加氧酶（Indoleamine 2,3dioxygenase ,IDO）可能参与了这种免疫耐受。IDO是色氨酸代谢的限速酶,IFN能影响IDO的表达。IDO可能通过初始免疫应答和效应阶段两个环节来调节肿瘤免疫耐受。在初始免疫应答反应阶段,可能活化的调节性T细胞表达的CTLAA诱导了IDO的表达,肿瘤可能通过IDO来破坏机体的免疫系统从而对其产生免疫耐受。在效应阶段,肿瘤细胞自身表达的IDO可对肿瘤产生局部免疫耐受,其机制可能主要是通过降解局部组织微环境中的色氨酸来抑制效应T细胞的增殖,这两个环节对肿瘤免疫耐受的调节是相辅相成的。IDO抑制剂1MT可使T细胞增殖抑制得到恢复,有望成为一种有效的抗肿瘤药物。     

吲哚胺2,3-双加氧酶在结肠癌及其区域淋巴结中的表达与临床意义

目的：探讨吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）在结肠癌及其区域淋巴结中的表达及其临床意义.方法：通过免疫组织化学染色法检测IDO在110例结肠癌原发灶、癌旁正常结肠上皮组织和区域淋巴结的表达，分析IDO表达与患者临床病理特征的关系.结果：IDO在结肠癌原发灶的表达水平与癌旁正常结肠上皮组织相似，其表达强度与患者的年龄、性别、TNM分期和5年生存率无关.在无转移的区域淋巴结中，IDO主要表达于树突样细胞，区域淋巴结强表达IDO患者的5年生存率较低（31.8%）.结论：在结肠癌细胞转移到区域淋巴结前，区域淋巴结中IDO的表达已使其处于免疫抑制状态，从而为肿瘤转移创造了有利条件，而肿瘤细胞是否表达IDO并不影响肿瘤的转移能力.     

吲哚胺2,3-双加氧酶在肝癌组织的表达及其临床意义

目的：探讨吲哚胺2，3-双加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）在原发性肝癌细胞、癌旁肝细胞及肿瘤浸润淋巴细胞中的表达及其临床意义。方法：选择经临床确诊的21例原发性肝癌患者的手术切除和（或）肝穿刺所取肝癌组织及癌旁组织标本，通过免疫组织化学染色法检测肝癌及癌旁组织IDO的表达，并分析其与临床病理特征的关系。结果：IDO在原发性肝癌细胞与肿瘤浸润淋巴细胞的表达水平相对较低，在癌旁肝硬变细胞中表达明显增高（P〈0．01）。IDO表达强度与患者的年龄、性别、TNM分期无关（P〉0．05）；与患者大体病理分型有一定的相关性，浸润型IDO表达强度较块状型明显增高（P〈0．05）；有血管浸润及癌栓形成患者IDO也呈高表达状态（P〈0．05）；IDO的表达还与病理组织学分化情况相关，低分化肿瘤组织IDO的表达强度明显增高（P〈0．05）。结论：IDO的表达与肝细胞癌恶性有一定的相关，故IDO拟可以作肝癌预后差的一个参考指标。     

以吲哚胺-2,3双加氧酶为靶点的肿瘤治疗研究进展

免疫逃逸已经成为肿瘤研究的一个新思路,吲哚胺-2,3双加氧酶（indoleamine-2,3 dioxygenase,IDO）是涉及色氨酸分解代谢的生物酶,在肿瘤中具有免疫逃逸的功能。IDO表达于不同肿瘤细胞中,并且和肿瘤的预后存在关联。目前,已有学者对IDO在癌症中的作用及IDO抑制剂进行深入探讨,发现在临床试验中IDO抑制剂显示出较好的药物代谢动力学特征和治疗效果,以及在癌症免疫治疗中的临床应用价值及意义。     

吲哚胺2，3-双加氧酶与肿瘤免疫耐受

人体免疫系统可以对肿瘤表达的多种异常抗原产生免疫反应,但肿瘤通过复杂的进化过程所致的免疫耐受现象能够降低宿主针对肿瘤的自身免疫反应,使宿主无法通过免疫系统对肿瘤细胞作出免疫应答。因此该现象可导致肿瘤细胞逃避宿主的免疫监视以及免疫系统的攻击,从而使肿瘤细胞得以在人体内增殖和转移。IDO是细胞内催化L-色氨酸经犬尿氨酸途径进行分解代谢的关键酶,也是一种与免疫抑制相关的酶。IDO在多种病理生理过程中促进机体免疫耐受的发生,因此与肿瘤的发生发展有密切关系。大量研究发现,IDO作为一种重要的抑制性免疫检查点,在肿瘤患者中其酶活性的增加会促进肿瘤免疫耐受现象的建立。随着IDO介导肿瘤免疫耐受相关分子机制的发现与证实,IDO抑制剂也已成为肿瘤免疫疗法中的关键研究领域。本文重点阐明IDO发现的起源过程、在正常人体和肿瘤患者中的表达情况、调节色氨酸代谢等免疫调节功能以及IDO诱导TME中肿瘤免疫耐受建立的几种重要机制,包括色氨酸耗竭、激活芳香烃受体、诱导调节性T细胞扩增与活化以及募集和激活大量骨髓来源的抑制性细胞等机制,以便能够为今后的深入研究和IDO抑制剂的治疗应用提供更广阔的思维。     

吲哚胺2,3-双加氧酶上调人肝癌细胞人类白细胞抗原-G的表达

目的:探讨人类吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO）对肝癌细胞人类白细胞抗原-G（humanleucocyte antigen-G,HLA-G）表达的影响。方法:用脂质体lipofectamine^TM2000将pcDNA3.1-IDO重组质粒稳定转染入肝癌SMMC-7721细胞作为实验组（pcDNA3.1-IDO质粒转染组）,同时设置空载体对照组（pcDNA3.1转染组）和空白对照组（未转染组）,用RT-PCR和Western blot鉴定实验组和2个对照组细胞IDO mRNA和蛋白的表达,然后分别给予实验组细胞IDO的抑制剂(2.5 mmol/L 1-D-MD和底物（200μmol/L L-色氨酸）干预48 h,进一步用实时荧光定量PCR和Westernblot检测上述5组细胞中HLA-G mRNA和蛋白的表达水平。结果:RT-PCR和Western blot显示空载体对照组和空白对照组未见IDO表达,而实验组细胞高表达IDO。实时荧光定量PCR和Western blot结果显示,实验组HLA-G mRNA和蛋白表达水平较空载体对照组和空白对照组均明显上调（P均<0.05）,给予1-D-MT和L-色氨酸干预后此效应可逆转。结论:在肝癌SMMC-7721细胞,IDO可以上调HLA-G的表达,色氨酸降解途径参与了此调节过程。     

吲哚胺2,3双加氧酶在急性白血病细胞的表达及其临床意义

目的 探讨急性白血病细胞吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)的表达与急性白血病临床病理参数和预后的关系.方法 分别采用免疫组织化学法及实时荧光定量反转录PCR法检测60例急性白血病患者白血病细胞IDO蛋白和RNA表达水平,并与临床资料相结合进行分析.结果 急性白血病患者IDO蛋白阳性表达率为63.3％(38/60),其中急性髓系白血病(AML)患者的阳性率为69.4％(34/49),尤其是AML-M5型患者阳性率达82.9％(29/35);而急性淋巴细胞白血病患者为36.4％(4/11).IDO蛋白在健康人外周血单个核细胞呈阴性表达.IDO RNA在AML-M5组的表达水平高于非AML-M5组(P＜0.05)和健康人组(P＜ 0.001),非AML-M5组亦高于健康人(P＜ 0.001).IDO RNA的表达水平与患者的性别、年龄、药物敏感性不相关,与患者是否合并肺部感染相关.IDO阳性表达者有较差的预后,但IDO并不是AML-M5患者独立的预后不良指标.结论 IDO在AML-M5患者的表达较非AML-M5患者和健康人明显升高.IDO的阳性表达影响AML-M5患者的预后,但不是独立预后不良指标.     

胃癌组织吲哚胺2,3-双加氧酶表达及其诱导肿瘤免疫逃逸的研究

目的:检测胃癌组织中吲哚胺2,3双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)、增殖细胞核抗原(PCNA)、T细胞表面标志CD3、CD4和CD25的表达状况,探讨其在肿瘤细胞增殖、转移和免疫逃逸中的作用.方法:采用免疫组化染色及免疫荧光染色检测胃癌组织中IDO、PCNA、T细胞表面标志CD3、CD4和CD25的表达,分析IDO表达在肿瘤细胞增殖、转移和免疫遮逸中的作用.结果:1)肿瘤细胞和单个核细胞表面表达IDO;胃癌肿瘤组织IDO的阳性表达率为73.33%,高于癌旁组织.肿瘤组织内IDO高表达与PCNA高表达显著相关,X2=4.35, P<0.05.2)胃癌肿瘤组织内CD3阳性表达率为37.67%,低于癌旁对照组,X2=4.45, P<0.05.3)胃癌组织中可见CD4 CD25 调节性T细胞(Treg).4)胃癌患者中转移组IDO阳性表达率为86.36%,无转移组表达率为60.0%,转移组IDO阳性表达率高于无转移组,P=0.01.结论:胃癌细胞高表达IDO,能抑制T细胞活化、增殖和向肿瘤组织内的浸润,在肿瘤组织内造成免疫抑制,从而促进肿瘤的增殖和转移.肿瘤组织中CD4 CD25 Treg细胞参与IDO引发胃癌肿瘤免疫耐受的过程,发挥免疫抑制作用.     

吲哚胺2,3-双加氧酶1在结直肠癌中的研究进展

【摘要】结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是世界第三大最常见的癌症,也是导致癌症相关死亡的第二大原因。目前,免疫治疗仅限于错配修复缺陷(mismatch repair deficient, dMMR)／微卫星高度不稳定(microsatellite instability high, MSI H) CRC的特定基因亚群。吲哚胺2,3 双加氧酶1(indoleamine 2,3 dioxygenase 1,IDO1)是参与色氨酸分解代谢的酶,在肿瘤微环境中具有中枢免疫抑制作用。IDO1在CRC中的高表达是影响整体生存和CRC转移的独立不良预后因素。目前,已有临床试验对几种IDO1抑制剂进行了评估,显示出良好的药代动力学特征和疗效。该文阐述了CRC的分子和免疫环境、IDO1在CRC中的表达及作用机制,并介绍了IDO1抑制剂在CRC中的临床研究进展。     

吲哚胺2,3双加氧酶与肿瘤免疫耐受

调节性T细胞(Treg)介导的克隆抑制,是引起肿瘤免疫耐受的主要因素之一.而吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)通过对Treg细胞的作用下调各系统肿瘤微环境中的免疫反应,从而诱导宿主免疫耐受的形成.IDO抑制剂1-MT将有望成为治疗肿瘤的新靶点.     

吲哚胺2,3-双加氧酶、c-myc在膀胱尿路上皮癌中的表达及其意义

目的 探讨吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）、c-myc在膀胱尿路上皮癌中的表达及其临床意义.方法 采用荧光定量聚合酶链反应（PCR）检测新鲜肿瘤及黏膜标本各20例IDO mRNA表达,采用SP法检测肿瘤石蜡标本84例及黏膜22例IDO、c-myc蛋白的表达,分析二者与临床病理特征的关系.结果 在膀胱尿路上皮癌组织中,IDO、c-myc蛋白表达强度与患者年龄、性别无关.在浸润型膀胱尿路上皮癌组织中IDO蛋白表达高于非浸润型（x2=5.600,P=0.018）,随着组织分级及国际抗癌联盟（UICC）分期增高,IDO蛋白阳性表达率增高（x2=20.268,P=0.000;x2=12.075,P=0.007）.c-myc蛋白在正常膀胱组织中无阳性表达,在膀胱尿路上皮癌组织中44例（52.4％）表达阳性,二者阳性表达率差异有统计学意义（x2=10.733,P=0.001）;c-myc蛋白表达强度与组织学分类、组织分级及UICC分期无关.在膀胱尿路上皮癌组织中IDO蛋白表达强度与c-myc蛋白表达强度呈正相关（r=0.205,P=0.047）,与组织学分类、组织分级及UICC分期呈正相关（r=0.258,P=0.018;r=0.491,P=0.000;r=0.365,P=0.001）.IDO mRNA在膀胱尿路上皮癌组织中的表达（7.696 1±1.745 2）明显高于正常膀胱组织（6.397 0±1.205 1）（t=2.367,P=0.023）.Ta～T1期膀胱尿路上皮癌组织中IDO mRNA的平均表达水平为6.803 4±1.567 5,明显低于T2～T4期的9.183 8±0.690 3（t=4.955,P=0.000）;IDO mRNA在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级膀胱尿路上皮癌组织中的平均表达水平分别为7.058 7±1.771 5、7.934 2±1.530 5、9.290 7±0.574 5,随着分级增高而增高,差异有统计学意义（t=2.729,P=0.011）.结论 IDO表达与膀胱尿路上皮癌预后不良相关,c-myc表达强度与膀胱尿路上皮癌病变进展无关,但可能与膀胱尿路上皮癌病变发生有关.IDO可能成为膀胱尿路上皮癌预后的预测因子,IDO、c-myc有可能成为肿瘤化疗的一个分子靶向目标.     

IDO与肿瘤免疫逃逸

吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO）是一种免疫调节酶,能够抑制效应T细胞和自然杀伤（natural killer, NK)细胞的增殖与功能,并且与调节性T细胞形成了正反馈调节环路,抑制微环境内的抗肿瘤免疫应答,在肿瘤的免疫逃逸中发挥着重要作用。肿瘤细胞自身可以表达IDO,还能够募集表达IDO的树突状细胞（dendritic cells, DC）进入肿瘤微环境,在肿瘤浸润组织和引流淋巴结中都可以发现高水平表达的IDO。IDO的免疫抑制效应可以被其竞争性抑制剂1-甲 基色氨酸（1-methyl-tryptophan, 1-MT）所阻断,其异构体D-1-MT在前临床试验中可以干扰肿瘤细胞的免疫逃逸,显著增强放疗、化疗和免疫治疗的疗效,有望成为一种新的抗肿瘤药物。     

吲哚胺2,3双加氧酶在乳腺癌中的表达及其与预后的关系

目的 探讨吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)在乳腺癌中的表达及其与乳腺癌临床病理特征、预后的关系.方法 收集40例乳腺癌蜡块,应用免疫组化SP法检测乳腺癌组织中IDO的表达,并对全部标本用CD31和CD105对肿瘤血管内皮细胞进行染色,计数肿瘤微血管密度(MVD),结合患者的临床病理特征及预后进行分析.结果 乳腺癌组织中IDO蛋白高表达率为67.5%(27/40),其表达与临床分期和淋巴结转移相关(均P＜0.05).IDO高表达组与低表达组的3年、 5年无瘤生存率差异均无统计学意义(P=0.211,P=0.523).乳腺癌组织中IDO表达与CD105标记的MVD值呈正相关(r=0.659,P＜0.05),与CD31标记的MVD值无关.结论 IDO可能通过促进新生血管形成加速乳腺癌的进展和转移,IDO表达与乳腺癌患者预后的关系需要进一步扩大样本量加以明确.

Abstract：

Objective To investigate the expression of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) in breast cancer and its correlation with clinicopathologic factors and prognosis. Methods The expression of IDO, CD31, CD105 proteins in 40 specimens of breast cancer were assessed by immunohistochemistry. Results The overexpression rate of IDO in breast cancer was 67.5% (27/40), and expression of IDO was closely associated with clinical stage and lymph nodes metastasis. The disease-free survival rate in patients with IDO overexpression was not significantly lower than that in patients with negative or low expression of IDO(P>0.05). Moreover, the expression of IDO was positively correlated with CD105-labeled microvessel density (r=0.659,P<0.05). Conclusions Expression of IDO is associated with clinical stage and lymph nodes metastasis, and microvessel densitty. IDO expression may promote the growth and metastasis of breast cancer, probably via the increased agiogenesis. A larger sample study is needed to verify whether the prognosis of beast cancer is significantly correlated with IDO expression.     

吲哚胺2，3 双加氧酶在肝癌组织的表达及其临床意义

目的: 探讨吲哚胺2,3双加氧酶(indoleamine 2,3dioxygenase,IDO)在原发性肝癌细胞、癌旁肝细胞及肿瘤浸润淋巴细胞中的表达及其临床意义。方法：选择经临床确诊的21例原发性肝癌患者的手术切除和（或）肝穿刺所取肝癌组织及癌旁组织标本,通过免疫组织化学染色法检测肝癌及癌旁组织IDO的表达, 并分析其与临床病理特征的关系。结果：IDO在原发性肝癌细胞与肿瘤浸润淋巴细胞的表达水平相对较低,在癌旁肝硬变细胞中表达明显增高（P<0.01）。IDO表达强度与患者的年龄、性别、TNM分期无关（P＞0.05）;与患者大体病理分型有一定的相关性,浸润型IDO表达强度较块状型明显增高（P<0.05）;有血管浸润及癌栓形成患者IDO也呈高表达状态（P<0.05）;IDO的表达还与病理组织学分化情况相关,低分化肿瘤组织IDO的表达强度明显增高（P<0.05）。结论：IDO的表达与肝细胞癌恶性有一定的相关,故IDO拟可以作肝癌预后差的一个参考指标。     

IDO和CD4^＋CD25^＋调节性T细胞在肿瘤免疫逃逸中相互作用的研究进展

肿瘤可以通过多种方式逃逸机体免疫系统的监控。吲哚胺-2,3双加氧酶（indoleamine．2,3-dioxygenase,IDO）和CD4^＋CD25^＋调节性T细胞（CD4^＋CD25^＋ regulatory Tcells,Tregs）是近些年在肿瘤免疫逃逸领域中备受关注的两个重要因素。两者相互作用在肿瘤免疫逃逸机制中起着尤为关键的作用,已引起众多研究者的关注。本文就IDO及Tregs在肿瘤免疫逃逸中的作用以及两者之间的相互关系等方面的研究进展作一综述。     

吲哚胺2，3双加氧酶基因修饰的DCs对同种异基因T细胞增殖反应的抑制

目的〖HT5\"SS〗： 探讨吲哚胺2,3双加氧酶(indoleamine 2,3 dioxygenase,IDO)基因修饰的树突状细胞（dendritic cells,DCs）在体外对造血干细胞移植物中异基因T细胞增殖反应的抑制作用。〖HT5W〗方法〖HT5\"SS〗： 用携带IDO基因的重组腺病毒转染BALB/c小鼠（受体）骨髓来源的DCs ,用RTPCR法检测DCs表面IDO的表达,用流式细胞术分析IDO基因修饰前后DC表型的变化,并把IDODC与C57BL/6小鼠（供体）脾脏来源     

吲哚胺-2,3-二氧化酶在肿瘤免疫中的作用的探讨

吲哚胺-2,3-二氧化酶（indoleamine-2,3-dioxygenase,简称IDO）是一种含铁血红素单体蛋白,也是一种黄素依赖酶,可以使色氨酸分解代谢.已有研究表明吲哚胺-2,3-二氧化酶与免疫排斥反应、病原体感染、中枢神经系统疾病（如抑郁）、硬皮病-筋膜炎-嗜酸粒细胞增多综合征以及自身免疫病中的消耗症状等有关.近年来发现该物质在肿瘤免疫过程中也有着重要的作用.本文就其在肿瘤免疫中的作用做一综述.     

人吲哚胺2,3-双加氧酶多克隆抗体的制备

背景与目的:吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)是一种哺乳动物细胞质中的血红素蛋白,是催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的限速酶.它的表达不仅能抑制病原微生物的生长,还能抑制T细胞的应答,从而介导肿瘤免疫耐受.本研究的目的是表达和纯化His-hIDO融合蛋白,制备兔抗人IDO多克隆抗体,并用此抗体检测IDO在肿瘤细胞中的表达.方法:将编码人IDO全长cDNA克隆入pET30a( ),测序鉴定表达载体pET30a( )-hIDO,转化大肠杆菌BL21,IPTG诱导表达目的蛋白His-hIDO;用纯化的目的蛋白免疫新西兰大白兔,获得兔抗人IDO多克隆抗体;用Western blot检测该多克隆抗体与重组蛋白His-hIDO的反应性,并用该抗体分析表皮癌细胞A431和肝癌细胞HepG2经IFN-γ诱导前后的IDO表达情况.结果:His-hIDO融合蛋白可与抗His多克隆抗体特异性结合;兔抗人IDO多克隆抗体的效价高,特异性好,能检测肿瘤细胞经IFN-γ诱导后的IDO的表达.结论:兔抗人IDO多克隆抗体能够有效地识别体外表达的IDO蛋白,为研究IDO在肿瘤免疫耐受中的作用提供有力工具.     

吲哚胺-2,3-双加氧酶在非小细胞肺癌中的表达及意义

背景与目的免疫耐受(Tumor tolerance)在肿瘤的发生、发展和转移中发挥了重要作用,但其发生机制尚不完全清楚。本课题拟通过研究吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)在非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)细胞中的表达和调节性T细胞(Regulatory T cell,Treg)在肺癌组织和转移淋巴结内的分布来探讨IDO在诱导肺癌免疫耐受中的机制。方法收集在第三军医大学附属新桥医院和西南医院手术治疗的62例患者肺癌组织和周围正常肺组织、以及15例肺良性病变组织的新鲜标本和石蜡切片。采用免疫组织化学SP法和荧光半定量RT-PCR方法检测IDO蛋白和cDNA在肺癌组织、周边正常肺组织和肺良性病变组织中的表达,并利用免疫组化SP法检测Treg细胞在上述各种组织内的分布情况。结果肺癌组织、周边正常肺组织和肺良性病变组织中IDO表达阳性率分别为67.7%(42/62)、0和13.3%(2/15),前者与后二者比较有统计学差异(P<0.01),转移淋巴结内肺癌细胞IDO表达阳性率为75.0%(15/20),荧光半定量RT- PCR结果与免疫组化基本一致;肺癌组织、转移淋巴结、周边正常肺组织和肺良性病变组织中Treg细胞阳性率分别为83.9%(52/62)、90.0%(18/20)、0和13.3%(2/15),前二者与后二者相互比较有差异(P<0.01),前二者之间或后二者之间相比较差异无统计学意义(P>0.05),IDO阳性表达率与Treg细胞阳性率之间具有相关性(P<0.01)。结论IDO在NSCLC细胞和转移淋巴结内主要为高表达,在周边正常肺组织和肺良性病变中主要为低表达,Treg细胞在NSCLC组织和转移淋巴结内主要为阳性,而在正常肺组织和肺良性病变中主要为阴性,提示肺癌组织和转移性淋巴结内的免疫耐受可能与NSCLC细胞通过增强IDO表达来促进Treg细胞增殖有关。     

IDO在肿瘤中作用的研究进展

摘 要：肿瘤有特异性的肿瘤抗原,能诱导机体产生抗肿瘤作用的免疫应答。但是自然状态下有时免疫系统不能有效地控制肿瘤的发生发展,主要是因为肿瘤微环境中产生了针对肿瘤抗原的免疫耐受,即免疫活性细胞接触肿瘤抗原性物质时所表现的一种特异性无应答状态。最新的研究证实吲哚胺-2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)的过度表达导致的色氨酸代谢异常在肿瘤患者的免疫耐受中发挥了重要作用。肿瘤患者体内的IDO表达上调,通过一系列复杂的机制抑制肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应,促进肿瘤血管生成。抑制IDO的活性则可以打破免疫耐受,增强抗肿瘤免疫反应。IDO及色氨酸代谢产物犬尿氨酸还可以作为肿瘤患者预后的预测因子。